The Bacteria strike back

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1 Wintersemester 2008/2009 Spezielle Pharmakologie/Pharmakotherapie Antimikrobielle Chemotherapie Therapie multiresistenter Erreger Barbara Kahl Peter Boknik Eingangsstatement Ständige Zunahme multiresistenter grampositiver und gramnegativer Bakterien ESBL, MRSA, VISA, VRSA, VRE Daher ist ein vernünftiger, zurückhaltender Umgang mit Antibiotika erforderlich! Gefahr der postantibiotischen Ära!! The Bacteria strike back ESBL Zunahme multiresistenter Bakterien weltweit MRSA VRE Insbesondere auf Intensivstationen multiresistente grampositive und gramnegative Bakterien No ESKAPE IDSA 2009 Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species Neu-zugelassene Antibiotika in den USA Schnelle Ausbreitung resistenter Erreger Infectious Disease Society of America, 2004 IDSA report Clin Infect Dis 2009 MRSA: Methicillin-Resistenter Staphylococcus Aureus VRE: Vancomycin-Resistente Enterokokken (E. faecalis, E. faecium) FQRP: FluorQuinolon-Resistenter Pseudomonas aeruginosa Zulassung neuer Antibiotika Geschichte der Zulassung von Antibiotika Entwicklung eines Antibiotikums Kosten ca. 600 Mio $ Zeitdauer ca. 10 Jahre Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen Substanzen 130 Entwicklungsprojekte 10 Entwicklungssubstanzen 1 Substanz 2-3 Jahre 7 Jahre!!

2 Fall 1 Patient 1 58 j Patient AML, nach Chemotherapie in Aplasie ZVK Temp 38,5 C, Leukos 500, CRP 18, Procalcitonin 30 Weitere Diagnostik? Blutkulturen Peripher, aerob und anaerob Über ZVK Fokussuche Rö-Thorax Urinstatus NNH TEE Stuhldiagnostik Kalkulierte Therapie: Therapie Carbapenem oder Cephalosporin 3. Generation oder Piperacillin-Tazobactam oder Carbapeneme + Cilastatin ZIENAM Carbapeneme - Stabil gegenüber allen β-lactamasen - nur parenteral alle relevanten gram -Erreger gram (auch Pseudomonas!) Anaerobier Piperacillin-Tazobactam plus Aminoglykosid (Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft) MERONEM INVANZ RESERVE-ANTIBIOTIKA! lebensbedrohliche Hospitalinfektionen schwere polymikrobielle Infektionen (Peritonitis) Erreger mit Resistenz gegen andere β-lactame Cephalosporine der 3. Generation Cephalosporine der 3. Generation ACYLAMINOPENICILLINE (Breitspektrum-PNC) weitere Steigerung der Wirksamkeit gegen gram Gruppe 3b wirksam auch gegen P. aeruginosa Cefotaxim (CLAFORAN ) Ceftriaxon (ROCEPHIN ) 3a BAYPEN Ceftazidim (FORTUM ) Cefepim (MAXIPIME ) 3b PIPRIL

3 ACYLAMINOPENICILLINE (Breitspektrum-PNC) - PNCase-empfindlich -säurelabil - nur parenteral Breitspektrum-PNC Enterobacteriaceae Anaerobier Pseudomonas aeruginosa (nur Piperacillin!) schwere Infektionen durch gram -Erreger immunsupprimierte Patienten nosokomiale Infektionen Pseudomonas aeruginosa! ACYLAMINOPENICILLINE (Breitspektrum-PNC) Kombination mit ß-Laktamase-Hemmstoffen + Piperacillin (TAZOBAC ) Kombinationstherapie: synergistische Wirkung KBE Kontrolle Antibiotikum A Antibiotikum B Kombination A+B 0h 24h Die Aktivität der Kombination ist größer als die Summe der Einzelsubstanzen z. B. -Laktam-Antibiotikum + Aminoglykosid Kombinationstherapie ß-Laktame + Aminoglykoside Kombinationstherapie ß-Laktame + Aminoglykoside Kombinationstherapie ß-Laktame + Aminoglykoside ß-Laktam-Antibiotikum + Aminoglykosid (Gentamicin, Amikacin, Tobramicin) AMINOGLYKOSIDE Wirkungspektrum: gram und gram -Erreger Pseudomonas aeruginosa! Anaerobier grundsätzlich resistent Gentamicin (REFOBACIN ) Pharmakokinetik: nur i. v. oder i. m. keine Plasmaproteinbindung und Metabolisierung Elimination durch glomeluläre Filtration Einmal-täglich-Dosierung (postantibiotischer Effekt) Kombinationstherapie von S. aureus Infektionen I ß-Laktame + Aminoglykoside Monitoring: therapeutische Breite gering! Ototoxizität (irreversibel!) - 2 % aller Behandelten - verstärkt durch Schleifendiuretika Nephrotoxizität - verstärkt durch Schleifendiuretika Allergien (selten) neuromuskuläre Übertragung Enterococcus faecium Blutkultur Antibiotika der 1. Wahl bei Enterokokken-Infektionen z.b. bei Enterokokken-bedingter Infektion: - Aminopenicillin (z.b. Ampicillin) oder Ureidopenicillin (Mezlocillin), bei schweren Infektionen kombiniert mit Aminoglykosid - natürliche Resistenz gegenüber Cephalosporinen! Zu bedenken: Prävalenz Penicillin-resistenter Enterokokken? Teicoplanin und Aminoglykosid Prävalenz von VRE? Linezolid

