Peritonealkarzinose - Update systemische Therapie Dirk Arnold Hämatologie und Onkologie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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1 Peritonealkarzinose - Update systemische Therapie 2009 Dirk Arnold Hämatologie und Onkologie Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

2 Peritonealkarzinose: ein Teil der Systemerkrankung Peritonealkarzinose ist (fast) nie die primäre Tumorlokalisation, sondern ein Metastasierungsort und damit Ausdruck der Systemerkrankung. Spezifika: Wachstum per continuitatem und lymphogene > hämatogene Metastasierung messbare ( bulky disease ) vs. nicht-messbare Manifestation eigenes Stagingsystem (PCI) - prognosevalidiert

3 Peritonealkarzinose bei gastrointestinalen Karzinomen: ÜL 1989: 100 Patienten non gynaecological : 6 Monate 2000: 370 Patienten: 5,2 Monate bei CRC 3,1 Monate bei Magenkarzinom 2,1 Monate bei Pankreas-Ca 1,5 Monate bei CUP-Sydrom 2002: CRC: 3019 Pat. (13% mit PC): ÜL 7 Monate 2008: CRC: 2727 Pat. ( 9% mit PC): je nach Risikofaktor Monate. ungünstige Rf.: andere Mets. (Leber) Chu et al, Cancer 1989; Sadeghi et al, Cancer 2000; Jayne et al, Br J Surg 2002; Pisa et al., ASCO 2008

4 Chemotherapie und Peritonealkarzinose Sind das Belege für die Wirkungslosigkeit einer systemischen Chemotherapie oder nicht eher Ausdruck der schlechten prognostischen Charakteristika? aggressive Tumorbiologie fortgeschrittenere Metastasierung schlechterer AZ, der eine adäquate Therapie unmöglich macht

5 Intensivierte Therapien bei peritoneal mets. KRK? 5-FU Monotherapie (N=3825) 5FU vs. FOLFIRI (N=1542 / 472) mit PCA (12%) ohne PCA TTP PFS Folprecht et al., Ann Oncol 2004; ASCO GI 2007 vergl. Goldberg et al., J Clin Oncol 2009

6 Intensivierte Therapien bei peritoneal mets. KRK? 5-FU Monotherapie (N=3825) 5FU vs. FOLFIRI (N=1542 / 472) mit PCA (12%) ohne PCA Mit PCA (15%) ohne PCA TTP PFS Folprecht et al., Ann Oncol 2004; ASCO GI 2007 vergl. Goldberg et al., J Clin Oncol 2009

7 Systemische oder lokale Therapie? Systemtherapie Palliativ / neoadjuvant? Neuere Substanzen? vs. Lokaltherapie Ablativ mit kurativer Intention: CRS +/- HIPEC Palliative i.p. Therapie

8 Systemische Therapie oder HIPEC? Metastasiertes KRK, bulky disease Resektion, Hyperthermie, 5-FU; Mitomycin C, systemisch 5-FU/FS systemisch 5-FU Bolus / FS Verwaal et al., J Clin Oncol 2003

9 NL - Studie beim KRK: 10y Follow-up Resektion, Hyperthermie, 5-FU; Mitomycin C, systemisch 5-FU/FS systemisch 5-FU Bolus / FS Verwaal et al., J Clin Oncol 2003 Verwaal et al., Ann Surg Oncol 2008

10 Systemische Therapie oder HIPEC? mets. KRK, französische matched pair -Analyse Peritoneal mets. KRK, N= 2 x 48 Patienten Elias et al, J Clin Oncol 2008

11 Systemische oder lokale Therapie? Systemtherapie Palliativ / neoadjuvant? Neuere Substanzen? plus Lokaltherapie Ablativ mit kurativer Intention: CRS +/- HIPEC Palliative i.p. Therapie

12 Targets der intraperitonealen Chemotherapie Direkte Penetration Absortion aus den Lymphgefäßen 0 mm 0.5 mm LV 1 mm 2 mm 3 mm Bidirektionale CTs sinnvoll (Penentrationstiefe der i.p. CTx limitiert) By courtesy of Yutaka Yonemura, thanks to P. Piso, Regensburg

13 Neue Substanzen, Beyond chemotherapy EGFR-Antikörper (EGFR-1 und -2): erhöhen Remissionsrate bei versch. Tumorentitäten Effekt auf peritoneale Manifestation wahrscheinlich Tyrosinkinaseninhibitoren adressieren spezifischen Mechanismus der Tumorzellen der auch im Peritoneum vorliegen müsste

14 COMBATAC: Phase II Studie 10 Zentren, 60 Patienten; PFS 14 Mo (vs. 10 Mo) COMBATAC-Studie COMBined Anticancer Treatment of Advanced Colon cancer Study population Screening Patients with synchronous or metachronous peritoneal carcinomatosis arising from colonic or appendiceal cancer Inclusion/exclusion criteria Eligible/written informed consent Not eligible Time schedule Patient recruitment 12 months LKP: Prof. P. Piso, Universität Regensburg Neoadjuvant treatment Neoadjuvant chemotherapy, 3 months (FOLFOX/FOLFIRI/XELOX + Cetuximab) Treatment 8-9 months Expl. Laparotomy/Laparoscopy Surgery CRS (CCR-0/1) HIPEC (300 mg/m 2 Oxaliplatin i.p. plus 400 mg/m 2 5-FU and 20 mg/m 2 LV i.v.) Incomplete CR Palliative surgery Adjuvant treatment Adjuvant chemotherapy, 3 months (FOLFOX/FOLFIRI/XELOX + Cetuximab) Follow-up Patient evaluation and documentation every 3 months for 2 years Follow-up 24 months

