Aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde. der Universität zu Lübeck. Direktorin: Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg

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1 Aus der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde der Universität zu Lübeck Direktorin: Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg Bedeutung der elektiven Neck dissection für die Therapie des Oropharynxkarzinoms Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck - Aus der Sektion Medizin - vorgelegt von Bertan Deniz Cakir aus Gelsenkirchen Lübeck 2013

2 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. J. E. Meyer 2. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. T. Laubert Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt. Lübeck, den Promotionskommission der Sektion Medizin - II

3 Meinen Eltern III

4 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung... 1! 1.1 Ätiologie und Pathogenese... 1! 1.2 Klinik... 3! Diagnostik... 4! Tumorklassifikation und Stadieneinteilung... 5! 1.3 Therapie... 7! Therapie des Primärtumors... 7! Behandlung des cn0-halses... 8! Neck Dissection... 9! Geschichte... 9! Klassifikation... 10! Ausdehnung der Neck dissection... 12! 1.4 Fragestellung... 13! 2 Material & Methoden... 13! 2.1 Primärdaten... 13! Patientenkollektiv... 13! Diagnostik und Therapie... 16! Diagnostik und Definition des cn0-halses... 16! Operative Therapie des Primärtumors... 16! Management des Halses... 17! Adjuvante Verfahren... 18! Nachsorge... 18! Datenerhebung und Auswertung... 18! Statistik... 19! Deskriptive Statistik... 19! Kaplan-Meier Überlebenskurven... 19! Cox Regressionsanalyse... 20! 2.2 Systematisches Review... 20! Einschlusskriterien... 20! Suchstrategie... 21! Datenextraktion... 22! 3 Ergebnisse... 23! 3.1 Primärdaten... 23! Krankheitsprogression nach Initialbehandlung... 23! Überlebensanalyse... 24! IV

5 Gesamtüberleben (OS)... 24! Krankheitsfreies Überleben (DSF)... 26! Krankheitsspezifisches Überleben (DSS)... 28! Cox Regressionsanalyse... 30! 3.2 Systematisches Review... 31! 4 Diskussion... 33! 5 Zusammenfassung... 42! 6 Literaturverzeichnis... 43! 7 Anhänge... 48! 8 Danksagung... 52! 9 Lebenslauf... 53! 10 Publikationsverzeichnis... 55! V

6 Abkürzungsverzeichnis CT CI DFS DSS EGF END ERND HNSCC HPV HR MRND MRT OBS OPSCC OS PET RND SND UICC Computertomographie Confidence Intervall Disease-Free Survival Disease-Specific Survival Epidermal growth factor Elektive Neck dissection Erweiterte radikale Neck dissection Head and neck squamous cell carcinoma Humanes Papillomavirus Hazardrate Modifiziert-radikale Neck dissection Magnetresonanztomographie Observation Oropharyngeal squamous cell carcinoma Overall Survival Positronenemissionstomographie Radikale Neck dissection Selektive Neck dissection Unione internationale contre le cancer VI

7 1 Einleitung Der Begriff Kopf-Hals-Tumor fasst verschiedene Tumorentitäten des Kopf- Halsbereiches zusammen. Hierzu zählen Tumore der Mundhöhle, des Pharynx, des Larynx, der Nase, der Nasennebenhöhlen, der Schilddrüse und der Speicheldrüsen. Mit jährlich mehr als einer halben Million neu diagnostizierter Tumore zählen die Kopf-Halstumore zur fünfthäufigsten malignen Tumorlokalisation weltweit [1]. Die Kopf- und Halsregion beinhaltet eine große Vielfalt verschiedener Strukturen und Zellarten wie Knochen, Drüsen-, Knorpel-, Muskel-, Nervengewebe, lymphatische Strukturen und Plattenepithel. Dementsprechend zeigt sich eine breite Spanne maligner Tumorentitäten, von denen das Plattenepithelkarzinom mit Abstand am häufigsten Auftritt. Die vorliegende Arbeit befasst sich ausschließlich mit dieser Tumorentität. Der Oropharynx ist ein Teil des Rachens und verbindet die Mundhöhle und den Nasopharynx mit dem Larynx und dem Hypopharynx. Insgesamt werden weltweit jedes Jahr rund neue oropharyngeale und hypopharyngeale Karzinome diagnostiziert, mit ca Todesfällen pro Jahr [1]. Während die Inzidenz anderer Tumorlokalisationen rückläufig ist, zeigt sich während der letzten Jahrzehnte trotz eines allgemein rückläufigen Nikotinabusus eine steigende Neuerkrankungsrate für Oropharynxkarzinome [2]. Epidemiologische Studien konnten zeigen, dass die steigende Inzidenz mit einer erhöhten Infektionsrate des Humanen Papilloma-Virus (HPV) assoziiert ist [3]. 1.1 Ätiologie und Pathogenese Der gegenwärtige Kenntnisstand zur Kanzerogenese bei Plattenepithelkarzinomen der oberen Luft- und Speisewege (HNSCC) geht von einem mehrteiligen Prozess ( Multi-Step-Kanzerogenese ) aus, bei dem sich aus den histologisch definierten Vorläuferläsionen (Leukoplakie, Erythroplakie) über das Carcinoma in situ das invasive Karzinom mit der Potenz zur Metastasierung entwickelt. Diesen Veränderungen liegt eine Sequenz genetischer Alterationen zugrunde, die bislang jedoch nur zum Teil bekannt sind. Eine Deletion der chromosomalen Region 9p21 ist die häufigste genetische Mutation und tritt in der frühen Phase der Tumorentwicklung auf [4, 5]. Der Verlust dieser Region führt zu einem Verlust des Tumorsupressorgens p16, einem Cyclin-abhängigen Kinase-4-Inhibitor. p16 1