4 ß-Laktam-Antibiotika Aminopenicilline BINOTAL AMOXYPEN ß-Laktam-Antibiotika Aminopenicilline - β-lactamase-empfindlich, säurestabil - Resorption: Ampicillin % Amoxicillin % Gram (Enterokokken, Listerien) Gram (H. influenzae, E. Coli, Proteus mirabilis, H. pylori) Harnweginfektionen Atemwegsinfektionen Listeriose Hautexanthem (pseudoallergisch) Glykopeptidantibiotika Vancomycin (VANCO ) Teicoplanin (TARGOCID ) Wirkungsmechanismus: Bindung an D-Alanyl-D-Alanin-Reste Hemmung der Bausteine für Quervernetzung nur gram -Erreger Glykopeptidantibiotika Gezielte Therapie Pharmakokinetik: Plasmahalbwertszeit: Vancomycin 2 6 St. Teicoplanin bis zu 45 St.! RESERVE-ANTIBIOTIKA! multiresistente gram -Erreger Meticillin Resistente Staph. Aureus-Stämme pseudomembranöse Enterocolitis (Cl. difficile) Ergebnis der Resistenztestung Gegen nahezu alle getesteten Antibiotika resistent Inklusive Vancomycin (Vancomycin Resistenter Enterococcus) Linezolid (ZYVOXID ) 2 x 600mg! Nephrotoxizität Ototoxizität (irreversibel!) Cave: Kombination mit Aminoglykosiden VRE Linezolid (ZYVOXID ) Linezolid Oxazolidinone Oxazolidinone gram -Erreger (Strepto-, Staphylo-, Enterokokken) H. influenzae mäßig sensibel bis resistent Enterobact. und Pseudomonas resistent Pharmakokinetik: perorale und parenterale Gabe möglich! RESERVE-ANTIBIOTIKUM! nosokomiale Pneumonien schwere Haut- und Weichteilinfektionen Oxazolidinone Myelosuppression! (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie) Cave! Behandlungsdauer > 2 Wochen vorbestehende Blutbildveränderungen Wöchentliche Blutbildkontrolle! Periphere & optische Neuropathie (Sehverlust!) nicht länger als 4 Wochen anwenden!!! GIT-Störungen (Diarhö, Übelkeit, Erbrechen) Kopfschmerzen Transaminasenanstieg männliche Fertilität! Linezolid ist ein MAO-Hemmstoff

5 1. Fall-2 Diagnostik Nach 48 h Besserung der Symptomatik Am 6. Tag erneut Temperaturen, Ansteigen der Infektparameter, katecholaminpflichtig Erneute Blutkulturen TEE Katheterwechsel Diagnostisches Vorgehen? Aus einem Vortrag von M. Kresken, PEG-Tagung, 2006 Mögliche Ursachen Mikrobiologisches Ergebnis Zyklische Lipopeptide = Daptomycin Erregerwechsel Pilzinfektion Enterococcus faecium Linezolid resistent Resistenzentwicklung Therapie? Daptomycin (CUBICIN ) seit Januar 2006 in BRD zugelassen Zyklische Lipopeptide = Daptomycin Zyklische Lipopeptide = Daptomycin gram -Erreger hochresistente MRSA, VRSA und VRE! Linezolid-resistente Erreger RESERVE-ANTIBIOTIKUM! schwere Haut- und Weichteilinfektionen bakterielle Endokarditis Pharmakokinetik/Elimination: nur parenterale Gabe Dosierung einmal täglich unverändert renal ausgeschieden Zyklische Lipopeptide = Daptomycin Kreatininphosphokinase im Plasma Muskelschmerzen, Muskelschwäche Myositis, Myoglobinämie, Rhabdomyolyse CPK-Kontrolle! zu Beginn und mind. einmal wöchentlich Cave! Kombination mit Statinen und Fibraten Obstipation Übelkeit lokale Reaktionen an der Injektionsstelle Kopfschmerzen

