OP II Seminar. Kapitel 8. Dr. M. Breuning

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1 PII WS 2009/10 ICh P II Seminar Kapitel 8 Dr. M. Breuning

2 PII WS 2009/10 ICh Kapitel 8: 8: tallorganik 8.1 SAB-Prinzip 8.2 Acidität & Basizität 8.3 Li-, Mg- und Cu-organische Verbindungen 8.4 Addition an α-chirale Ketone/Aldehyde 8.5 α-alkylierung von Ketonen 8.6 tallenolate in Aldol- und verwandten eaktionen 8.7 Umpolung von Aldehyden 8.8 Phosphororganische Verbindungen 8.9 Siliciumorganische Verbindungen 8.10 Titanorganische Verbindungen 8.11 Übergangsmetall-katalysierte Kupplungen 1

3 PII WS 2009/10 ICh 8.1 Wiederholung: SAB-Prinzip Problemstellung: Wie reagieren ambidente ('bifunktionale') Moleküle? + -M ambidentes Elektrophil (2. + ) 1,2-Addition + 1,4-Addition (=Michael-Addition) -M Li MgBr 2 CuLi 1,2 : 1,4 100: 0 86: 14 0: 100 2a

4 PII WS 2009/10 ICh 8.1 Wiederholung: SAB-Prinzip Problemstellung: Wie reagieren ambidente ('bifunktionale') Moleküle? + -M ambidentes Elektrophil (2. + ) 1,2-Addition + 1,4-Addition (=Michael-Addition) -M Li MgBr 2 CuLi 1,2 : 1,4 100: 0 86: 14 0: 100 Vorhersage mittels SAB-Prinzip [hard and soft acid and bases (Pearson)]: Klassifizierung der Elektrophile und Nucleophile nach "hart" und "weich" Theoretische Grundlage: Klopman-Salem-Gleichung (aus Störungstheorie) ΔE = Coulomb-Term + Grenzorbital-Term stabilisiert Übergangszustand Ladungs-basierende Wechselwirkungen rbital-basierende Wechselwirkungen 2b

5 PII WS 2009/10 ICh 8.1 Wiederholung: SAB-Prinzip Problemstellung: Wie reagieren ambidente ('bifunktionale') Moleküle? + -M ambidentes Elektrophil (2. + ) 1,2-Addition + 1,4-Addition (=Michael-Addition) -M Li MgBr 2 CuLi 1,2 : 1,4 100: 0 86: 14 0: 100 Vorhersage mittels SAB-Prinzip [hard and soft acid and bases (Pearson)]: Klassifizierung der Elektrophile und Nucleophile nach "hart" und "weich" Theoretische Grundlage: Klopman-Salem-Gleichung (aus Störungstheorie) ΔE = Coulomb-Term + Grenzorbital-Term stabilisiert Übergangszustand Ladungs-basierende Wechselwirkungen rbital-basierende Wechselwirkungen 2c Bevorzugte eaktionen: - hart/hart: ladungskontrolliert; früher, Edukt-ähnlicher ÜZ - weich/weich: Grenzorbital-kontrolliert; später, Produkt-ähnlicher ÜZ

6 PII WS 2009/10 SAB: Klassifizierung ICh Übersicht: Größe: Polarisierbarkeit: Elektronegativität: xidierbarkeit: AT klein schwer groß schwer WEIC groß leicht klein leicht hohe Ladungsdichte starke Ladungswechselwirkung ΔE M/LUM : groß schwache Grenzorbitalwechselwirkung geringe Ladungsdichte schwache Ladungswechselwirkung ΔE M/LUM : klein starke Grenzorbitalwechselwirkung 3a

7 PII WS 2009/10 SAB: Klassifizierung ICh Übersicht: Größe: Polarisierbarkeit: Elektronegativität: xidierbarkeit: AT klein schwer groß schwer WEIC groß leicht klein leicht hohe Ladungsdichte starke Ladungswechselwirkung ΔE M/LUM : groß schwache Grenzorbitalwechselwirkung geringe Ladungsdichte schwache Ladungswechselwirkung ΔE M/LUM : klein starke Grenzorbitalwechselwirkung Beispiele: Nucleophile Elektrophile hart: 2, -,, -, N 3, N 2, N 2 4, F -, Cl -, Ac -, S 4 2-, - +, Li +, Na +, K +, Mg 2+, Al 3+, Fe 3+, AlCl 3, S 3, C 2, BF 3, 3 Si +, BCl 3 3b weich: Grenzfälle: (( - )), I -, CN -, S, S - -, delokalisierte Anionen Ph-N 2, Pyridin, Br -, N 3 - Pd 2+, Cu +, Ag +, g 2+, I 2, Br 2, B 3 Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+, Fe 2+, Pb 2+, 3 B, S 2, N +, 3 C +, Ph +

8 Einfluß des talls: PII WS 2009/10 SAB: Anionen ICh SAB: Polarität -M: Kovalenter Charakter -M: Li > Mg > 2 CuLi > 2 Cd, 2 Zn hart groß klein weich klein groß 4a

9 Einfluß des talls: PII WS 2009/10 SAB: Anionen ICh SAB: Polarität -M: Kovalenter Charakter -M: Li > Mg > 2 CuLi > 2 Cd, 2 Zn hart groß klein weich klein groß Einfluß von : SAB: s-charakter -Li: Substitutionsgrad: Li > Li ArLi > Li >> nbuli > sbuli > tbuli hart groß ('Abstand e - vom Kern') weich klein niedrig hoch (: harter Ligand vs. C: weicher Ligand) 4b

10 Einfluß des talls: PII WS 2009/10 SAB: Anionen ICh SAB: Polarität -M: Kovalenter Charakter -M: Li > Mg > 2 CuLi > 2 Cd, 2 Zn hart groß klein weich klein groß Einfluß von : SAB: s-charakter -Li: Substitutionsgrad: Li > Li ArLi > Li >> nbuli > sbuli > tbuli hart groß ('Abstand e - vom Kern') weich klein niedrig hoch (: harter Ligand vs. C: weicher Ligand) 4c Delokalisierte Anionen: (Enolate, Ar 3, C...): Ladung 'verschmiert' umso weicher, je stärker delokalisiert normalerweise 1,4-Addition mit Michael-Systemen

11 PII WS 2009/10 ICh SAB: Michael-Systeme und ydride Michaelsysteme: - harte Nucleophile: Angriff auf Carbonyl-C (1,2-Addition) z.b.: -Li, (Mg), LiAl 4 - weiche Nucleophile: Angriff auf ß-C (1,4-Addition) z.b.: 2 CuLi, KsBu 3 B Ladungsdichte hart LUM-Koeffizienten weich 5a

12 PII WS 2009/10 ICh SAB: Michael-Systeme und ydride Michaelsysteme: - harte Nucleophile: Angriff auf Carbonyl-C (1,2-Addition) z.b.: -Li, (Mg), LiAl 4 - weiche Nucleophile: Angriff auf ß-C (1,4-Addition) z.b.: 2 CuLi, KsBu 3 B Ladungsdichte hart LUM-Koeffizienten weich ydride: - K, Na: 'knallhart' ausschließlich basisch (Nucleophilie = 0) - komplexe ydride (LiAl 4, NaB 4,...): weicher nucleophiler -Transfer - 1,2- vs. 1,4-Addition: " - " (2. + ) + K - Selektrid K(sBu 3 B): >99% 1,4-Addition (B -, K + : weicher) 'LTA' Li[() 3 Al]: 95% 1,2-Addition (Al -, Li + : härter) 5b

13 PII WS 2009/10 SAB: tallenolate ICh Einfluß des Elektrophils: weich hart - - M + - (weich) (hart) je weicher/härter, desto mehr C-/-Alkylierung weich: -Br, -I Grenzfälle: () 2 C=, CCl, -Ts hart: TMS-Cl, +, -Tf (Tf = S 2 CF 3 ) 3 + BF 4 - (erwein-salz) 6a

14 PII WS 2009/10 SAB: tallenolate ICh Einfluß des Elektrophils: weich hart - - M + - (weich) (hart) je weicher/härter, desto mehr C-/-Alkylierung weich: -Br, -I Grenzfälle: () 2 C=, CCl, -Ts hart: TMS-Cl, +, -Tf (Tf = S 2 CF 3 ) 3 + BF 4 - (erwein-salz) Einfluß des Gegenions: Gegenion C-/-Sulfonierung - M + hart tbu weich PhS 2 F Grenzfall- Elektrophil S 2 Ph PhS 2 + C-/-Sulfonierung Li + Na + Li + /MPT K + K + /18-Krone-6 Cs + nbu 4 N : 0 61 : : : 87 7 : 93 0 : : 100 "weicher" (kovalenter) ionischer Anteil in M steigt: - Elektropositivität des talls - 'Entfernen' des Kations (Komplexbildner, kein tall) härter (ionischer) 6b

