CAMPUS INNENSTADT MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IV ÖQUASTA-TAGUNG 2013, CONGRESSPARK IGLS HYPERALDOSTERONISMUS. Martin Bidlingmaier

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1 CAMPUS INNENSTADT ÖQUASTA-TAGUNG 2013, CONGRESSPARK IGLS HYPERALDOSTERONISMUS Martin Bidlingmaier

2 ÜBERSICHT Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) Hintergrund und diagnostischer Algorithmus Fallstricke in der Präanalytik: Patientenvorbereitung Was das Labor beachten muss: Methodenbedingte Unterschiede bei der Bestimmung von Aldosteron und Renin Der ARQ im Screening Einfluss der verwendeten Assays und methodenspezifische cut-offs Abweichung zwischen Methoden und Beurteilung dynamischer Tests: Aldosteron nach Kochsalzbelastung Erfahrungen mit den neuen automatisierten Verfahren für Aldosteron (und Renin) 2

3 : Hintergrund und diagnostischer Algorithmus 3

4 Primärer Hyperaldosteronismus was ist das? Blutdruckabfall Hypovolämie, Na + Cl - Sympathikus (ß-Rezeptoren) + Angiotensinogen + Renin Na + /H 2 0 Retention Kalium- Exkretion Angiotensin I ACE Aldosteron Angiotensin II 4

5 Primärer Hyperaldosteronismus was ist das? Inadäquate Aldosteronproduktion 1/3 Adrenales Adenom 2/3 uni-/bilaterale Hyperplasie 5 Seltene Ursachen (fam. Hyp.aldo., Karzinom) in München umgekehrtes Verhältnis: 2/3 Adenom, 1/3 bilaterale Hyperplasie

6 Primärer Hyperaldosteronismus was ist das? Cave: Eine manifeste Hypokaliämie liegt nur in 10-40% der Fälle vor!

7 Primärer Hyperaldosteronismus ist häufig Metaanalyse von 11 Studien, mittlere gewichtete Prävalenz: Häufigkeit eines erhöhten ARQ (links) bzw. eines bestätigten Hyperaldosteronismus (rechts) primary care : - erhöhter ARQ 16.5% - Conn 4.3% referred patients - erhöhter ARQ 19.6% - Conn 9.5% Hannemann A, Wallaschofski H. Horm Metab Res Mar;44(3):

8 Primärer Hyperaldosteronismus ist gefährlich Kardiovaskuläre Ereignisse und EKG-Veränderungen sind häufiger als bei anderen Hypertonieformen Primary Aldo (n=124) Essential HTN (n=465) p value Stroke (%) < Myocardial infarction (%) < 0.005* Atrial fibrillation <0.0001* Echo LVH (%) < 0.01 EKG LVH (%) < Milliez P et al. J Am Coll Cardiol

9 Primärer Hyperaldosteronismus wann danach suchen? Hypokaliämische Hypertonie (auch Thiazid-induziert) Hypertonie WHO-Grad II (RR mmhg syst., oder mmhg diast.) Hypertonie WHO-Grad III (RR 180 mmhg syst. oder 110 mmhg diast.) Therapie-resistente Hypertonie (RR>140/90 mmhg trotz geeigneter, maximal dosierter antihypertensiver Dreifachkombination, welche ein Diuretikum beeinhaltet) Hypertonie und Nebennieren-Inzidentalom positive Familienanamnese für PA (bei Verwandten 1. Grades) Hypertonie im jungen Erwachsenenalter / zerebrale Ereignisse < 40 Jahren 9

10 Diagnostischer Algorithmus Screening: Aldosteron/Renin-Quotient Bestätigungstest: Kochsalzbelastung, Frage Autonomie der Aldosteronsekretion? Differentialdiagnose: NNV- Katheter/Bildgebung, Frage Adenom oder bilaterale Hyperplasie 10

11 Worauf bei der Blutentnahme geachtet werden muss: Patientenvorbereitung 11

12 Vorbereitung für Screeningtest (ARQ) Abnahme vormittags mindestens 2 Stunden nach Aufstehen, aber nach 5-15 Minuten Sitzen. Stressfrei! Keine Einschränkung der Kochsalzzufuhr vor Abnahme Hypokaliämie muss ausgeglichen sein (reduziert für sich Aldosteronkonzentration, kann Renin erhöhen: falsch negatives Screening!)

