Perioperatives Management mit neuen Antikoagulantien. Michael Spannagl Klinikum der Universität München

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1 Perioperatives Management mit neuen Antikoagulantien Michael Spannagl Klinikum der Universität München

2 ÜBERSICHT BEHALTEN

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4 So viele Optionen Thrombus Anti-Thrombin Embolie Anti-Plättchen Apixaban Rivaroxaban Ticagrelor Dabigatran Prasugrel Bivalirudin Tirofiban Lepirudin Eptifibatid Argatroban Abciximab Fondaparinux Clopidogrel Danaparoid Ticlopidin NMH Dipyridamol UFH ASS VKA

5 Antikoagulation Antiaggregation

6 Leitlinie Rückenmarknahe Regionalanästhesien und Thromboembolieprophylaxe / antithrombotische Medikation Zei$ntervalle zwischen rückenmarknaher Regionalanästhesie und An$koagula$on Substanz Zei$ntervall vor Punk$on / Katheter- enaernung Zei$ntervall nach Punk$on / Katheter- enaernung unfrak(oniertes Heparin 4 6 h 1 h NMH- Prophylaxe 12 h 4 h NMH- Therapie 24 h 4 h Fondaparinux h 6 12 h Rivaroxaban- Prophylaxe h 4 6 h Dabigatran- Prophylaxe > 34 h 4 6 h Apixaban- Prophylaxe h 4 6 h Vitamin- K- Antagonisten INR < 1,4 nach KatheterenPernung ASS - - NSAIDs - - Clopidogrel 7 Tage nach KatheterenPernung Prasugrel 7 10 Tage 6 h Ticagrelor 5 Tage 6 h Cilostazol 42 h 5 h

7 RISIKO EINSCHÄTZEN

8 Blutungsrisiko Blutungsgefahr bei Gerinnungs und/oder Plättchenhemmung! Keine Substanz ohne Blutungsrisiko verfügbar! Ludwig DÄ 2010

9 Risiko durch die Antikoagulation Risiko durch den Patienten Risikostratifizierung Blutung

10 Blutungsrisiko < PATIENT < PROZEDUR < LABOR

11 Blutungsrisiko < PATIENT < PROZEDUR < LABOR

12 Risikoscores Blutung Zusammenfassung MORBIDITÄT (Leber, Niere,Knochenmark) Anämie Eingeschränkte Nieren/Leberfunktion Hereditäre Blutungsneigung Blutungsanamnese KARDIOVASKULÄRE Risikofaktoren Hypertonie Alter > 75 Diabetes Schlaganfall /TIA, art. Ereignis MEDIKATION (Nachfragen!) Gerinnungs-/Thrombozytenhemmstoffe Compliance Therapieeinstellung (INR-Bereich) Nebenwirkung (NSAR, Wirkungsverstärkung.) FRAU ALTER

13 Indikation Primärprophylaxe Sekundärprophylaxe Im Kritischen Zeitfenster

14 WARUM Antikoagulation/TZ-Hemmung WANN war Ereignis (krit. Zeitfenster) Wichtig: Aufklärung des Pat. / Information des hausärztl. Kollegen!

15 Patient mit Gerinnungs- und/oder Thrombozytenhemmung WARUM Antikoagulation/TZ-Hemmung? WANN war auslösendes Ereignis (kritisches Zeitfenster)? WELCHE Herz-/Gefäßerkrankung ist die Ursache (evtl mehrere?) Wie war seitdem der Verlauf der Erkrankung? Liegen schriftliche Informationen vor/ Wer ist der betreuende Arzt? Bei Primärprophylaxe lange Pause möglich Bei Sekundärprophylaxe kurze Pause möglich Im Kritischen Zeitfenster keine Pause zulassen / evtl. Intensität passager reduzieren) Manchmal müssen Patientenangaben hinterfragt werden (Originaldokumente/ Rücksprache mit Interventionalist)

