PATIENTEN-VORSTELLUNG PARKINSON

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1 PATIENTEN-VORSTELLUNG PARKINSON Prof. Dr. Knecht, Neurologie Prof. Dr. E.J. Verspohl, Pharmakologie für Naturwissenschaftler 1 1

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3 ADIKALBILDUNG Prävention? ATATOP-Studie 3

4 6 WIRKSTOFFGRUPPEN 4

5 NEUROTRANSMITTER- GLEICHGEWICHT GESTÖRT Dopamin Acetylcholin Akinese 6 Wirkstoffgruppen: Anticholinergika Levodopa Dopamin-Rezeptoragonisten COMT-Hemmstoffe MAO-B-Hemmstoffe NMDA-Rezeptor-Antagonisten Glutamat Tremor, Rigor

6 LEVODOPA-ABBAU UND THERAPEUTISCHER EINGRIFF 6

7 plus diese Decarboxylase- Hemmstoffe 3 x 50 mg, dann evtl. Dosiserhöhung, retardierte Form einsetzen, (Schweiz) Madopar DR = dual release; mg Tagesdosis nicht überschreiten

8 STÖRENDE BEGLEITMEDIKATION (Levodopa) Vit. B 6 enthaltende Medikamente Neuroleptika (alter Art: D 2 ) Metoclopramid (Paspertin ) 7

9 Unvorhersehbare Oszillationen ON OFF = Spiegel = Symptome 8

10 ON-OFF - Peak-Dose-Dyskinesie

11 Retardiertes Präparat 10

12 WEARING OFF morgendliche Akinesie 11

13 WEARING OFF Was tun? = vorzeitiges Wiederauftreten von motorischen und nicht-motorischen Symptomen (kognitive und Stimmungsveränderungen) Patient kommt mit einem gut geführten Tagebuch Therapiefenster ist wohl kleiner geworden wahrscheinlich: Speicherfähigkeit für Dopamin präsynaptische Ereignisse (Transport) Rezeptorregulation (postsyn., präsyn. Autorez.) dadurch größere Abhängigkeit von Zeitpunkten der Gabe und Menge Übergang zu Levodopa-Gabe in kürzeren Abständen oder retardiertem Levodopa oder einer Kombination mit Abbauhemmern (COMT-Hemmstoffe, MAO-Hemmstoffe) 13

14 LEVODOPA-PROBLEMATIK Beschleunigung der Krankheitsprogredienz? (On-off-Fluktuationen, Dyskinesien, Dystonien, Hyperkinesien? Nein nach Studie ELLDOPA (= Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkin. D.) Zunehmende motorische Komplikationen an sich? Ja: Folge der Störung der zentralen Autorezeptoren Dopamin-Bildung, -Speicherung, Regulation Freisetzung zunehmende Abhängigkeit von exogener Neurotransmitterzufuhr und wechselndem Entladungsmuster 14

15 DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTEN schwach wirksam und/oder unselektiv Bromocriptin (Pravidel, Serocryptin, Bromed ) (keine Bedeutung mehr im Markt, zu kurze T 1/2 ) Lisurid (Dopergin ) Pergolid (Parkotil, Permax ) dirty drugs (Ser.-Ag., α-blocker, ß-Blocker) Herzklappen-Stenose, Myokardfibrosen haben Ergot-Struktur Dihydroergocryptin (Almirid ) Vorsicht Gefäßverengung (direkt; aber auch α-rez.block.) Cabergolin (Cabaseril ) längere T 1/2, hohe Affinität zu D 2 -Rezeptoren ursprünglich Prolaktinhemmer haben keine Ergot-, keine Ergolin-Struktur Pramipexol (Sifrol ) Ropinirol (Requip ) 17

16 DOPAMIN-REZEPTOR-AGONISTEN haben keine Ergot-, keine Ergolin-Struktur Pramipexol (Sifrol ) Ropinirol (Requip ) zur Monotherapie initial eingesetzt (On-Phasen verlängert) allerdings schwächer wirksam als Levodopa deutliche Affinität zu D 2 -Rezeptoren deutliche Verminderung der Dyskinesien im Vgl. zu Levodopa später aber dennoch Komb. mit Levodopa notwendig Schlafattacken Rotigotin (Neupro Pflaster) 18