13 Medikamente 1: Unbedingt umsetzen *Ursache für falsch positive Befunde 13

14 Medikamente 2: Wenn vertretbar umsetzen Medikamente 3: Ideal geeignet 14

15 Medikamente: Realität? Aber: - Bei bis zu 20% der Patienten keine Normalisierung trotz massiver Kaliumgabe - Nur ca. 50% der Patienten sind überhaupt mit der empfohlenen Medikation führbar - Bei jedem 5. Patienten kommt es zu einem signifikanten Blutdruckanstieg beim Umstellversuch Fischer E et al., Rev Endocr Metab Disord

16 Methodenbedingte Unterschiede bei der Bestimmung von Aldosteron und Renin: Ergebnisse der Ringversuche des RfB 16

17 Bedeutung der Laboranalyse: - wer wird überhaupt weiter untersucht (Aldo- und Reninassays beim Screening? - wer wird ein Fall (Aldoassay bei Bestätigungstest NaCl-Belastung) 17 17

18 Ringversuche 4/2012 Aldosteron Siemens RIA n=60 Aldosteron n=136 B: CV 24% Aldosteron Beckman Coulter RIA n=16 A: CV 39% Quelle: 18

19 Ringversuche 4/2012 Aldosteron Massenspektrometrie n=4 Aldosteron n=136 B: CV 24% Aldosteron IDS isys n=4 A: CV 39% Quelle: 19

20 Ringversuche 3/2013 Aldosteron Siemens RIA n=44 B: CV 9,6% Aldosteron n=159 B: CV 19,4% A: CV 10,0% Aldosteron B: CV 93% Beckman Coulter RIA n=15 A: CV 20,2% 20 Quelle: A: CV 102%

21 Ringversuche 3/2013 Aldosteron IDS isys n=10 B: CV 9.8% Aldosteron Massenspektrometrie n=4 A: CV 9.7% Aldosteron Diasorin n=39 B: CV 18.1% 21 Quelle: A: CV 17.9%

22 Ringversuche 4/2012 Reninkonzentration CIS bio IRMA n=28 Renin n=135 B: CV 13% Reninkonzentration Beckman Coulter IRMA n=14 A: CV 18% Quelle: 22

23 Ringversuche 4/2012 Reninaktivität n=21 B: CV 35% Reninaktivität Diasorin RIA n=12 B: CV 34% A: CV 30% A: CV 28% Quelle: 23

24 Ringversuche 3/2013 Reninkonzentration Diasorin Liaison n=75 B: CV 10,6% Renin n=136 B: CV 18,5% A: CV 16,4% A: CV 15,9% Reninkonzentration IDS isys n=13 B: CV 7,7% 24 Quelle: A: CV 6,3%

25 Die Verwendung des ARQ im Screening: Analytische Aspekte

26 Diskriminatorische Potenz des ARQ Aldosteron und Renin alleine: Überlappung gesund / PHA Perschel et al. Clin Chem

27 Diskriminatorische Potenz des ARQ ARQ: Gute Separation Perschel et al. Clin Chem

28 Die cut-offs im Screening müssen methodenspezifisch sein! Starke Variabilität zwischen verschiedenen Assays Zusätzliche Quelle von Verwirrung: - Aldosterone in ng/dl, pg/ml oder pmol/l - Reninaktivität in ng/ml*h oder pmol/l*min - Renin Konzentration in mu/l oder ng/l Funder JW et al., J Clin Endocrinol Metab

29 Einfluss der Assays auf die im deutschen Conn- Register dokumentierten Hormonwerte Assay Characteristics Influence the Aldosterone to Renin Ratio as a Screening Tool for Primary Aldosteronism: Results of the German Conn's Registry. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, Rump LC, Hahner S, Bidlingmaier M, Reincke M; For the Participants of the German Conn's Registry - Else Kröner-Fresenius-Hyperaldosteronism Registry. Horm Metab Res Apr

30 Einfluss der Assays auf die im deutschen Connregister dokumentierten Hormonwerte Zeitraum 1990 und akademische Zentren (München, Berlin, Freiburg, Würzburg und Bochum Insgesamt 522 Patienten dokumentiert, für 484 lag ein ARQ vor. Bei 86 Patienten fehlten jedoch Angaben zum verwendeten Assay. 398 Patienten konnten in die Auswertung eingeschlossen werden. 61,8% der Reninbestimmungen wurden als Messung der Reninaktivität durchgeführt. Insgesamt basierte der ARQ auf 10 verschiedenen Assaykombinationen (PAC/PRA oder PAC/PRC)

31 Einfluss der Assays auf die im deutschen Connregister dokumentierten Hormonwerte 1990 bis 2006 Fischer E et al., Horm Metab Res

32 Einfluß der Assays auf die durchschnittlichen Hormonwerte im Conn-Register Aldosteronwerte: Nichols-Adaltis: p<0.001 Nichols-DPC: p=0.001 Nichols-Demed: p=0.006 Adaltis-DPC p=0.043 Demed- Adaltis: p=0.626 Demed-DPC: p= Reninaktivität p<0.001 Reninkonzentration p=0.009 Fischer E et al., Horm Metab Res

33 Einfluß der Assaykombinationen auf die durchschnittlichen ARQ-Werte im Conn-Register zufällig hochmessende Aldosteronassays mit hochmessenden Reninassays kombiniert (und umgekehrt)! Fischer E et al., Horm Metab Res

34 Harmonisierung des Screenings durch einheitliche Methoden und cut-offs? Praxis vieler Zentren im Connregister: Aldo Siemens RIA / Direct Renin Liaison Cut-off 20 ng/l / ng/l entspricht 12 ng/l / mu/l (wenn Aldo >50 ng/l)