8 reguliert im aktiven Zustand die Aktivität von Cyclin D1-CDK4, unterdrückt somit die Phosphorylierung des Retinoblastom-Protein-Tumorsuppressorgens und schließlich die Zellproliferation [6]. Schätzungsweise die Hälfte aller HNSCC weisen darüber hinaus eine Mutation im p53-gen auf, das unter anderem für die Progression von der präinvasiven zur invasiven Läsion verantwortlich gemacht wird [7-9]. Weitere häufige Mutationen sind für die Tumorsuppressorgene PTEN (Phosphatase and tensin homolog) und Rb (Retinoblastom-Protein), sowie für die Protoonkogene Cyclin D1, p63 und EGF bekannt [8]. Vor allem exogene Noxen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von HNSCC. Es wird geschätzt, dass Alkohol- und Tabakkonsum für die Entstehung von bis zu 80 Prozent der Plattenepithelkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt verantwortlich sind. Der alleinige starke Konsum von Tabak kann das relative Tumorrisiko um das 5- bis 25-fache im Vergleich zu Nichtrauchern erhöhen [10, 11]. In einigen Fall-Kontroll-Studien konnte eine dosisabhängige positive Korrelation von Tabakkonsum und Kanzerogenese aufgezeigt werden. Je höher und länger der Tabakkonsum ist, desto höher ist das relative Risiko an einem HNSCC zu erkranken [12, 13]. Obwohl es bei häufig simultaner Exposition schwierig ist, den karzinogenen Effekt von Alkohol und Tabak zu trennen, gilt auch der chronische Alkoholkonsum als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt [10, 14-16]. Aufgrund des Aufnahmeweges von Tabakrauch und Alkohol über den oberen Verdauungstrakt treten infolge der Feldkanzerisierung häufig syn- oder metachrone Zweitkarzinome auf, die den gesamten oberen Aerodigestivtrakt betreffen können [17]. Chronischer Tabak- und Alkoholkonsum sind mit einem Verlust der Expression des bereits oben erwähnten Tumorsupressorgenes p53 assoziiert [18, 19]. Weitere Risikofaktoren für die Entstehung von HNSCC sind virale Infektionen, Strahlenbelastung, diätetische Faktoren, schlechte Mundhygiene, chronischentzündliche Reize und genetische Aspekte. Besonders hervorzuheben ist hier das humane Papillomavirus (HPV), da es bei der Entstehung und der Prognose des Oropharynxkarzinoms zunehmend an Bedeutung gewinnt. Studien zufolge sind Oropharynxtumore bis zu 73 Prozent HPV-positiv [20]. Der dominierende Subtyp dieser Tumore ist mit Prozent HPV-16, gefolgt von HPV 18 [21, 22]. Patienten mit HPV-positiven Tumoren sind jünger und erkranken unabhängig von 2