15 PII WS 2009/10 ICh 8.2 Wiederholung: Acidität t & Basizität Gemessen in / extrapoliert auf Wasser: 1. C--acide Verbindungen: Säuren und Alkohole: Ac Ph 2 Et tbu pka: eteroatom-substituierte Verbindungen: C N 2 2 C CN Et Et Et Et pka: Alkine, Alkene und Alkane: C 2 pka: a

16 PII WS 2009/10 ICh 8.2 Wiederholung: Acidität t & Basizität Gemessen in / extrapoliert auf Wasser: 1. C--acide Verbindungen: Säuren und Alkohole: Ac Ph 2 Et tbu pka: eteroatom-substituierte Verbindungen: C N 2 2 C CN Et Et Et Et pka: Alkine, Alkene und Alkane: C 2 pka: Basen: 7b Amine NEt 3 Na NaEt KtBu LiN(Si 3 ) 2 Na LiN(iPr) 2 NaN 2 nbuli tbuli (= LiMDS) (= LDA) pka: 9-11 (konjungate Säure) (TF) (TF)

17 PII WS 2009/10 ICh 8.3 Li-,, Mg- und Cu-organische Verbindungen rganolithium-verbindungen Struktur: aggregiert ('Li': sehr ungenau, beschreibt nur Stöchiometrie) -Li: tetramer im Festkörper (Li) 4 Li Li Li Li -Li/nBuLi: hexamer in Alkanen tetramer in TF, Et 2 monomer in TF in Gegenwart von Komplexbildnern 13a

18 PII WS 2009/10 ICh 8.3 Li-,, Mg- und Cu-organische Verbindungen rganolithium-verbindungen Struktur: aggregiert ('Li': sehr ungenau, beschreibt nur Stöchiometrie) -Li: tetramer im Festkörper (Li) 4 Li Li Li Li -Li/nBuLi: hexamer in Alkanen tetramer in TF, Et 2 monomer in TF in Gegenwart von Komplexbildnern Komplexbildner für Li + : brechen Aggregate auf gesteigerte eaktivität Li * TMEDA 13b 2 N N 2 TMEDA (Tetramethylethylendiamin) ( 2 N) 3 P= MPT (examethylphosphorsäuretriamid) DME (Dimethoxyethan) 12-Krone-4 Li N N

19 Direktsynthese: PII WS 2009/10 Darstellung ICh z.b. nbu-br + 2 Li nbuli + LiBr (Triebkraft: Salzbildung) 14a

20 PII WS 2009/10 Darstellung ICh Direktsynthese: z.b. nbu-br + 2 Li nbuli + LiBr (Triebkraft: Salzbildung) alogen-tall-austausch: z.b. I + 2 tbuli Li + tbu- I (Triebkraft: pka-differenz) 2. Äquiv. tbuli + LiI + 14b

21 Direktsynthese: PII WS 2009/10 Darstellung ICh z.b. alogen-tall-austausch: nbu-br + 2 Li nbuli + LiBr (Triebkraft: Salzbildung) z.b. I + 2 tbuli Li + tbu- I (Triebkraft: pka-differenz) 2. Äquiv. tbuli Deprotonierung: + LiI + nbuli, Δ z.b. Li (Triebkraft: pka-differenz) aber: häufig kinetisch gehemmt (Agreggation) nbuli, TMEDA rt, 3 h, 60% nbuli / KtBu ** oder: rt, 1 min, 100% Komplexbildner Superbasen 14c : nbuk * tbuli (Schlosser-Base)

22 PII WS 2009/10 ICh Gehaltsbestimmung & eaktionen Gehaltsbestimmung Li-organischer Verbindungen: Titration Ph Ph C 2 Li Diphenylessigsäure Ph C 2 - Ph farblos Li Ph - Li + C 2 2 Li + _- Ph Dianion gelb 15a

23 PII WS 2009/10 ICh Gehaltsbestimmung & eaktionen Gehaltsbestimmung Li-organischer Verbindungen: Titration Ph Ph C 2 Li Diphenylessigsäure Ph C 2 - Ph farblos Li Ph - Li + C 2 2 Li + _- Ph Dianion gelb eaktionen: (Lithium-alogen-Austausch, Deprotonierung: s. vorhergehende Seite) (Addtionen an C=, C=N, etc.: Standard) - α-eliminierung: CCl 3 + nbuli Li-CCl 3 :CCl 2 15b

24 PII WS 2009/10 ICh Gehaltsbestimmung & eaktionen Gehaltsbestimmung Li-organischer Verbindungen: Titration Ph Ph C 2 Li Diphenylessigsäure Ph C 2 - Ph farblos Li Ph - Li + C 2 2 Li + _- Ph Dianion gelb eaktionen: (Lithium-alogen-Austausch, Deprotonierung: s. vorhergehende Seite) (Addtionen an C=, C=N, etc.: Standard) - α-eliminierung: - Addition an C=C: CCl 3 + nbuli Li-CCl 3 :CCl 2 nbuli/ Li TMEDA nbuli Li Li nbu 15c

25 PII WS 2009/10 ICh Gehaltsbestimmung & eaktionen Gehaltsbestimmung Li-organischer Verbindungen: Titration Ph Ph C 2 Li Diphenylessigsäure Ph C 2 - Ph farblos Li Ph - Li + C 2 2 Li + _- Ph Dianion gelb eaktionen: (Lithium-alogen-Austausch, Deprotonierung: s. vorhergehende Seite) (Addtionen an C=, C=N, etc.: Standard) - α-eliminierung: - Addition an C=C: CCl 3 + nbuli Li-CCl 3 :CCl 2 N 2 + nbu Li Li N 2 nbuli/ Li TMEDA nbuli Li Li nbu - rtho-tallierung (DM-eaktion: directed ortho metalation): D 2 D N 2 15d Vorkomplexierung Aktivierung + Steuerung (Position)

26 PII WS 2009/10 ICh rganomagnesium-verbindungen - -Mg: weniger basisch als -Li, höhere Nucleophilie Darstellung: - Direktsynthese: Et 2 -Br + Mg [-Br ] - [Mg] + -MgBr - Transmetallierung: -Li + MgCl 2 -MgCl + LiCl - Deprotonierung: + Et-MgBr MgBr + Ethan acide! - Aktivierung von Mg: Zusatz von I 2 oder Br Br - iecke-mg (hochreaktiv): MgCl K Mg + 2 KCl 16a

27 PII WS 2009/10 ICh rganomagnesium-verbindungen - -Mg: weniger basisch als -Li, höhere Nucleophilie Darstellung: - Direktsynthese: Et 2 -Br + Mg [-Br ] - [Mg] + -MgBr - Transmetallierung: -Li + MgCl 2 -MgCl + LiCl - Deprotonierung: + Et-MgBr MgBr + Ethan acide! - Aktivierung von Mg: Zusatz von I 2 oder Br Br - iecke-mg (hochreaktiv): MgCl K Mg + 2 KCl Struktur in Lösung: tetraedrisches Et 2 -Addukt Et 2 Mg Br Br Mg Et 2 Mg Br Br Mg Et 2 Et 2 16b Schlenk-Gleichgewicht

28 PII WS 2009/10 eaktionen --Übersicht ICh ' '' ' ' 'N 'C'' 'C 'C 2 '' ' '-NC '-CN -Mg ''N ' ' ' 2 C=N'' D 2 C 2 S 8 -D -S 17

29 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Darstellung [Transmetallierung aus Li (Mg, Zn)]: -Standard: Li + CuI Et 2 ' Li Cu - LiI rganokupfer-verbindung (Problem: schwer bis unlöslich) 'CuLi Gilman-Cuprat = ': omocuprat ': gemischtes omocuprat 2 TF Li + CuCN 2 CuLi LiCN,' = Aryl, Alkenyl, Alkinyl, prim. Alkyl rganocuprat höherer rdnung 18a

30 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Darstellung [Transmetallierung aus Li (Mg, Zn)]: -Standard: Li + CuI Et 2 ' Li Cu - LiI rganokupfer-verbindung (Problem: schwer bis unlöslich) 'CuLi Gilman-Cuprat = ': omocuprat ': gemischtes omocuprat 2 TF Li + CuCN 2 CuLi LiCN,' = Aryl, Alkenyl, Alkinyl, prim. Alkyl rganocuprat höherer rdnung - Alkinyl-Kupfer-Verbindungen: + CutBu Cu - tbu 18b