17 TRANSDERMALE APPLIKATION Ziele: a) konstante Stimulation besser als unregelmäßige siehe schon: Retard-Präparate! ( motorische Spätkomplikationen, Dyskinesien) Silikon-Matrix-Pflaster; 24 Std. Wirkung; tägl. wechseln) Rotigotin (non-ergolin, selektiv D 3 /D 2 /D 1 ) Neupro Pflaster jetzt auch zugelassen bei fortgeschrittener Erkrankg. verbesserter Score der Aktivitäten 9 mg/20 cm 2 (5 mg/tag dann linear freigesetzt) NW: 37 % lokale Hautreaktionen (dann Stelle wechseln!) b) bei schlechter Compliance (teuer: ca. 10 /Pflaster) Im Moment Herstellerproblem: Auskristallisieren 17

18 VORTEILE VON DOPAMIN- REZEPTOR-AGONISTEN Keine Konkurrenz um Transortmechanismen beim intestinalen Transport oder Transport über Blut- Hirn-Schranke keine Umwandlung in aktive Metabolite (Levodopa würde in noradrenerge Achse eingreifen) Verlängerung der Zeit bis zur Therapienotwendigkeit von Levodopa (einschl. seiner Spätkomplikationen) protektive Wirkung auf degenerierende Neurone? 21

19 NACHTEILE VON DOPAMIN- REZEPTOR-AGONISTEN Weniger stark wirksam als Levodopa Erhebliche Nebenwirkungen Nebenwirkungen im psychischen Bereich orthostatische Hypotension peptische Ulcera Herunteregulierung von Dopamin-Rezeptoren Höhere DDD-Kosten (5-12 /Tag) (im Vgl. Levodopa-Präp. 2,5 /Tag) DDD = daily defined dose 22

20 first-pass Pen 20, 30, 50 mg in 2, 3, 5 ml Mikrodosierpumpe Crono Apo-go (Disetronic) s.c. Lange Off-Zeiten u unvorbedarfstherapie (muss Off-Phase erkenn.) hersehbar Intermittierende Therapie von Levodopa usw. herunteroff-phasen, Wirkungsfluktuationen, fahren Akinese 17 NW: Übelkeit, RR, nicht anwirkungseintritt: 4-12 min, T1/2 = 33 min algetisch, nicht atemdepress.

21 19 SELEGILIN (Movergan ); Radikalbildung Selegilin Rasagilin

22 RASAGALIN (Azilect ) Neuer MAO-B Hemmstoff (selektiv, irreversibel) Parameter: Reduzierung der Off-Zeiten Einmalgabe 1 mg, keine Dosistitration PRESTO-Studie positiv (On, off, Fluktuationen) dem Entacapon ebenbürtig Einsatz: Monotherapie im frühen Stadium Komb.therapie mit Levodopa im Spätstadium 22

23 LEVODOPA-ABBAU UND THERAPEUTISCHER EINGRIFF 23

24 COMT-HEMMSTOFFE Tolcapon (Tasmar wieder zugelassen seit 3/05; Leber!) Entacapon (Comtess ) Transmethylierung von S-Adenosyl-L- Methionin auf OH-Gruppen von Entacapon Katecholaminen Add-on bei end-of-dose -Fluktuationen nach Levodopa/Carbidopa Fixe Kombination Levodopa/Carbidopa/Entacapon (Stalevo ) (STRIDE-PD Studie: STalevo Reduction In Dyskinesia Evalu.) Glättung der Dopamin-Spiegel 29

25 NEUROTRANSMITTER- GLEICHGEWICHT GESTÖRT Dopamin Acetylcholin Glutamat Akinese 6 Wirkstoffgruppen: Anticholinergika Levodopa Dopamin-Rezeptoragonisten COMT-Hemmstoffe MAO-B-Hemmstoffe NMDA-Rezeptor-Antagonisten Tremor, Rigor 25

26 NMDA-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Amantadin (PK Merz, Symmetrel, Viregyt ) Memantine (Akatinol ) Budipin (Parkinsan ) Wirksam gegen alle Hauptsymptome Wirkung schwächer als die von Levodopa NW: evtl. Verwirrtheitssympome NW erhöht bei eingeschränkter Nierenfunktion Ataxie Schlafstörungen Harnentleerungsstörungen, Ödeme Dosisreduktion Als Infusionslösung: bei Auftreten akinetischer Krisen wenn oral Probleme bestehen 30