9 Alkohol- und Tabakkonsum [23]. Die Übertragung von HPV erfolgt sexuell und besitzt eine hohe Transmissionsrate von Partner zu Partner [22]. 1.2 Klinik Aus klinischen Gründen wird der Oropharynx in vier Subregionen gegliedert [24]: Rachenhinterwand Tumoren in dieser Region sind relativ selten und werden aufgrund des meist wenig symptomatischen Verlaufes sehr häufig (50-75%) erst im späten Stadium diagnostiziert [25]. Durch die Nähe zur anatomischen Mittellinie metastasieren diese Tumoren häufig bilateral. Bei größerer Tumorausdehnung ist eine Infiltration des retropharyngealen und prävertebralen Bereichs möglich [24]. Weichgaumen Tumoren des Weichgaumes sind relativ selten, werden aber aufgrund der guten Zugänglichkeit für die visuelle Inspektion und manuelle Palpation in der Regel in frühen Stadien diagnostiziert. Nichtsdestotrotz wird jedoch die Diagnosestellung wegen des submukösen Wachstums und der geringen Beschwerdesymptomatik häufig verzögert [24]. Der Zungengrund Plattenepithelkarzinome des Zungengrundes weisen im Vergleich zu den anderen oropharyngealen Lokalisationen häufig einen geringen Differenzierungsgrad und daher einen tendenziell aggressiveren Charakter auf. Selbst T1- und T2-Läsionen weisen in der Regel schon mindestens eine Halslymphknotenmetastase auf, und in 20% der Fälle liegt sogar schon eine bilaterale Metastasierung vor [26]. Das häufigste Symptom des Zungengrundkarzinoms sind chronisch-persistierende Halsschmerzen mit Dys- bzw. Odynophagie. Aufgrund der schwer ersichtlichen Lokalisation und des häufig submukösen Wachstums ist für die frühzeitige Diagnostik die manuelle Palpation von besonderer Bedeutung [25, 26]. Tonsilla palatina und Tonsillenloge 70 bis 80 Prozent der oropharyngealen Plattenepithelkarzinome liegen in diesem Bereich und stellen somit den größten Anteil der Oropharynxkarzinome dar [26]. Wie in den anderen Regionen zeigt sich in den meisten Fällen ein asymptomatischer Verlauf. Einige Patienten 3

10 berichten jedoch über Dys- bzw. Odynophagie. Spätsymptome sind unter anderem Ohrenschmerzen, Blutungen, Zungenmobilitätsstörungen und Kieferklemme (Trismus). In 66-77% der Fälle liegen schon bei der Erstdiagnose Halslymphknotenmetastasen vor. In der Regel befinden sich die Halslymphknotenmetastasen auf der ipsilateralen Seite [25, 26] Diagnostik Der überwiegende Anteil der Kopf- und Halsmalignome ist der HNO-ärztlichen, klinischen Untersuchung zugänglich. Somit stellt die klinische Untersuchung die bevorzugte Methode für die Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen der oberen Luft- und Speisewege dar. Die klinische Untersuchung beinhaltet die Inspektion der Mundhöhle mit der Erfassung des Zahnstatus, die bimanuelle Untersuchung des Mundbodens und der Zunge sowie die Spiegelung und endoskopische Untersuchung der Nasenhöhle, des Nasopharynx, des Zungengrundes, der Vallecula epiglottica, des Larynx und (soweit einsehbar) des Hypopharynx. Abschließend sollte die Palpation der Halslymphknoten erfolgen. Bildgebende Verfahren wie die Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Positronenemissionstomographie (PET) und PET-CT kommen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und -entität zum Einsatz, um die Größe und genaue Lokalisation des Primärtumors zu bestimmen, den Lymphknotenstatus zu beurteilen sowie Zweitkarzinome und Fernmetastasen auszuschließen. Die daraus resultierende Stadieneinteilung anhand der TNM- Klassifikation ist entscheidend für die weitere Therapieplanung. Mit Ausnahme von Fernmetastasen ist das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasen der wichtigste prognostische Faktor für Tumore im Kopf- Hals-Bereich. Bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen verringert sich die Gesamtüberlebensrate um ca. 50% [27, 28]. Die Diagnostik von Lymphknotenmetastasen hat somit eine herausragende Stellung in der Behandlung der HNSCC. Die enge anatomische Nähe von Primärtumor und drainierenden Lymphknoten sowie das dichte Lymphgefäßsystem mit der hohen Anzahl zervikofazialer Lymphknoten erschwert die sichere Diagnostik der Halslymphknotenmetastasen. Eine Metaanalyse hat gezeigt, dass bildgebende Verfahren wie die CT, die MRT, die Sonographie und insbesondere die sonografisch gesteuerte Feinnadelaspirationszytologie der klinischen Palpation 4