31 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Darstellung [Transmetallierung aus Li (Mg, Zn)]: -Standard: Li + CuI Et 2 ' Li Cu - LiI rganokupfer-verbindung (Problem: schwer bis unlöslich) 'CuLi Gilman-Cuprat = ': omocuprat ': gemischtes omocuprat 2 TF Li + CuCN 2 CuLi LiCN,' = Aryl, Alkenyl, Alkinyl, prim. Alkyl rganocuprat höherer rdnung - Alkinyl-Kupfer-Verbindungen: + CutBu Cu - tbu - Sekundäre / tertiäre Alkylcuprate: 18c 2 tbu-li + CuI(S 2 ) Et 2 -löslich Et 2 - LiI (tbu) 2 Cu(S 2 )Li

32 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Problem: in 2 CuLi wird nur ein übertragen unökonomisch Lösung: eterocuprate mit einem nicht-übertragbaren Dummy-Liganden Li + Cu Cu()Li eterocuprat : Dummy-Ligand: CN,, S, N 2, P 3,, S gemischtes omocuprat 19a

33 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Problem: in 2 CuLi wird nur ein übertragen unökonomisch Lösung: eterocuprate mit einem nicht-übertragbaren Dummy-Liganden Li + Cu Cu()Li eterocuprat : Dummy-Ligand: CN,, S, N 2, P 3,, S gemischtes omocuprat tbuli + CuSPh tbucu(sph)li S 1. nbuli 2. CuI S Cu Li Cu(2-thienyl)Li LiI 1. nbuli 2. CuI Cu 'Li 'Cu( )Li LiI 19b

34 PII WS 2009/10 ICh rganokupfer-verbindungen Problem: in 2 CuLi wird nur ein übertragen unökonomisch Lösung: eterocuprate mit einem nicht-übertragbaren Dummy-Liganden Li + Cu Cu()Li eterocuprat : Dummy-Ligand: CN,, S, N 2, P 3,, S gemischtes omocuprat tbuli + CuSPh tbucu(sph)li S 1. nbuli 2. CuI S Cu Li Cu(2-thienyl)Li LiI 1. nbuli 2. CuI Cu 'Li 'Cu( )Li LiI 19c rganocuprate: sehr weich, stark nucleophil, aber kaum basisch eaktivität: -Cu < 2 CuLi < Cu(CN)Li vielfältige Struktur: Di-, Tetra-, ligomere (verbrückt u.a. via Cu-C Cu-C )

35 PII WS 2009/10 ICh eaktionen einfacher rganokupfer-verbindungen Ullmann-Kupplung: 2 Ar-al Cu-Bronze 200 C [ Ar-Cu ] Ar-Ar (omokupplung) andere Biarylkupplungen: 1. nbuli Ar'-I Ar-I [ Ar-Cu ] 2. CuI ΔT Ar-Ar' 2 Ar-al + Cu S rt 70 C Ar-Ar (Kreuzkupplung) (omokupplung) 20a

36 PII WS 2009/10 ICh eaktionen einfacher rganokupfer-verbindungen Ullmann-Kupplung: 2 Ar-al Cu-Bronze 200 C [ Ar-Cu ] Ar-Ar (omokupplung) andere Biarylkupplungen: 1. nbuli Ar'-I Ar-I [ Ar-Cu ] 2. CuI ΔT Ar-Ar' 2 Ar-al + Cu S rt 70 C Ar-Ar (Kreuzkupplung) (omokupplung) xidative Kupplungen: BrMg MgBr 1. PPh 3, CuI 2. 2, TF omolytische thermische Kupplungen: Z Cu(PPh 3 ) ΔT - 2 Cu, - 2 PPh 3 Z Z Carbocuprierung: Cu + Z Cu I Z 20b

37 PII WS 2009/10 ICh eaktionen von Lithium rganocupraten Mit Elektrophilen: nex-ts + nbu 2 CuLi Et 2-78 C ndecan Br + Ph 2 CuLi Et 2 ΔT Ph (Inversion) nbu 2 CuLi nbu C 2 21a

38 PII WS 2009/10 ICh eaktionen von Lithium rganocupraten Mit Elektrophilen: nex-ts + nbu 2 CuLi Et 2-78 C ndecan Br + Ph 2 CuLi Et 2 ΔT Ph (Inversion) nbu 2 CuLi nbu C 2 Mit Carbonyl-Verbindungen: ' 2 CuLi ' sehr langsam vs. 2 CuLi schnell Li CCl (Ketenbildung!) 21b Li 1. Cu 2. CCl

39 PII WS 2009/10 ICh eaktionen von Lithium rganocupraten Mit α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen: + 2 CuLi 2 CuLi: weiches Nucleophil SAB: Grenzorbital-kontrollierte eaktion 1,4-Addition 2 CuLi Et 2, ΔT Stereochemie: 1,3-diaxiale Wechselwirkung dominiert 22a

40 PII WS 2009/10 ICh eaktionen von Lithium rganocupraten Mit α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen: + 2 CuLi 2 CuLi: weiches Nucleophil SAB: Grenzorbital-kontrollierte eaktion 1,4-Addition 2 CuLi Et 2, ΔT Stereochemie: 1,3-diaxiale Wechselwirkung dominiert Mit Epoxiden: nbu + npr 2 CuLi LiCN TF 0 C npr nbu 22b

41 PII WS 2009/10 ICh eaktionen von Lithium rganocupraten Mit α,β-ungesättigten Carbonyl-Verbindungen: + 2 CuLi 2 CuLi: weiches Nucleophil SAB: Grenzorbital-kontrollierte eaktion 1,4-Addition 2 CuLi Et 2, ΔT Stereochemie: 1,3-diaxiale Wechselwirkung dominiert Mit Epoxiden: nbu + npr 2 CuLi LiCN TF 0 C npr nbu Mit Vinylhalogeniden: Ph Br + 2 CuLi Et 2 0 C Ph 22c (Konfiguration bleibt erhalten)

42 PII WS 2009/10 ICh 8.4 Addition an an α-chirale Ketone/Aldehyde Problemstellung: Wie beeinflusst ein Chiralitätszentrum in α-stellung die Stereoselektivität der Addition an Ketone/Aldehyde? L * S M Nu - (2. + ) Nu L * * S M Diastereomere Nu L * * S M L = sterisch größter Substituent bzw. chelatisierender Substituent bzw. EWG-Substituent M = mittlerer Substituent S = kleinster Substituent 23a

43 PII WS 2009/10 ICh 8.4 Addition an an α-chirale Ketone/Aldehyde Problemstellung: Wie beeinflusst ein Chiralitätszentrum in α-stellung die Stereoselektivität der Addition an Ketone/Aldehyde? Enantiomere L * S M + L * M S Nu - (2. + ) Nu Nu L * * + L * * S M M S Diastereomere Nu Nu L * * + L * * S M M S L = sterisch größter Substituent bzw. chelatisierender Substituent bzw. EWG-Substituent Enantiomere M = mittlerer Substituent S = kleinster Substituent 23b

44 PII WS 2009/10 ICh 8.4 Addition an an α-chirale Ketone/Aldehyde Problemstellung: Wie beeinflusst ein Chiralitätszentrum in α-stellung die Stereoselektivität der Addition an Ketone/Aldehyde? Enantiomere L * S M + L * M S Nu - (2. + ) Nu L * * + S M L * * M S Nu Diastereomere Nu Nu L * * + L * * S M M S Felkin-Anh-Produkt [Cram-Produkt] Cram-Chelat-Produkt [anti-felkin-anh-produkt] L = sterisch größter Substituent bzw. chelatisierender Substituent bzw. EWG-Substituent Enantiomere M = mittlerer Substituent S = kleinster Substituent 23c Entscheidend: Anordnung / Konformation des chiralen estes im energetisch günstigsten Übergangszustand 2 [3] Modelle: [Cram (veraltet)], Cram-Chelat und Felkin-Anh

45 PII WS 2009/10 ICh Wiederholung: Curtin-ammett-Postulat Allgemein: schnelle vorgelagerte Gleichgewichte spielen für die Produktverteilung einer eaktion nur eine untergeordnete olle! ier: Bei kinetisch kontrollierten stereogenen Umsetzungen, in denen ein Substrat in Diastereomere oder mit einem chiralen eagenz in Enantiomere überführt wird, verläuft die eaktion bevorzugt über den energieärmsten Übergangszustand. Substratkonformationen spielen nur eine untergeordnete olle (Voraussetzung: ΔG Konf, ΔG # Konf << ΔG# P1, ΔG# P2 ). 24a

