Multiples Testen wer hat schon immer nur eine Fragestellung?

Transkript

1 Multiples Testen wer hat schon immer nur eine Fragestellung? 1

2 Lernziele - Gründe für Multiplizität nennen können - Das dahintersteckende Problem erklären können - Verschiedene Lösungsmöglichkeiten aufzählen können 2

3 Wodurch könnte es zum Multiplizitätsproblem kommen? 3

4 Mehrere Endpunkte, mehrere Zeitpunkte

5 Mehrere Therapiegruppen, mehrere Endpunkte Beispiel: randomisierte doppelblinde Studie zum Verlgeich von Hypericum, Sertalin, und Placebo bei Patienten mit schwerer Depression: Achtung: kleine Werte sind gut!

6 Mehrere Untergruppen Beispiel: CAPRIE-Studie (Lancet 1996) zum Vergleich von ASS und Clopidogrel; stratifiziert nach vorausgegangener CV Erkrankung; zusammengesetzter primärer Endpunkt: ischaemischer Schlaganfall, MI, CV Tod.

7 Multiplizität in klinischen Studien ist eigentlich ganz normal: nicht immer ist nur eine Zielvariable wichtig Verschiedene Zeitpunkte können von Bedeutung sein in aller Regel geht es darum, Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels zu bewerten mehrere Therapiegruppen, mehrere Dosisgruppen Wirksamkeit und Sicherheit sind auch in Untergruppen von Bedeutung die Bewertung der Verträglichkeit erfordert die sorgfältige Prüfung einer großen Anzahl von Laborparametern und klinischen Parametern

8 Und was ist jetzt das Problem dabei? 8

9 Das dahinter steckende Problem Wir treffen Entscheidungen, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 95% zutreffen.

10 Das dahinter steckende Problem Wenn Sie zwei Tests machen und jedes mal nur 95% sicher sein wollen, dann kann Ihre Irrtumswahrscheinlichkeit bis zu 10% betragen. (Bei noch mehr Tests wird es entsprechend noch schlimmer.)

11 Was für Lösungsmöglichkeiten gibt es? 11

12 Lösungsmöglichkeiten sich auf eine primäre Zielgröße festlegen co-primäre Endpunkte (für einen Studienerfolg müssen alle Nullhypothesen abgelehnt werden) hierarchisieren der Hypothesen (so lange konfirmatorisch bis zum ersten mal eine Hypothese nicht abgelehnt werden kann) Abschlusstestprinzip (erst globaler Vergleich von drei Gruppen, dann paarweise Vergleiche) Adjustierung (nicht mehr α =5%, sondern abhängig von der Anzahl der Tests; z.b. Bonferroni )

13 Mehrere Endpunkte: Depressionsbeispiel:

14 Mehrere Endpunkte: Alzheimer:

15 Mehrere Endpunkte: Osteoarthrose (OA):

16 Konsequenzen für die Planung klinischer Studien: Vorher festlegen welche Hypothesen in welcher Population mit welchen Verfahren überprüft werden sollen.

17 Noch ein Multiplizitätsproblem: muss man immer bis zum Studienende warten? Klinische Studien werden immer unter Unsicherheit über den Therapieeffekt geplant: Auch nach perfekter Dosisfindung ist nicht klar, wie die Therapie im breiteren Einsatz abschneidet. Bei kleinen Therapieeffekten ist auch nicht auszuschließen, dass der Effekt noch nicht stabil geschätzt werden kann. Eine sorgfältige Fallzahlplanung ist wichtig, denn wenn man eine Studie beginnt, die zu klein ist, dann ist das schlicht unethisch. Eine zu große Placebo-kontrollierte (Mortalitäts)-Studie ist auch unethisch.

18 Was möchte/sollte man also tun? Und was ist das Problem dabei? 18

19 Zwischenauswertung Die folgende Studie ist mit einer Zwischenauswertung geplant worden: Eine Bonferroni-Adjustierung wäre zu streng (konservativ)! weil die Daten ja korreliert sind (Studienteil 1 ist ja in der Endauswertung dabei)

20 Gruppensequentielle Pläne Es gibt so genannte gruppensequentielle Pläne (z.b. nach O'Brian & Fleming, mit denen man den Fehler 1. Art zwischen Zwischen- und Endauswertung aufteilen kann. Die folgende Tabelle zeigt in a)-d) verschiedene Aufteilungen von α zwischen Zwischen- und Endauswertung: Zwischen- Endauswertung auswertung a) 0, b) c) d)

21 Take-home messages - Gründe für Multiplizität: mehrere Endpunkte, Therapiegruppen, Subgruppen, Zeitpunkte, Dosisgruppen, Auswertungszeitpunkte - Der festgelegte Fehler 1. Art wird für jede einzelne Hypothese eingehalten, global für die Studie ist der Fehler 1. Art jedoch größer - Lösungsmöglichkeiten: Festlegung auf eine Hypothese, co-primäre Zielgrößen, Hierarchisierung, Abschlusstestprinzip, Adjustierung 21