6 Glycylcycline = Tigecyclin Minocyclin (KLINOMYCIN ) seit April 2006 in BRD zugelassen Tigecyclin (TYGACIL ) HEMMSTOFFE DER PROTEINSYNTHESE GLYCYLCYCLINE Wirkungsmechanismus: Proteosynthese Anlagerung an 30S-Untereinheit der Ribosome 5-fach höhere Affinität als Tetracycline! Glycylcycline = Tigecyclin breites Spektrum (gram & gram -Erreger) auch Tetracyclin-resistente Keime! MRSA, VRE Extended Spectrum Beta-Lactamases-Klebsiellen E. coli Acinetobacter baumannii therapeutisch wichtige Anaerobier (Clostridium, Bacteroides) keine Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa! Glycylcycline = Tigecyclin schwere Haut- und Weichteilinfektionen durch multiresistente gram und gram -Erreger komplizierte intraabdominelle Infekte (ESBL-Klebsiellen) Pharmakokinetik/Elimination: nur parenterale Gabe Dosierung zweimal täglich Elimination unabhängig von der Nierenfunktion überwiegend unverändert mit Stuhl ausgeschieden Leberfunktion verzögerte Elimination Patient 2 Patient 2 48 j. Patientin AML in Aplasie nach Chemotherapie Temp 38,5 C ZVK Gerötetes Areal am Oberschenkel Diagnostik Ergebnis Blutkultur Therapie Blutkulturen Abstrich Oberschenkel Rö-Thorax Rö-NNH Gramnegative Stäbchen Ergebnis Abstrich Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim + Aminoglykosid oder Fluorochinolon oder Carbapenem

7 Ergebnis der Resistenztestung Multiresistenter P. aeruginosa Polymyxin E - Colistin POLYMYXINE Polymyxin E - Colistin Nur Polymyxin (Colistin) empfindlich Polymyxin E COLISTIN CF PROMIXIN DIARÖNT MONO COLY-MYCIN M PARENTERAL Clin Infect Dis 2005, 40: Polymyxin E - Colistin RESERVE-ANTIBIOTIKUM! multiresistente gram -Erreger P. aeruginosa, Acinetobacter baumanii Aerosol zur Inhalation (CF-Patienten) Darmdekontamination Nephrotoxizität!!! Neurotoxizität Polymyxin- Colistin Zerstört die Zellmembran gramnegativer Bakterien Reagiert mit den Phospholipiden der Membran und erhöht dadurch die Permeabilität Seit den 80er nicht mehr zur parenteralen Therapie eingesetzt wegen hoher Nebenwirkungen, insbes. Nephrotoxizität Nur noch zur lokalen Anwendung im Handel Oral zur Darmdekontamination, Aerosol zur Inhalation Gewinnt neue Bedeutung wegen zunehmender Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern Erhöhtes Risiko für Patienten mit multiresistentem P. aeruginosa Verlauf abhängig vom Resistenzverhalten von P. aeruginosa Patienten mit Patienten mit wenig resistentem hoch-resistentem P. aeruginosa P. aeruginosa Tod 1,3 3 Aufenthaltsdauer 1 1,7 Kosten 1 1,1 Engemann et al., 2003, Clin. Infect. Dis. 36 Patient 3 Männlicher Patient 79 Jahre alt Generalisierte abdominelle Beschwerden und Erbrechen während der letzten 4 Tage Verwirrtheit Kein Fieber Medizinische Geschichte Chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung (COPD) Divertikel Kein Diabetes Seit Jahrezehnten Raucher Patient 3-2 Notaufnahme Körperliche Untersuchung Sinustachykardie Kein Fieber, RR normal verwirrt Gelbes Hautkolorit Atmung und Herztöne normal Schmerzen im rechten oberen Quadranten Patient 3-3 Weitere Untersuchungen? Ultraschall des Abdomens CCT oder MNR Röntgen Thorax Blutbild und Leberfunktion Alle obengenannten

8 Patient 3 - Bildgebung Diagnose? Therapie? CCT unauffällig Ultraschall: Gallensteine, Cholezystitis Abdomen CT: unkomplizierte Divertikulose Cholangitis mit Perforation der Gallenblase Übernahme auf Intensivstation Antibiotische Therapie Laparotomie Weiterer Verlauf Weitere Diagnostik? Diagnose? Am 5. postoperativen Tag Auftreten von Fieber Erhöhte Leukozyten Erniedrigte Thrombozyten ZVK Steril Blutkulturen Negativ Urinkultur Negativ Sekret aus dem Bauchraum steril Trachealsekret >10 6 /ml E. coli, resistent gegenüber allen Penicillinen und Cephalosporinen Nosokomiale Pneumonie mit ESBL bildendem E. coli ESBL Bakterielle Proteine, die den ß-Laktamring der ß- Laktamantibiotika hydrolysieren Besitzen durch Punktmutationen in ß-Laktamasen ein erweitertes Spektrum und hydrolysieren auch 3. Generationscephalosporine Werden auch speziesübergreifend übertragen Plasmide können mehrere Transposons mit Resistenzgenen gegenüber verschiedenen Antibiotikaklassen besitzen: Multi drug resistance (MDR) region MDR Erreger Häufig Kopplung von ß-Laktam- und Fluorchinolonresistenz Therapie? Antibiotische Therapie mit einem Carbapenem