46 PII WS 2009/10 ICh Wiederholung: Curtin-ammett-Postulat Allgemein: schnelle vorgelagerte Gleichgewichte spielen für die Produktverteilung einer eaktion nur eine untergeordnete olle! ier: Bei kinetisch kontrollierten stereogenen Umsetzungen, in denen ein Substrat in Diastereomere oder mit einem chiralen eagenz in Enantiomere überführt wird, verläuft die eaktion bevorzugt über den energieärmsten Übergangszustand. Substratkonformationen spielen nur eine untergeordnete olle (Voraussetzung: ΔG Konf, ΔG # Konf << ΔG# P1, ΔG# P2 ). G TS P1 ΔΔG # (bestimmt Produktverhältnis bei kinetisch kontrollierten eaktionen) TS P2 ΔG # P1 Substratkonformere (ΔG Konf, ΔG # Konf) ΔG # P2 24b P1 (= Enantiomer 1 oder Diastereomer 1) (Enantiomer 2 oder Diastereomer 2 =) P2 inweis: Nicht mit dem ammond-postulat verwechseln (Korrelation der Geometrien Übergangszustand/Edukt/Produkt)

47 PII WS 2009/10 ICh Cram-Chelat Chelat Modell Anwendung: bei Chelat zwischen einem Substitenten in α-stellung und C= Voraussetzungen: chelatfähiger Donor-Substituent und chelatfähiges tall Fixierung der Konformation im Chelat Angriff von der sterisch weniger gehinderten Seite S * L Nu - t + (2. + ) = chelatisierender Substituent t + Nu - L S Nu - = S L = größerer Substituent S = kleinster Substituent L Nu - Nu - Nu * t + * S L Cram-Chelat-Produkt 25a

48 PII WS 2009/10 ICh Cram-Chelat Chelat Modell Anwendung: bei Chelat zwischen einem Substitenten in α-stellung und C= Voraussetzungen: chelatfähiger Donor-Substituent und chelatfähiges tall Fixierung der Konformation im Chelat Angriff von der sterisch weniger gehinderten Seite S * L Nu - t + (2. + ) = chelatisierender Substituent t + Nu - L S Nu - = S L = größerer Substituent S = kleinster Substituent L Nu - Nu - Nu * t + * S L Cram-Chelat-Produkt 25b Exzellente Diastereoselektivitäten, wenn - tall guter Chelator: TiCl 3+ > Mg + >> Li + - guter Donor:, (nicht: Si 3!), N 2

49 PII WS 2009/10 Einfluss des talls ICh Bn M + - -M + Bn * Bn Bn * * + * * - Cram-Chelat Felkin-Anh Chelatisierungstendenz: TiCl 3 >> MgBr > Li >> Ti(iPr) 3 - -M + Li MgBr TiCl 3 Ti(iPr) 3 Cram- Chelat Felkin- Anh 40 : : : 8 8 : 92 26a

50 PII WS 2009/10 Einfluss des talls ICh Bn M + - -M + Bn * Bn Bn * * + * * - Cram-Chelat Felkin-Anh Chelatisierungstendenz: TiCl 3 >> MgBr > Li >> Ti(iPr) 3 - -M + Li MgBr TiCl 3 Ti(iPr) 3 Cram- Chelat Felkin- Anh 40 : : : 8 8 : 92 Ph - Ph Cram-Chelat + Ph Felkin-Anh - NaB 4 Zn(B 4 ) 2 ibu 2 Al TiCl 4 /B 3 *TF nbu 4 N + B 4 - Cram- Chelat : Felkin- Anh 25 : : 2 97 : 3 99 : 1 7 : 93 26b

51 PII WS 2009/10 ICh Einfluss des Substituenten am eteroatom * nept MEM: nbumgbr TF -78 C MgBr + nbu - nept MM: BM: Bn nbu * * nept Cram-Chelat TP:! * MEM MM BM Bn TP Cram-Chelat >99: 1 >99: 1 99: 1 >99: 1 75:25 27a

52 PII WS 2009/10 ICh Einfluss des Substituenten am eteroatom * nept MEM: nbumgbr TF -78 C MgBr + nbu - nept MM: BM: Bn nbu * * nept Cram-Chelat TP:! * MEM MM BM Bn TP Cram-Chelat >99: 1 >99: 1 99: 1 >99: 1 75:25 LiAl 4 * * + * * * TF oder Et 2 Cram-Chelat Felkin-Anh Bn TBS Cram- Chelat : Felkin- Anh 98 : 2 5 : 95 Chelat kein Chelat! 27b

53 PII WS 2009/ Cram-Modell ICh offenkettig, keine Chelatisierung Erstes, rein empirisches Modell (heute überholt) Annahmen: - großer Substituent L antiperiplanar zu - Angriff im 90 -Winkel - Sterik: Angriff von der Seite mit dem kleinen Substituenten S L S * M Nu - (2. + ) Nu - S M = * L Nu - L = sterisch größter Substituent M = mittlerer Substituent S = sterisch kleinster Substituent Nu - S L M Nu - = L M S Nu - Nu - Nu L * * S M Cram-Produkt Felkin-Anh-Produkt 28a

54 PII WS 2009/ Cram-Modell ICh offenkettig, keine Chelatisierung Erstes, rein empirisches Modell (heute überholt) Annahmen: - großer Substituent L antiperiplanar zu - Angriff im 90 -Winkel - Sterik: Angriff von der Seite mit dem kleinen Substituenten S L S * M Nu - (2. + ) Nu - S M = * L Nu - L = sterisch größter Substituent M = mittlerer Substituent S = sterisch kleinster Substituent Nu - S L M Nu - = L M S Nu - Nu - Nu L * * S M Cram-Produkt Felkin-Anh-Produkt 28b Probleme: - ungünstige Anordnung von und L (ekliptisch Ketone?) (aumbedarf des Carbonylsauerstoffs stark überschätzt) - Bürgi-Dunitz Trajekorie (103 ) nicht berücksichtigt - falsche Vorhersage bei polaren EWG-Substituenten (-I-Effekt) wie Cl, Si 3 (wenn kein Chelat und EWG L, s. Beispiel)

55 PII WS 2009/10 ICh Felkin-Anh-Modell offenkettig, keine Chelatisierung Experiment/Theorie (Felkin) und Berechnungen (Anh): - großer Substituent L senkrecht auf C (minimale Torsionsspannung im ÜZ) - Angriff gemäß der Bürgi-Dunitz-Trajektorie (103 -Winkel) auf das Konformer mit dem kleinen Substituenten S in der Einflugschneise Nu - Nu - S M L * (2. + = L ) M S M Nu - S S M Nu - L zwei diastereomere Konformere L = sterisch größter bzw. EWG-Substituent M = mittlerer Substituent; S = kleinster Substituent L = Nu - S L M Nu L * * S M Felkin-Anh-Produkt [Cram-Produkt] Allgemein: je größer Nu -, M + und, desto selektiver 29a

56 PII WS 2009/10 ICh Felkin-Anh-Modell offenkettig, keine Chelatisierung Experiment/Theorie (Felkin) und Berechnungen (Anh): - großer Substituent L senkrecht auf C (minimale Torsionsspannung im ÜZ) - Angriff gemäß der Bürgi-Dunitz-Trajektorie (103 -Winkel) auf das Konformer mit dem kleinen Substituenten S in der Einflugschneise Nu - Nu - S M L * (2. + = L ) M S M Nu - S S M Nu - L zwei diastereomere Konformere L = sterisch größter bzw. EWG-Substituent M = mittlerer Substituent; S = kleinster Substituent L = Nu - S L M Nu L * * S M Felkin-Anh-Produkt [Cram-Produkt] 29b Allgemein: je größer Nu -, M + und, desto selektiver Sonderfall: EWG-Substituenten (Cl,, Si 3 ) mit einem -I-Effekt σ* unabhängig von ihrer Größe immer 'L' ( Cram): C-EWG - wegen elektronischer Abstoßung EWG δ- / Nu - EWG - wegen yperkonjugation π C /σ* C-EWG S M π C

57 PII WS 2009/10 ICh Beispiele zum Felkin-Anh-Modell eaktion A Ph * -Li (2. + ) Ph!Diastereoselektivitäten können stark variieren! (Solvenz, Temperatur, etc.) - = Ph - Ph * * Felkin-Anh [Cram-Produkt] -Li Et nbu tbu Felkin-Anh 74:26 76:24 87:13 98: 2 Größe Nu - Selektivität 30a

58 PII WS 2009/10 ICh Beispiele zum Felkin-Anh-Modell eaktion A Ph * -Li (2. + )!Diastereoselektivitäten können stark variieren! (Solvenz, Temperatur, etc.) eaktion B Ph * Si 3 - Ph = Ph - TBAF (= nbu 4 N + F - ) Ph * * Felkin-Anh [Cram-Produkt] etention 3 Si -M 3 Si Ph (2. + Ph = Ph ) * * - Si - 3 -Li Et nbu tbu Felkin-Anh 74:26 76:24 87:13 98: 2 Größe Nu - Selektivität -M -Li nbu-li MgBr Felkin-Anh A 80:20 83:17 63:37 B 98:2 >99:1 92:8 Größe an C 30b