27 ANTICHOLINERGIKA Benzatropin (a.h.) Biperiden (Akineton ) Bomaprin (Sormodren ) Mexiten (Tremarit ) Procyclidin (Kemadrin, Osnervan ) Trihexyphenidyl (Artane ) Antihistaminika? Überholt: Bulgarisch-italienische Kur (=alkoholische Belladonna-Extrakte) 19. Jhd. NW: kognitive Einbußen (Ältere), Psychosen Tiaprid (Tiapridex )

28 THERAPIE TREMOR-BEHANDLUNG bisher auf Anticholinergika gesetzt heute: Levodopa Dopamin-Rezeptoragonisten (z.b. Pramipexol Sifrol ) Clozapin (off-label) 28

29 BEGLEIT-THERAPIE ein Pferd reitet durch den Raum Neuroleptikum-Gabe atypisches Neuroleptikum: Olanzapin, Risperidon verstärken aber Parkinson nur Clozapin ist geeignet (vereinfachte Verordnung jetzt) 29

30 Botulinumtoxin Typ A (Botox 100 U/Flasche, Dysport 500 U) ACh-Freisetzung ( Denervation ) seit 20 Jahren klinisch eingesetzt schon bei fokalen Spastiken, Tremor, Dystonien, Hypersalivation Parkinson (off label, auf Kongressen diskutiert) Dysphagien (Schluckstörung) Schreibkrampf schwere Outlet-Obstipationen Dystonien (Levodopa-assoziierte Peakdose- Dystonien) Injektion a 2 Stellen in Nähe Ohrspeicheldrüse Dosen: 2 x 10 MU bis 40 MU/Muskel Wirkdauer: bis 4 Monate 30

31 NEUE MÖGLICHE ENTWICKLUNGEN Proprodrug Melevodopa (Methylester von Levodopa) Enterale Infusion Gel-Suspension Levodopa/Carbidopa (Duodenales Infusionssystem Duodopa ) AMPA-Rezeptorantagonist Talampanel 5-HT1 A -Rezeptoragonisten Adenosin A 2 -Rezeptorantagonisten (Kaffee gut) 31

32 PARKINSON S DISEASE MEDICAL APPROACHES +Dec.-Inh. 32

33 Willkommen bei der Morbus Parkinson Nebenwirkungs- und Interaktionsdatenbank Prof. Dr. med. Heinz Reichmann Direktor der Neurologischen Universitätsklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Dr. rer. nat. Adalbert Engfer GE Spezialtherapeutika Medizin Neurologie, Schering Deutschland GmbH, Berlin Prof. Dr. med. Wolfgang Jost Fachbereichsleiter Neurologie u. Klin. Neurophysiologie, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik (DKD), Wiesbaden Dr. med. Ulrike Sommer Neurologische Universitätsklinik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Techn. Universität Dresden Prof. Dr. rer. nat. Eugen Verspohl Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Abteilung Pharmakologie, Münster Ferner: 33

34 CHECK ZUR FRÜHERKENNUNG 1. Kommt es vor, dass Ihre Hand zittert, obwohl sie entspannt aufliegt? 2. Ist ein Arm angewinkelt und schlenkert beim Gehen nicht mit? 3. Haben Sie eine vornübergebeugte Körperhaltung? 4. Haben Sie einen leicht schlurfenden Gang oder ziehen Sie ein Bein nach? 5. Haben Sie einen kleinschrittigen Gang und kommt es vor, dass Sie stolpern oder stürzen? 6. Leiden Sie an Antriebs- und Intiativenmangel? 7. Haben Sie häufig Schmerzen im Nacken- Schultergürtel-Bereich? 8. Haben Sie bemerkt, dass Sie sich von Ihren Freunden und Angehörigen zurückziehen, dass Sie Kontakte meiden und zu nichts Lust haben? 9. Haben Sie Veränderungen in Ihrer Stimme bemerkt? Ist sie montotoner und leiser als früher oder hört sie sich heiser an? 10. Haben Sie eine Verkleinerung Ihrer Schrift bemerkt? 11. Leiden Sie an innerem Zittern oder innerer Unruhe? 12. Haben Sie Schlafstörungen?