11 überlegen sind [29]. Weitere neuere Verfahren wie das PET-CT zur Untersuchung okkulter Lymphknotenmetastasen werden in der Literatur aktuell intensiv diskutiert Tumorklassifikation und Stadieneinteilung Die Klassifikation erfolgt nach dem international anerkannten TNM-System der UICC ( Union internationale contre le cancer ). Es beschreibt die Größe des Tumors (T1 bis T4), das Ausmaß der lymphogenen Metastasierung (N0 bis N3) und das Vorhandensein von Fernmetastasen (M0-M2). Die TNM-Klassifikation kann nach klinischen (ctnm) oder pathologischen (ptnm) Befunden erfolgen. T- und N-Stadien können je nach Lokalisation des Tumors variieren, wobei die Stadieneinteilung mit Ausnahme der Speicheldrüsentumoren weitgehend identisch bleibt. Die aktuelle gültige klinische Stadieneinteilung und TNM-Klassifikation ist die folgende: T-Klassifikation Oropharynx: TX T0 Tis T1 T2 T3 T4a T4b Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 4 cm in größter Ausdehnung Tumor mehr als 4 cm in größter Ausdehnung Tumor infiltriert Nachbarstrukturen wie Larynx, äußere Muskulatur der Zunge (M. genioglossus, M. hyoglossus, M. palatoglossus und M. styloglossus), Lamina medialis des Processus pterygoideus, Hartgaumen oder Unterkiefer Tumor infiltriert Nachbarstrukturen, wie M. pterygoideus lateralis, Lamina lateralis des Processus pterygoideus, Schädelbasis oder umschließt die A. carotis interna 5

12 N-Klassifikation: NX N0 N1 N2a N2b N2c Regionärer Lymphknotenstatus kann nicht erhoben werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen nachweisbar Ipsilateraler Befall eines solitären Lymphknotens, 3 cm oder weniger in der größten Ausdehnung Metastase in solitärem, ipsilateralem Lymphknoten, mehr als 3 cm, aber nicht mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastasen in multiplen, ipsilateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, keiner mehr als 6 cm in größter Ausdehnung N3 Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten, mit mehr als 6 cm in größter Ausdehnung M-Klassifikation: MX M0 Fernmetastase nicht beurteilbar Keine Fernmetastase M1 Fernmetastase(n) gesichert. Kann durch die entsprechende Organbezeichnung ergänzt werden. M2 Mehrere Fernmetastasen in unterschiedlichen Organen 6

13 Stadieneinteilung der Oropharynxkarzinome Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III T3 N0 M0 T1-T3 N1 M0 Stadium IVA T4a N0-N1 M0 T1-T4a N1 M0 Stadium IVB T4b Jedes N M0 Jedes T N3 M0 Stadium IVC Jedes T Jedes N M1 1.3 Therapie Therapie des Primärtumors Die vollständige chirurgische Entfernung des Primärtumors stellt die wichtigste therapeutische Intervention für die Therapie der Kopf-Hals-Karzinome dar. Neben der primären operativen Therapie ist die primäre oder adjuvante Radio(chemo)therapie in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, -entität und - stadium ein wichtiger Baustein im Therapiekonzept der HNSCC. Bei der Behandlung des Oropharynxkarzinoms wird generell zwischen den frühen Stadien (I und II) und späten Stadien (III und IV) unterschieden. Für die Stadien I und II besteht beim Oropharynxkarzinom in der Regel die Optionen für ein primär kuratives chirurgisches Verfahren oder die kurative Radiotherapie. Bei guter peroraler Einstellbarkeit des Tumors stellt die transorale Lasermikrochirurgie eine mit geringen postoperativen Komplikations- und Tumorkontrollraten eine effektive Therapiemodalität dar [30]. Bei schwer erreichbarer Lokalisation kommen kombiniert transoral-transzervikales Verfahren 7