15 VEGF-Inhibition, z.b. mit Bevacizumab Kausales Wirkprinzip? VEGF-Sekret. korrel. mit Aszitesbildg. Permeabilitätserhöhung u. Inhibition von tumorsuppress. T-Zellen 1 Intraperitoneale Gabe in Pilotstudie (N=14) effektiv gegen Aszitesneubildung bei refrakt. Patienten 2 Intravenöse Gabe zur Aszitestherapie effektiv bei Ovarialkarzinom 3 u. anderen Entitäten (Magenkarzinom), Möglicherweise Beziehung Dosis VEGF-Level Wirksamkeit 4 cave: i.v.-studie bei Ovarialkarzinom wg. Perforationen gestoppt, aber: keine erhöhte Perforationen bei KRK mit Peritonealkarzinose Senger et al., Science 1983; El Shami et al., ASCO GI 2008; Numnum, Gynecologic Oncology 2006; Pichlmayer Ann Oncol 2006; BRiTE; Ann Oncol 2009

16 VEGF-Inhibition, z.b. mit Bevacizumab Kausales Wirkprinzip? VEGF-Sekret. korrel. mit Aszitesbildg. Permeabilitätserhöhung u. Inhibition von tumorsuppress. T-Zellen 1 Intraperitoneale Gabe in Pilotstudie (N=14) effektiv gegen Aszitesneubildung bei refrakt. Patienten 2 Intravenöse Gabe zur Aszitestherapie effektiv bei Ovarialkarzinom 3 u. anderen Entitäten (Magenkarzinom), AIO: Randomisierte Phase II-Studie Bevacizumab i.p. vs. BSC bei refrakt. Aszites Möglicherweise Beziehung Dosis VEGF-Level Wirksamkeit 4 cave: i.v.-studie bei Ovarialkarzinom wg. Perforationen gestoppt, aber: keine erhöhte Perforationen bei KRK mit Peritonealkarzinose Senger et al., Science 1983; El Shami et al., ASCO GI 2008; Numnum, Gynecologic Oncology 2006; Pichlmayer Ann Oncol 2006; BRiTE; Ann Oncol 2009

17 Intraperitoneale Therapie mit Catumaxomab Catumaxomab: bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper Tumor Antigen (EpCAM) CD3 Fc receptor

18 Intraperitoneale Therapie mit Catumaxomab recurrent Malignant 129 Patienten mit rezidiviertem Ascites malignem Aszites infolge eines Ovarialkarzinoms EpCAMpositive Parazentese (n=44) + catumaxomab + Catumaxomab Catumaxomab R (2:1) 129 Patienten mit rezidiviertem Ascites malignem Aszites infolge von EpCAMpositive Karzinomen anderer Organe Parazentese allein Cross-Over Kontrollarm mit Cross-Over Kontrollarm ohne Cross-Over

19 punktionsfreies Überleben [%] punktionsfreies Überleben [%] Punktionsfreies Überleben * * Primärer Endpunkt 100 Gruppe Ovarialkarzinom Gruppe der Karzinome anderer Organe Catumaxomab (n=85) Kontrolle (n=44) 60 Catumaxomab (n=85) Kontrolle (n=44) Zeit bis zum Ereignis [Tage] Zeit bis zum Ereignis [Tage] Eine deutliche Verlängerung des punktionfreien Überlebens konnte auch in der Untergruppe der Magenkarzinome beobachtet werden Alle Unterschiede waren statistisch signifikant [p<0.0001] Parsons et al,. ASCO 2008

20 % Gesamtüberleben % Gesamtüberleben Catumaxomab: Gesamtüberleben* * Sekundärer Endpunkt 100 Gruppe Ovarialkarzinom 100 Gruppe der Karzinome anderer Organe Catumaxomab (n=85) Kontrolle (n=44) Catumaxomab (n=85) Kontrolle (n=44) Zeit bis zum Ereignis [Tage] Zeit bis zum Ereignis [Tage] Crossover erlaubt schwächt den Effekt auf das ÜL ab Möglicher ÜL-Vorteil in der Ovarialkarzinom Gruppe und bei Patienten mit Magenkarzinom? Parsons et al,. ASCO 2008

21 Diskussion AIO-Gruppe: CatuNeo-Studie Lordick et al.

22 Systemische Therapie bei Peritonealkarzinose gastrointestinaler Tumoren Systemische Chemotherapie ist bei Peritonealkarzinose wirksam und sollte Teil der palliativen Strategie sein Kombinationen von systemischer Chemotherapie und lokaler Therapie HIPEC und CRS intraperitoneale Therapie sind sinnvoll, aber müssen weiter prospektiv untersucht werden