16 ÜBERBRÜCKEN

17 Wechsel von OAK auf NMH bei jedem (operativen) Eingriff und jeder Intervention? NEIN

18 Vit.-K- Antagonist absetzen ABSENKEN ABSENKEN INRkontrolle NMH Eingriff NMH Vit.-K-Antagonist Dosis erhöhen INRkontrolle Individualisierung: Zielbereich: z.b kleinere Eingriffe / zugängliche Lokalisation bei INR Rücksprache Operateur/Anaesthesie Zeit

19 Vitamin-K-Antagonisten weiter geben oder Heparin- Überbrückungstherapie? Bei Implantation eines Herzschrittmachers oder Defibrillators (ICD) kann eine orale Antikoagulation mit Warfarin fortgesetzt werden, sie ist für die Patienten risikoärmer als die häufig praktikzierte Bridging-Strategie mit Heparin, so die Ergebnisse der im New England Journal of Medicine publizierten BRUISE-CONTROL- Studie (Bridge or Continue Coumadin for Device Surgery Randomized Controlled Trial). N Engl J Med 2013; 368: May 30, 2013DOI: /NEJMoa

20 N Engl J Med 2013; 368: May 30, 2013DOI: /NEJMoa

21 Bridgen INR...

22 NMH PROPHYLAXEDOSIS HALBTHERAPEUTISCHE DOSIS THERAPEUTISCHE DOSIS

23 ratio U U U 3500 U 1,6 ml 0,3 ml 160 mg 40 mg 20 mg U 3000 U therapy prophylaxis UFH Tinzaparin Nadroparin Enoxaparin Certoparin

24 Überbrückung orale Antikoagulantion Outcome publizierter Kohorten mit NMH - Douketis (n=600) BL: 1,0 TE: 0,6 Beobachtung mindestens 1 Monat: Kovacs (n=224) BL: 6,7 TE: 3,6 Dunn (n=200) BL: 3,5 TE: 2,3 Spyropoulos (n=595) BL: 3,3 TE: 0,6 Turpie (n=220) BL: 3,5 TE: 0,5 - Baudo (n=411) BL: 1,7 TE: 0,5 - Pengo (n=1262) BL: 1,2 TE: 0,4 BL = BLUTUNG TE = THROMBEMBOLIE

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26 Überbrückende Antikoagulation mit NMH B R I D G I N G Erfahrung nur für den Wechsel VKA NMH individuell und risikoadaptiert (oft geht s NICHT nach Schema) VKA bei kleinen Eingriffen belassen / reduzieren NMH vorteilhaft vs UFH (Erfahrung, Praktikabilität) Risikoadaptiert PROPHYLAXE-/VOLL- / HALBtherapeutische Dosis Perioperativ Pause oder Prophylaxedosis PK beachten, Dosisverteilung über den Tag

27 Neue orale Antikoagulantien direkt Rivaroxaban (oral) Apixaban (oral) FXa indirekt AT-Pentasaccharid AT-NMH Danaparoid-Na AT-UFH Hirudin Argatroban Thrombin HCo II- Dermatansulfate Dabigatran (oral) HELIOS-Klinikum Berlin Buch

28 PRADAXA NMH s.c. - direkte orale Antikoagulantien PK ähnlich!

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30 x x...

31 Ein bis mehrere Tage Pause...

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34 Ausscheidung in der Galle Leberstoffwechsel Renale Elimination Direkte intestinale Ausscheidung

35 1x vs 2x tägliche Applikation? Erwartete Medianwerte der Apixaban-Plasmakonzentration im Steady State vs. Zeit nach der ersten Dosis Apixaban-Konzentration (ng/ml) mg 1 tägl. 2,5 mg 2 tägl. 192 Zeit nach der ersten Dosis (h) Adaptiert nach Leil et al. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375-82

36 Periinterventionelles Management RISIKO multifaktoriell -kritische Zeitfenster wichtig! Individuelle Risikostratifizierung ist manchmal aufwändig (Prozedur? Scores? Anamnese?) AK, ASS kann oft belassen werden (evtl reduzierte Intensität), kurze Pause bei DOAKs Intervention ohne wirksame Antikoagulation ist möglich (PK bei DOAKS, biologische Wirksamkeit bei herkömmlicher TZ- oder Gerinnungshemmung beachten)