59 PII WS 2009/10 ICh Beispiele zum Felkin-Anh-Modell eaktion A Ph Ph * * eaktion B Si 3 -Li (2. + ) - Ph = Ph -!Diastereoselektivitäten können stark variieren! (Solvenz, Temperatur, etc.) TBAF (= nbu 4 N + F - ) Ph * * Felkin-Anh [Cram-Produkt] etention 3 Si -M 3 Si Ph (2. + Ph = Ph ) * * - Si - 3 -Li Et nbu tbu Felkin-Anh 74:26 76:24 87:13 98: 2 Größe Nu - Selektivität -M -Li nbu-li MgBr Felkin-Anh A 80:20 83:17 63:37 B 98:2 >99:1 92:8 Größe an C 30c Ph * - Ph (2. + Ph = Ph ) * * - - Felkin-Anh [Cram-Produkt] - LiAl 4 sbu 3 BLi Größe " - " Felkin- Anh 74:26 >99: 1 Selektivität

60 PII WS 2009/10 Weitere Beispiele ICh EWG in α-pos. : 2 C Cl - Cl Et - Cl Et rein sterisches Felkin-Anh (L = ) = - Et Cl Et falsche Vorhersage + MgCl (TF, -78 C) 31a

61 PII WS 2009/10 Weitere Beispiele ICh EWG in α-pos. : 2 C Cl + MgCl (TF, -78 C) - Cl Et - Et Cl - - Et Cl Et Cl = rein sterisches Felkin-Anh (L = ) Felkin-Anh unter Berücksichtigung der EWG (L = EWG) = Et - - Et Cl Cl Et Et falsche Vorhersage korrekt 31b

62 PII WS 2009/10 Weitere Beispiele ICh EWG in α-pos. : 2 C Cl + MgCl (TF, -78 C) - Cl Et - Et Cl - - Et Cl Et Cl = rein sterisches Felkin-Anh (L = ) Felkin-Anh unter Berücksichtigung der EWG (L = EWG) = Et - - Et Cl Cl Et Et falsche Vorhersage korrekt 31c Cyclische Ketone: axialer >> äquatorialer Angriff (Stereoelektronik vs. Sterik) (stereoelektronisch begünstigt) axial Nu - tbu äquatorial (sterisch begünstigt) Konformationsanker (immer äquatorial) tbu tbu Nu z.b. NaB 4 : 90 : 10 Nu

63 PII WS 2009/10 Weitere Beispiele ICh EWG in α-pos. : 2 C Cl + MgCl (TF, -78 C) - Cl Et Cl - Et - - Et Cl Et Cl = rein sterisches Felkin-Anh (L = ) Felkin-Anh unter Berücksichtigung der EWG (L = EWG) = Et - - Et Cl Cl Et Et falsche Vorhersage korrekt 31d Cyclische Ketone: axialer >> äquatorialer Angriff (Stereoelektronik vs. Sterik) (stereoelektronisch begünstigt) axial Nu - tbu äquatorial (sterisch begünstigt) Konformationsanker (immer äquatorial) tbu tbu Nu 90 z.b. NaB 4 : : 10 Nu Cl Cl Nu - jeweils axialer Angriff Nu - Cl EWG senkrecht zu C= Cl Nu

64 PII WS 2009/10 ICh 8.5 α-alkylierung von Ketonen Base Selbstkondensation C- vs. - Alkylierung hrfachalkylierung egioselektivität 32a

65 PII WS 2009/10 ICh Base - Problem: - Selbstkondensation: 8.5 α-alkylierung von Ketonen Selbstkondensation - C- vs. -Alkylierung: C- vs. - Alkylierung Lösungsansatz: hrfachalkylierung egioselektivität - Keton/Enolat-Gemische vermeiden spezifische Enolatäquivalente verwenden Keton zu starker Base tropfen schnelle, irreversible und quantitative Enolatbildung Abfang mit - - SAB-Konzept: hart: -Alkylierung (TMS-Cl, -Tf) weich: C-Alkylierung (Li + als Ion, -I, -Br) 32b

66 PII WS 2009/10 ICh Base - Problem: - Selbstkondensation: 8.5 α-alkylierung von Ketonen Selbstkondensation - C- vs. -Alkylierung: - hrfachalkylierung: C- vs. - Alkylierung Lösungsansatz: hrfachalkylierung egioselektivität - Keton/Enolat-Gemische vermeiden spezifische Enolatäquivalente verwenden Keton zu starker Base tropfen schnelle, irreversible und quantitative Enolatbildung Abfang mit - - SAB-Konzept: hart: -Alkylierung (TMS-Cl, -Tf) weich: C-Alkylierung (Li + als Ion, -I, -Br) - Keine Base in Gegenwart von bereits gebildetem Produkt Überschuß an Base vermeiden, starke Base verwenden - Umweg über hochreaktive dianionische Intermediate 1. K 2. nbuli BnBr (1 Äquiv.) 2. + Bn Et 1. Na 2. LDA - - Et 1. - (1 Äquiv.) 2. + Et 32c hochreaktives Dianion Dianion (auser'sche egel: Wo zuletzt deprotoniert wird, wird zuerst alkyliert)

67 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität I durch kinetische vs. thermodynamische Deprotonierung: - starke, sterisch gehinderte Basen wie LDA, Ph 3, C LTMP) bei -78 C: kinetisch kontrollierte, irreversible Deprotonierung weniger substituiertes Enolat (meist Z-Konfiguration, Kap. 8.6) - schwächere, wenig gehinderte Basen (Na, KtBu) bei T oder ΔT: (reversible) thermodynamisch kontrollierte Deprotonierung höher substituiertes Enolat - Br KtBu tbu Δ thermodynamisch kontrolliert -Problem: nachträgliche Isomerisierung (kinetisch thermodynamisch) Br LDA TF -78 C kinetisch kontrolliert - Br N Li LTMP 33a

68 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität I durch kinetische vs. thermodynamische Deprotonierung: - starke, sterisch gehinderte Basen wie LDA, Ph 3, C LTMP) bei -78 C: kinetisch kontrollierte, irreversible Deprotonierung weniger substituiertes Enolat (meist Z-Konfiguration, Kap. 8.6) - schwächere, wenig gehinderte Basen (Na, KtBu) bei T oder ΔT: (reversible) thermodynamisch kontrollierte Deprotonierung höher substituiertes Enolat - Br KtBu tbu Δ thermodynamisch kontrolliert -Problem: nachträgliche Isomerisierung (kinetisch thermodynamisch) Br LDA TF -78 C kinetisch kontrolliert - Br N Li LTMP durch gezielte Blockade des weniger gehinderten α-kohlenstoffatoms: 33b 1. LDA 2. C 2 Et (kinetisch) PhS blockiert! SPh 1. KtBu 2. I SPh Na

69 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität II II durch gezielte Aktivierung des weniger gehinderten α-kohlenstoffatoms: Cl Et NaEt Et prinzipiell: Gleichgewichtsreaktion (vgl. Claisen-Esterkondensation) (Ketonspaltung mit NaEt als ückreaktion) Verschieben des Gleichgewichts zum Produkt durch regioselektive Enolatbildung - - Et ß-Ketoester-Trick analog: Na ΔT Ketonspaltung Et Cl Et (-C bei ΔT) 34a

70 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität II II durch gezielte Aktivierung des weniger gehinderten α-kohlenstoffatoms: Cl Et NaEt Et prinzipiell: Gleichgewichtsreaktion (vgl. Claisen-Esterkondensation) (Ketonspaltung mit NaEt als ückreaktion) Verschieben des Gleichgewichts zum Produkt durch regioselektive Enolatbildung - - Et ß-Ketoester-Trick analog: Na ΔT Ketonspaltung Et Cl Et (-C bei ΔT) durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - Enamine: N Ts N + N - N ungünstig (syn-pentan-spannung) 34b Problem: Enamine sind schwache Nucleophile nur mit reaktiven Elektrophilen Enantioselektive Variante: Ender'sches AMP/SAMP-Verfahren

71 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität III III durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - Enolacetate: Ac 2 Cl 4 (hart/hart) thermodynamische Kontrolle -Li - Li + - Problem: Isomerisierung des Li-Enolats möglich (Produkt als + -Quelle) 35a

72 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität III III durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - Enolacetate: Ac 2 Cl 4 (hart/hart) thermodynamische Kontrolle -Li - Li + - Problem: Isomerisierung des Li-Enolats möglich (Produkt als + -Quelle) - Silylenolether: thermodynamisch 1. Na, DME 2. TMSCl 1. LDA 2. TMSCl kinetisch TMS TMS TBAF (= nbu 4 N + F - ) oder TiCl 4 - TBAF (= nbu 4 N + F - ) oder TiCl 4 - TBAF: erzeugt reaktives 'nacktes' Anion (-TMS-F, nbu 4 N + als Gegenion) TiCl 4 : Aktivierung von - vgl. Mukaiyama-Aldol-eaktion 35b