35 Methodenbedingte Unterschiede und dynamische Tests: Beispiel Aldosteronmessung nach Kochsalzbealstung

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37 ALDOSTERONE UNTER KOCHSALZBELASTUNG normal EH Cut-offs können nur für den jeweils verwendeten Assay gelten! 37 Conn

38 KORRELATION ZWISCHEN DEN ERGEBNISSEN VERSCHIEDENER ASSAYS NACH 240 MINUTEN 240 min In- House Adaltis DSL Nichols In- House Adaltis DSL Nichols Was sagt uns eine hoher Korrelationskoeffizient über die Vergleichbarkeit der Ergebnisse? 38

39 aldosterone (DSL) (pg/ml) difference DSL- reference (% mean) aldosterone (Adaltis) (pg/ml) Differenz in % difference A - reference (% mean) Primärer Hyperaldosteronismus Adaltis MAIA DSL RIA y=1.1985x R²= aldosterone (reference method) (pg/ml) mean (pg/ml) Mittel beider Methoden Systematische Abweichung: Kalibration? y=1.2295x R²= aldosterone (reference method) (pg/ml) Streuung: Präzision/ Sensitivität? mean (pg/ml)

40 aldosterone (Nichols) (pg/ml) difference N - reference (% mean) Primärer Hyperaldosteronismus Korrelation vs. difference plots (Bland Altman) Nichols LIA y=1.0758x R²= aldosterone (reference method) (pg/ml) mean (pg/ml) Kalibration ähnlich, jedoch große Streuung im niedrigen Bereich: Sensitvitätsproblem 40

41 Harmonisierung des Bestätigungstests durch einheitliche Methode und cut-off? Praxis vieler Zentren im Connregister: Siemens RIA < 50 pg/ml Die meisten Normalpersonen zeigen deutlich niedrigere Wertze nach Kochsalzbelastung ( <35 pg/ml )

42 Erste Daten mit den neuen automatisierten Assaykombinationen

43 Reninkonzentration Liaison (Diasorin) vs. isys (IDS) Log Darstellung

44 Aldosteronkonzentration Siemens RIA vs. Diasorin Liaison n=150 essentiellen Hypertoniker und Normalpersonen Siemens RIA vs. IDS isys

45 Aldosteronkonzentration Liaison vs. isys 50 Patienten mit Connsyndrom (teilweise post-op)

46 Aldosteronkonzentration Liaison vs. isys n=149 essentiellen Hypertoniker und Normalpersonen

47 Aldosteron isys vs. Tandem-MS

48 Cut-off für den ARQ Daten mit isys Aldo / isys Renin Conn (PA), essentielle Hypertoniker (EH) und gesunde Probanden (Healthy) traditioneller cut-off bei uns (Siemens/Diasorin) 12 pg/ml/µu/ml 1.2 Frage Sensitivität/Spezifität?

49 Cut-off für den ARQ Daten mit isys Aldo / isys Renin Conn (n=138), essentielle Hypertoniker (n=321) und gesunde Probanden (n=130) Im Screening eher hohe Sensitivität gewünscht: Absenkung des cut-off auf 9?

50 Cut-off für den ARQ Daten mit Liaison Aldo / Liaison Renin Conn (n=50) vs. essentielle Hypertoniker (n=50) Aldosterone / Renin Ratio sensitivity (PA) specificity (EH) specificity (normo) % 80% 85% 10 98% 82% 86% % 82% 88% 11 98% 82% 89% % 86% 91% 12 92% 86% 91% % 86% 92% Im Screening eher hohe Sensitivität gewünscht: Absenkung des cut-off auf 10?

51 Cut-off für den ARQ Daten mit Diasorin / Diasorin Korrelation an gemischter Population (einschließlich Connpatienten)

52 Aldosteronkonzentration nach Kochsalzbelastung Siemens RIA vs. IDS isys cut-off kann bei 50 pg/ml KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN bleiben.

53 Zusammenfassung Methodenabhängigkeit der gemessenen Konzentrationen bleibt ein Problem, vorsicht bei Anwendung von cut-offs aus der Literatur! Die Erkrankung ist bei Hypertonikern häufig: draußen um die 5%, in Hypertoniezentren ca. 10%! Die Erkrankung wird zu spät erkannt (im Schnitt nach 9-11 Jahren!) mehr Screening sinnvoll! Beim Screening über den ARQ ist mit 15% falsch positiven zu rechnen (wenn cut-off niedrig genug für >95% Sensitivität) Befundinterpretation: Cave Medikation, Hypokaliämie, Stress! Die neuen automatisierten Assaykombinationen erlauben eine sinnvolle Diagnostik mit vergleichbarer Sensitivität und Spezifität, die cut-offs für den ARQ sollten aber etwas niedriger gewählt werden (ca. 10 ng/l / mu/l)

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55 VIELEN DANK KONTAKT: Dr. med. Martin Bidlingmaier Endokrinologisches Labor Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik IV