37 LABOR

38 Laborwerte DOACs aktivierte partielle Prothrombinzeit (aptt) Anti Xa Aktivität Heptest neue orale Antikoagulantien -> Störung Prothrombinase induced clotting time (PICT) Prothrombinzeit (PT) in Sekunden als Quickwert Thrombinze it Ecarin clotting time (ECT) Geerts et al. Chest 2004, Levine et al. Chest 2004

39 Dosisabhängige Verlängerung der PT nach mehrfacher Gabe 3,0 Gesunde Probanden PT (x-fache Veränderung vom Ausgangswert) 2,5 2,0 1,5 Rivaroxaban 5 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 10 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 20 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 30 mg 2x/d (N = 8) Placebo (N = 21) 1, Zeit (Tage) PT = Prothrombinzeit Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

40 Dosisabhängige Verlängerung der PT nach mehrfacher Gabe 3,0 Gesunde Probanden PT (x-fache Veränderung vom Ausgangswert) 2,5 2,0 1,5 I Rivaroxaban 5 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 10 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 20 mg 2x/d (N = 7) Rivaroxaban 30 mg 2x/d (N = 8) Placebo (N = 21) 1, Zeit (Tage) PT = Prothrombinzeit Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

41 Plasma-Konzentration von Dabigatran und Gerinnungstests über die nach Einmaldosis (n=6) 200mg Dabigatran TT: Thrombin time; ECT: Ecarin-clotting time; aptt activated partial thromboplastin time van Ryn J et al. Thromb Haemost. 2010;103:

42 BLUTUNG Michael Spannagl Ludwig Maximilians Universität München

43 Strategies used for management of major bleeding: RE-LY trial results Dabigatran* Warfarin P value Patients with major bleeds, n (%) 741 (100) 421 (100) Blood transfusion, n (%) 439 (59.2) 210 (49.9) Fresh frozen plasma, n (%) 147 (19.8) 127 (30.2) <0.001 Vitamin K, n (%) 70 (9.4) 115 (27.3) <0.001 Prothrombin complex concentrate, n (%) 5 (0.7) 5 (1.2) 0.36 Recombinant Factor VIIa, n (%) 8 (1.1) 3 (0.7) 0.53 Major bleeds in the dabigatran groups were more frequently treated with blood transfusions than those on warfarin but less frequently with plasma Data derived based on the randomized set of RE-LY *Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 43

44 Mortality after a major bleed: five Phase III trials results 0.2 Warfarin Dabigatran Mortality rate (%) Time (days) The Kaplan Meier analysis indicated a reduced risk for death with dabigatran* vs warfarin during 30 days from the bleeding (P=0.052) *Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups. Only first major bleed included. Analysis not adjusted for covariates Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 44

45 Dabigatran

46 Xa Inhibitoren

47 DOAKs Antidot Argumente für PPSB (30-50 E/kg): - Experimentelle Daten deuten auf Wirksamkeit (eingeschränkt, versuchsplanerische Probleme) - In jeder Notfall-, Intensivmedizin verfügbar und gewohnt - Für VKA, IIa und Xa Inhibitoren (desorientierter Patient!!)

48 Ueberblick bewahren! Danke für Ihre Aufmerksamkeit

49 Eine junge Patientin kommt mit Unterbauchbeschwerden. Sie nimmt seit 3 Monaten tgl. 20 mg Rivaroxaban (nach peripartaler TVT) Abdomen weich, diskreter DS diffus, Anamnese (Stuhl, Urin) nicht weiterführend. Vorstellung beim Gynäkologen, vorher Labor, Blutbild unauff. INR 4,5 PTT 40 sec. Interpretation: - Sie veranlassen Einweisung als Notfall (Verdacht auf innere Blutung) - Sie teilen dem Gynäkologen die Laborwerte als dringend beachtenswert mit - Sie veranlassen eine Laborkontrolle noch am selben Tag - Sie interpretieren diese Werte als adequat