73 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität IV IV durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - eduktiv: Br Br Br 2 Na thermodynamisch (stabileres Enol) Br 2, Ac Zn Br (eformatzky) ZnBr - (analog: mit Mg anstelle von Zn) 36a

74 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität IV IV durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - eduktiv: Br Br Br 2 Na thermodynamisch (stabileres Enol) 1. LDA 2. TMSCl Br 2, Ac kinetisch TMS Zn Br (eformatzky) Br N (NBS) Br ZnBr - 1. Zn 2. - (analog: mit Mg anstelle von Zn) 36b

75 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität IV IV durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - eduktiv: Br Br Br 2 Na thermodynamisch (stabileres Enol) 1. LDA 2. TMSCl Br 2, Ac kinetisch TMS - 1,3-Abfang nach 1,4-Addition (Michael-Addition): Zn Br (eformatzky) Br N (NBS) Br ZnBr - 1. Zn 2. - (analog: mit Mg anstelle von Zn) - - Li / N 3 (Birch) ' 2 CuLi - ' - ' (rac) 36c

76 PII WS 2009/10 ICh Kontrolle der egioselektivität IV IV durch spezifische regioselektive Enol(at)äquivalente: - eduktiv: Br Br Br 2 Na thermodynamisch (stabileres Enol) 1. LDA 2. TMSCl Br 2, Ac kinetisch - 1,3-Abfang nach 1,4-Addition (Michael-Addition): TMS Zn Br (eformatzky) Br N (NBS) Br ZnBr - (analog: mit Mg anstelle von Zn) 1. Zn Li / N 3 (Birch) ' 2 CuLi - ' - ' (rac) Beispiel: 2 CuLi - 36d Br (rac) Br (rac)

77 PII WS 2009/10 ICh Übersicht: eaktionen von Ketonenolaten N 2 Ph S N 3 - weich SePh PhSeBr oder PhSe-SePh SePh ΔT PhS 2 N Ph - ' analog: Esterenolate 37

78 PII WS 2009/10 ICh 8.6 tallenolate in in Aldol- und verwandten eaktionen Problem: Vorhersage der einfachen Diastereoselektivität bei Aldolreaktionen achiraler Enolate mit unsymmetrischen Carbonylverbindungen M + '' ' = Alkyl etc: Ketonenolat = Alkoxy: Esterenolat = Amino: Amidenolat (2. + ) * * '' ' * * '' ' + * * '' syn (rac) ' + * * '' anti (rac) ' Aufbau zweier neuer Stereozentren! Wie vorhersagbar? Wie steuerbar? 38

79 PII WS 2009/10 Steuerungsprinzipien ICh Konfiguration des Enolats (E vs. Z) inweis: in der E/Z-Nomenklatur hat der Enolatsauerstoff die höchste Priorität relative rientierung der eaktanden zueinander im Übergangszustand ' M '' ' Base, dann ''C Z-Enolat * * ' '' anti (rac) 39a

80 PII WS 2009/10 Steuerungsprinzipien ICh Konfiguration des Enolats (E vs. Z) inweis: in der E/Z-Nomenklatur hat der Enolatsauerstoff die höchste Priorität relative rientierung der eaktanden zueinander im Übergangszustand ' M rientierung '' bzw. M ' '' ' Base, dann ''C Z-Enolat * * '' ' syn (rac) * * ' '' anti (rac) 39b

81 PII WS 2009/10 Steuerungsprinzipien ICh Konfiguration des Enolats (E vs. Z) inweis: in der E/Z-Nomenklatur hat der Enolatsauerstoff die höchste Priorität relative rientierung der eaktanden zueinander im Übergangszustand ' M rientierung '' bzw. M ' '' ' Base, dann ''C M rientierung '' bzw. M ' '' ' Z-Enolat wie steuerbar? E-Enolat * * '' ' syn (rac) * * ' '' anti (rac) * * ' '' anti (rac) * * ' '' syn (rac) 39c

82 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten I Nachfolgendes gilt für irreversible Deprotonierungen mit sterisch stark gehinderten Basen wie LDA bei tiefer Temperatur (-78 C) Übergangszustand: Li-verbrückter 6-gliedriger Sessel Entscheidend für die Bildung des E- bzw. Z-Enolats: relative Stabilität der beiden möglichen diastereomeren Übergangszustände LDA TF -78 C = Alkyl: Keton(enolat) = Alkoxy: Ester(enolat) = Amin: Amid(enolat) N N Li Li äqu. Li Li E-Enolat ax. Z-Enolat 40a

83 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten I Nachfolgendes gilt für irreversible Deprotonierungen mit sterisch stark gehinderten Basen wie LDA bei tiefer Temperatur (-78 C) Übergangszustand: Li-verbrückter 6-gliedriger Sessel Entscheidend für die Bildung des E- bzw. Z-Enolats: relative Stabilität der beiden möglichen diastereomeren Übergangszustände N Li äqu. Li E-Enolat E-Enolat, wenn '1,2-diäquatoriale' WW ( ) weniger destabilisierend LDA TF -78 C = Alkyl: Keton(enolat) = Alkoxy: Ester(enolat) = Amin: Amid(enolat) N Li ax. Li Z-Enolat Z-Enolat, wenn 1,3-diaxiale WW ( ipr) weniger destabilisierend 40b

84 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten I Nachfolgendes gilt für irreversible Deprotonierungen mit sterisch stark gehinderten Basen wie LDA bei tiefer Temperatur (-78 C) Übergangszustand: Li-verbrückter 6-gliedriger Sessel Entscheidend für die Bildung des E- bzw. Z-Enolats: relative Stabilität der beiden möglichen diastereomeren Übergangszustände N Li äqu. Li E-Enolat E-Enolat, wenn '1,2-diäquatoriale' WW ( ) weniger destabilisierend LDA TF -78 C = Alkyl: Keton(enolat) = Alkoxy: Ester(enolat) = Amin: Amid(enolat) N Li ax. Li Z-Enolat entscheidend für E/Z-Geometrie: dominierende WW mit ipr oder? Z-Enolat, wenn 1,3-diaxiale WW ( ipr) weniger destabilisierend 40c Da in 0. Näherung alle 1,3-diaxiale WW (ipr ) relativ ähnlich sind, ist im Normalfall die Größe der 1,2-diäquatorialen WW entscheidend!

85 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten II II Amidenolate: N''' LDA TF -78 C A B N N Li Li sp 2 N äqu. sp 2 N ax. '' '! '' ' Li N''' E-Enolat Li N''' Z-Enolat Die Substituenten ' und '' am Sickstoffatom können sich nicht beide zugleich wegdrehen starke destablisierende sterische WW (N''' )! Im Vergleich dazu ist die WW (ipr ) viel weniger destabilisierend. 41 WW (ipr ) << WW (N''' ) Übergangszustand B begünstigt Z-Enolat

86 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten III III Esterenolate: A N Li ' äqu. Li ' E-Enolat ' LDA TF -78 C N Li ' Li ' B! ax. Z-Enolat Der Substituent ' am Sauerstoffatom kann sich wegdrehen sehr schwache, kaum destablisierende sterische WW (' )! Im Vergleich dazu ist die WW (ipr ) stärker destabilisierend. 42 WW (ipr ) >> WW (' ) Übergangszustand A begünstigt E-Enolat

87 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten IV IV Ketonenolate: A N Li ' äqu. Li ' E-Enolat ' LDA TF -78 C N Li ' Li ' B ax. Z-Enolat ' = tert. Alkyl: WW (ipr ) << WW (' ) Z-Enolat (vgl. Amidenolat) ' = prim./sek. Alkyl: WW (ipr ) ~ WW (' ) E/Z-Enolat-Gemische so meist nur schwache E/Z-Selektivitäten mit Ketonenolaten aber: größere Basen als LDA: ÜZ B ungünstiger E-Enolat (s. nächste Seite) 43

88 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten V Einfluss von Komplexbildnern wie MPT oder DMPU: Li + wird durch Komplexierung entzogen kein Sessel-, sondern ein acyclischer Übergangszustand Z-Enolat LDA TF/DMPU oder TF/MPT -78 C - ipr 2 N [Li DMPU] oder [Li MPT] + Z-Enolat (stabilisiert durch σ C- /π* C= -WW) N DMPU: N MPT: =P(N 2 ) 3 44a

89 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten V Einfluss von Komplexbildnern wie MPT oder DMPU: Li + wird durch Komplexierung entzogen kein Sessel-, sondern ein acyclischer Übergangszustand Z-Enolat LDA TF/DMPU oder TF/MPT -78 C - ipr 2 N [Li DMPU] oder [Li MPT] + Z-Enolat (stabilisiert durch σ C- /π* C= -WW) N DMPU: N MPT: =P(N 2 ) 3 Basengröße: LDA < LiMDS [LiN(Si 3 ) 2 ] < LBA [LiN(tBu)(C 2 tbu)] WW (Base ax ) steigt Bildung des E-Enolats begünstigt 44b

90 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten V Einfluss von Komplexbildnern wie MPT oder DMPU: Li + wird durch Komplexierung entzogen kein Sessel-, sondern ein acyclischer Übergangszustand Z-Enolat LDA TF/DMPU oder TF/MPT -78 C - ipr 2 N [Li DMPU] oder [Li MPT] + Z-Enolat (stabilisiert durch σ C- /π* C= -WW) N DMPU: N MPT: =P(N 2 ) 3 Basengröße: LDA < LiMDS [LiN(Si 3 ) 2 ] < LBA [LiN(tBu)(C 2 tbu)] WW (Base ax ) steigt Bildung des E-Enolats begünstigt 44c Weitere Einflüsse: - Cyclische Verbindungen ergeben aufgrund des inges E-Enolate - Chelatisierende Substituenten in α-/ß-position führen zu Z-Enolaten LDA Li TF, -78 C E-Enolat LDA TF, -78 C Li Z-Enolat

91 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung 1 Keton Et LDA : Keton Keton Keton ipr tbu Ph LDA LDA LDA : 60 2 : 98 1 : 99 Größe 45a

92 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung 1 Keton Et LDA : Keton Keton Et Et LiTMP LBA : : 2 Größe der Base ( 1) LBA: Li N LiTMP: Li N 45b

93 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung 8 9 Ester Ester tbu LDA LDA : 5 95 : 5 11 Thioester StBu LDA : 5 45c

94 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung Amid Amid NEt 2 N LDA LDA : 99 1 : 99 45d

95 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung 1 Keton Et LDA : Keton Ester Et LDA LDA MPT : : 5 acyclischer ÜZ ( 1) 10 Ester LDA MPT 16 : 84 acyclischer ÜZ ( 8) 45e

96 PII WS 2009/10 ICh Übersicht und Beispiele Base TF, -78 C Li + E-Enolat Z-Enolat Li Typ Base Additiv E : Z Anmerkung Keton Keton Keton Keton Keton Keton Keton Ester Ester Ester Thioester Amid Amid Et ipr tbu Ph Et Et Et tbu StBu NEt 2 N LDA LDA LDA LDA LiTMP LBA LDA LDA LDA LDA LDA LDA LDA MPT MPT : : 60 2 : 98 1 : : : 2 5 : : 5 95 : 5 16 : : 5 1 : 99 1 : 99 Größe Größe der Base ( 1) acyclischer ÜZ ( 1) acyclischer ÜZ ( 8) LBA: Li N LiTMP: Li N 45f Am besten geeignet: Amide ( zuverlässig, hochgradig selektiv Z-Enolate)

97 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei Borenolaten und Silylenolethern Borenolate: BBu 2 Z-Borenolat Bu 2 BTf ipr 2 NEt Cy 2 BCl NEt 3 BCy 2 E-Borenolat Cy = cyclohexyl überwiegend Z-Enolat, wenn - kleine Liganden am B - gute Abgangsgruppe am B - sperrige Aminbase überwiegend E-Enolat, wenn - sperrige Liganden am B - schlechte Abgangsgruppe am B - kleine Aminbase 46a

98 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei Borenolaten und Silylenolethern Borenolate: BBu 2 Z-Borenolat Bu 2 BTf ipr 2 NEt Cy 2 BCl NEt 3 BCy 2 E-Borenolat Cy = cyclohexyl überwiegend Z-Enolat, wenn - kleine Liganden am B - gute Abgangsgruppe am B - sperrige Aminbase überwiegend E-Enolat, wenn - sperrige Liganden am B - schlechte Abgangsgruppe am B - kleine Aminbase Beispiele: Bu 2 BTf BBu 2 Cy 2 BCl BCy 2 ipr 2 NEt NEt 3 Z (Z:E = 97:3) E (Z:E = 3:97) 46b

99 PII WS 2009/10 ICh Stereokontrolle bei Borenolaten und Silylenolethern Borenolate: BBu 2 Z-Borenolat Bu 2 BTf ipr 2 NEt Cy 2 BCl NEt 3 BCy 2 E-Borenolat Cy = cyclohexyl überwiegend Z-Enolat, wenn - kleine Liganden am B - gute Abgangsgruppe am B - sperrige Aminbase überwiegend E-Enolat, wenn - sperrige Liganden am B - schlechte Abgangsgruppe am B - kleine Aminbase Beispiele: Bu 2 BTf BBu 2 Cy 2 BCl BCy 2 ipr 2 NEt NEt 3 Z (Z:E = 97:3) E (Z:E = 3:97) Silylenolether: - Geometrie durch Li-Enolat-Vorstufe vorgegeben TMS TMSCl Li Li TMSCl TMS 46c Z-Silylenolether Z-Enolat E-Enolat E-Silylenolether

100 PII WS 2009/10 ICh Zimmermann-Traxler-Übergangszustand der Aldol-Addition Addition Experiment: ' * * ' M vs. M = Li, B 2,... M ' ' * * anti (rac) E-Enolat Z-Enolat syn (rac) Übergangszustand: tall-verbrückter 6-gliederiger Sessel Entscheidend für syn/anti: relative Stabilität der beiden diastereomeren ÜZ ÜZ's mit pseudo-äquatorialem ' begünstigt (vermeidet 1,3-diaxiale WW) 47a

101 PII WS 2009/10 ICh Zimmermann-Traxler-Übergangszustand der Aldol-Addition Addition Experiment: ' * * anti (rac) ' M E-Enolat vs. M = Li, B 2,... M Z-Enolat ' ' * * syn (rac) Übergangszustand: tall-verbrückter 6-gliederiger Sessel Entscheidend für syn/anti: relative Stabilität der beiden diastereomeren ÜZ ÜZ's mit pseudo-äquatorialem ' begünstigt (vermeidet 1,3-diaxiale WW) ' * * syn (rac) ' äqu. ax. M Z 'C + M Z ax. ' Z! M ax. ' * * anti (rac) 47b

102 PII WS 2009/10 ICh Zimmermann-Traxler-Übergangszustand der Aldol-Addition Addition Experiment: M M vs. ' ' ' * * ' * * M = Li, B 2,... anti (rac) E-Enolat Z-Enolat syn (rac) Übergangszustand: tall-verbrückter 6-gliederiger Sessel Entscheidend für syn/anti: relative Stabilität der beiden diastereomeren ÜZ ÜZ's mit pseudo-äquatorialem ' begünstigt (vermeidet 1,3-diaxiale WW) 47c ' ' * * syn (rac) * * anti (rac) ' äqu. ' äqu. ax. M Z M E äqu. M ax. 'C + M Z ax. ' * * Z '! anti (rac) M 'C + M E ' * * ax. E ' M = Li, B 2, etc. syn (rac) äqu.!

103 PII WS 2009/10 ICh Beispiele, Selektivität t und Mukaiyama-Aldol-eaktion Beispiele für Aldol-Additionen mit Li- und B-Enolaten: tbu Et 1. LDA, TF -78 C 2. tbuc tbu tbu Et rac, syn:anti = 99:1 Ph 1. Bu 2 BTf, ipr 2 NEt C 2 Cl 2 Ph Ph 2. PhC rac, syn:anti = 97:3 48a

104 PII WS 2009/10 ICh Beispiele, Selektivität t und Mukaiyama-Aldol-eaktion Beispiele für Aldol-Additionen mit Li- und B-Enolaten: tbu Et 1. LDA, TF -78 C 2. tbuc tbu tbu Et rac, syn:anti = 99:1 häufig gilt für die einfache Diastereoselektivität: B-Enolat > Li-Enolat Ph 1. Bu 2 BTf, ipr 2 NEt C 2 Cl 2 Ph Ph 2. PhC rac, syn:anti = 97:3 M Z-Enolat + syn (rac) tall syn : anti Li 70 : 30 BBu 2 97 : 3 Bindungslänge Li: 195 pm B: 140 pm Begründung: kürzere Bindung kompakterer ÜZ stärkere WW höhere Selektivität 48b

105 PII WS 2009/10 ICh Beispiele, Selektivität t und Mukaiyama-Aldol-eaktion Beispiele für Aldol-Additionen mit Li- und B-Enolaten: tbu Et 1. LDA, TF -78 C 2. tbuc tbu tbu Et rac, syn:anti = 99:1 häufig gilt für die einfache Diastereoselektivität: B-Enolat > Li-Enolat Ph 1. Bu 2 BTf, ipr 2 NEt C 2 Cl 2 Ph Ph 2. PhC rac, syn:anti = 97:3 M Z-Enolat + syn (rac) tall syn : anti Li 70 : 30 BBu 2 97 : 3 Bindungslänge Li: 195 pm B: 140 pm Begründung: kürzere Bindung kompakterer ÜZ stärkere WW höhere Selektivität 48c Mukaiyama-Aldol-eaktion: mit Silylenolethern (träge Elektrophile) - Aktivierung des Ketons/Aldehyds (TiCl 4 oder BF 3 *Et 2 ) oder Desilylierung (TBAF nacktes Enolat) nötig ' - die meisten Mukaiyama-Aldol-eaktionen verlaufen über einen offenen ÜZ nach Zimmermann-Traxler nicht vorhersagbar TiCl 4 Si 3 offener ÜZ

106 PII WS 2009/10 ICh 8.7 Umpolung von Aldehyden Problemstellung: Normale eaktivität: Gesucht: Nu Nu - δ δ + δ 1. Base 2. El + nicht acide! El - Synthon El + El Lösung: Umpolung via α-c--acide Aldehyd-Äquivalente 49a

107 PII WS 2009/10 ICh 8.7 Umpolung von Aldehyden Problemstellung: Normale eaktivität: Gesucht: Nu Nu - δ δ + δ 1. Base 2. El + nicht acide! El - Synthon El + El Lösung: Umpolung via α-c--acide Aldehyd-Äquivalente 1. Umpolung nach ünig-stork: TMS CN ZnI 2 nötig, da sonst hier acides Proton! TMS CN silyliertes Cyanhydrin LDA oder nbuli acide TMS CN - ' + TMS CN ' ' + : '-, 'C, D 2, etc. TBAF (= nbu 4 N + F - ) -TMS-F - nbu 4 N + CN - ' 49b - vgl. Benzoin- Kondensation: Ar CN - - CN CN ± + Ar Ar - GGW nur für ArC! ArC CN Ar Ar - ± + -CN - Ar Ar

108 PII WS 2009/10 ICh 2. Umpolung nach Corey-Seebach: Umpolung von Aldehyden aney-ni, 2 ' S S S S BF 3 Et 2 Dithian nbuli S S - ' + S S ' acide ' + : '-, 'C, D 2, etc. g(ac) 2 +, 2 ' 50a

109 PII WS 2009/10 ICh 2. Umpolung nach Corey-Seebach: Umpolung von Aldehyden S S S S BF 3 Et 2 Dithian nbuli S S - ' + S S ' acide ' + : '-, 'C, D 2, etc. aney-ni, 2 g(ac) 2 +, 2 ' ' 3. Stetter-eaktion: 2 + Thiazolin (katalytisch) N + S NEt N + S N S 50b N N S S acide N + + S - angelehnt an das natürliche Umpolungsreagenz TPP (Thiaminpyrophosphat)

110 PII WS 2009/10 ICh 4. α-alkylierung von Enolethern: Umpolung von Aldehyden 1. LDA BF 4 Enolether tbuli acide - ' + ' +, 2 ' 51a

111 PII WS 2009/10 ICh 4. α-alkylierung von Enolethern: Umpolung von Aldehyden 1. LDA BF 4 Enolether tbuli acide - ' + ' +, 2 ' Beispiele: PhC S BF 3 Et 2 S S Ph S 1. nbuli 2. Br 3. g(ac) 2, + Ph PhC TMSCN, ZnI 2 NC Ph TMS 1. nbuli 2. I 3. TBAF Ph 1. tbuli 51b C

112 PII WS 2009/10 ICh 8.8 Phosphororganische Verbindungen Wittig und analoge eaktionen Übersicht: Ph 3 + P C 2 - Ph 3 + P - Ph 3 + P Ar - (') 2 P C 2 - (') 2 P - Wittig Wittig Wittig orner-wadsworth-emmons 52a

113 PII WS 2009/10 ICh 8.8 Phosphororganische Verbindungen Wittig und analoge eaktionen Übersicht: Ph 3 + P C 2 - Ph 3 + P - Ph 3 + P Ar - (') 2 P C 2 - (') 2 P - Wittig Wittig Wittig orner-wadsworth-emmons Basen zur Deprotonierung: K, Na (KtBu, LDA,..) NaN 2, KMDS, KtBu (salzfrei) NaEt (KtBu, LDA,...) BuLi, LDA, Na KtBu, K BuLi, LDA, Na KtBu eaktivität: niedrig hoch Substrate: Aldehyde Aldehyde und Ketone Aldehyde, Ketone (Ester bei ΔT) 52b

114 PII WS 2009/10 ICh 8.8 Phosphororganische Verbindungen Wittig und analoge eaktionen Übersicht: Ph 3 + P C 2 - Ph 3 + P - Ph 3 + P Ar - (') 2 P C 2 - (') 2 P - Wittig Wittig Wittig orner-wadsworth-emmons Basen zur Deprotonierung: K, Na (KtBu, LDA,..) NaN 2, KMDS, KtBu (salzfrei) NaEt (KtBu, LDA,...) BuLi, LDA, Na KtBu, K BuLi, LDA, Na KtBu eaktivität: niedrig hoch Substrate: Aldehyde Aldehyde und Ketone Aldehyde, Ketone (Ester bei ΔT) Selektivität im Alken: 90% trans 90% cis (salzfrei) cis/trans- Gemische 90% trans 90 % trans 52c

115 PII WS 2009/10 ICh chanismus und Selektivität chanismus: ' + - P + Ph 3 Li + al - k cis [2+2] PPh 3 ' cis-xaphosphetan retro- [2+2] ' Normaler Wittig: k cis > k trans, k Drift überwiegend cis-alken 53a

116 PII WS 2009/10 ICh chanismus und Selektivität chanismus: Li + - P + Ph - P + 3 al - Li + Ph 3 al - Betain Betain ' ' ' Li + al - PPh 3 [2+2] ' trans-xaphosphetan k trans ' + - P + Ph 3 Li + al - k cis [2+2] k Drift Li + al - PPh 3 ' cis-xaphosphetan retro- [2+2] ' Normaler Wittig: k cis > k trans, k Drift überwiegend cis-alken Stereochemische Drift (k trans, k Drift ): variable Anteile an trans-alken 53b

117 PII WS 2009/10 ICh chanismus und Selektivität chanismus: Li + - P + Ph - P + 3 al - Li + Ph 3 al - Betain Betain ' ' ' Li + al - PPh 3 [2+2] ' trans-xaphosphetan k trans ' + - P + Ph 3 Li + al - k cis [2+2] k Drift Li + al - PPh 3 ' cis-xaphosphetan retro- [2+2] ' Normaler Wittig: k cis > k trans, k Drift überwiegend cis-alken Stereochemische Drift (k trans, k Drift ): variable Anteile an trans-alken 'Salzfreier' Wittig: kein Li + (NaN 2, KtBu oder KMDS als Base] unterbindet stereochemische Drift: hochgradig cis-selektiv 53c

118 PII WS 2009/10 ICh chanismus und Selektivität chanismus: Li + - P + Ph - P + 3 al - Li + Ph 3 al - Betain Betain ' ' ' Li + al - PPh 3 [2+2] ' trans-xaphosphetan k trans ' + - P + Ph 3 Li + al - k cis [2+2] k Drift Li + al - PPh 3 ' cis-xaphosphetan retro- [2+2] ' Normaler Wittig: k cis > k trans, k Drift überwiegend cis-alken Stereochemische Drift (k trans, k Drift ): variable Anteile an trans-alken 53d 'Salzfreier' Wittig: kein Li + (NaN 2, KtBu oder KMDS als Base] unterbindet stereochemische Drift: hochgradig cis-selektiv ß-Aryl-Wittig-eagenzien ( = Aryl) ergeben immer cis/trans-gemische

119 PII WS 2009/10 ICh Schlosser-Variante und Synthese der eagenzien Schlosser-Variante: trans-alkene Stereozentrum entfernt (-LitBu, destabilisiert Betain) Umsalzen P + Ph 3 1. PhLi* Li + - Br - P + Ph 3 2. 'C ' PhLi* Li + - ' PPh 3 Cl Li + al - P + Ph 3 ' - KtBu PPh 3 ' retro- [2+2] ' trans Betain, stabilisiert durch LiBr (Stereoisomerengemisch) stereoselektive Protonierung PhLi*: Ph-Br + 2 Li PhLi LiBr, d.h. nie salzfrei 54a