14 (Pharyngotomie) oder die primäre Radiochemotherapie zum Einsatz. Die Radiochemotherapie stellt insbesondere für HPV/p16-positive Tumoren aufgrund der guten Strahlensensibilität eine wichtige Therapieoption dar [23]. Die Behandlung fortgeschrittener Karzinome des Oropharynx unterliegt einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Strahlentherapeuten und Onkologen. Gegenwärtige Therapieoptionen stellen die chirurgische Resektion mit adjuvanter Radio(chemo)therapie, definitive Radiochemotherapie und die Induktionschemotherapie mit anschließender definitiver Radiochemotherapie dar. Die Prognose ist generell abhängig vom Stadium und der Lokalisation des Tumors. Im Allgemeinen liegt die 5-Jahres Überlebensrate für Tumoren im Stadium I und II zwischen 75% und 80% [31]. Für Tumoren in späten Stadien besteht eine wesentlich schlechtere Prognose. So liegt die 5-Jahres Überlebensrate für einen T4-Tumor mit positiven Halslymphknotenbefall trotz R0- Resektion und postoperativer Bestrahlung bei 35-40% [31]. Generell weisen Karzinome im Bereich des Weichgaumens und der Uvula eher eine günstige, Karzinome im Zungengrund hingegen eher eine schlechte Prognose auf [31]. Patienten mit HPV-positiven HNSCC weisen relativ zu Patienten mit HPVnegativen HNSCC ein um 60-80% verringertes Sterberisiko und eine signifikant höhere 5-Jahres Überlebensrate (82% versus 35%) auf [23] Behandlung des cn0-halses In Abhängigkeit von der primären Tumorlokalisation und dem T-Stadium metastasieren etwa 30 bis 70 Prozent der Kopf-Hals-Tumore in die zervikalen Lymphknoten [32-35]. Mit Ausnahme von Fernmetastasen ist das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasen der wichtigste prognostische Faktor für Tumoren im Kopf-Hals-Bereich. Die Gesamtüberlebensrate verringert sich bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen um etwa 50% [27, 28]. Die Behandlung von Lymphknotenmetastasen spielt somit für den Therapieerfolg bei HNSCC eine herausragende Rolle. Während bei klinischem Verdacht auf Halslymphknotenmetastasen eine modifiziert radikale Neck dissection mit Ausräumung aller fünf Halslymphknotenlevel durchgeführt wird, wird der Umgang mit okkulten Halslymphknotenmetastasen derzeit noch kontrovers diskutiert. Es stehen für die 8

15 Behandlung des klinischen N0-Halses drei Therapieoptionen zur Verfügung: a) die Verlaufskontrolle (OBS) mit regelmäßiger klinischer Untersuchung, radiologischen Kontrollen und Neck dissection bei Auftreten von Lymphknotenmetastasen, b) die elektive Neck dissection (END) und c) die elektive Strahlentherapie. Da durch nicht-invasive Untersuchungen okkulte Metastasen nur unzureichend detektiert werden können, wird der behandelnde Arzt vor die Problematik gestellt, dass bei einem abwartenden Verhalten dem Patienten durch eine rasche Progression potentieller okkulter Metastasen eine schlechtere Prognose droht. Andererseits wird bei den elektiven Verfahren ein Großteil der Patienten unnötig invasiv behandelt. Die elektiven Verfahren setzen dabei den Patienten dem Risiko von Behandlungskomplikationen und damit der Gefahr einer schlechteren Lebensqualität aus. Oropharynxkarzinome zeigen bereits in frühen Tumorstadien ein hohes Metastasierungspotenzial in die zervikalen Lymphknoten. Über die Hälfte der Patienten mit Oropharynxkarzinomen weist schon bei Erstdiagnose Lymphknotenmetastasen auf. Bei klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus (cn0) wird über eine Inzidenz für okkulte Metastasen von 16-32% berichtet [36, 37]. Daher wird in den meisten Kliniken die elektive Behandlung (der Halslymphknoten Neck dissection und/oder Radiatio) empfohlen und praktiziert [38] Neck Dissection Geschichte Schon im frühen 19. Jahrhundert erkannte der Heidelberger Chirurg Maximilian Joseph von Chelius ( ), dass eine Metastasierung der Kopf- und Halstumoren die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten drastisch reduziert. Mit der Entwicklung der allgemeinen Anästhesie und neuer chirurgischer Möglichkeiten wurde die erste radikale Neck dissection im Jahre 1888 von dem polnischen Chirurgen Jawdynski ( ) durchgeführt und am Anfang des 20. Jahrhunderts von George Washington Crile popularisiert. Die von Crile durchgeführte en block dissection beinhaltete die Entfernung aller zervikalen Lymphknoten (heute Level I-IV), des M. sternocleidomastoideus, der Glandula (Gdl.) submandibularis, der Gdl. parotis, des M. omohyoideus, sensibler Äste des Plexus cervicalis und der V. jugularis. Bei einer derart radikalen Operation war zu dieser Zeit aufgrund mangelnder medizinischer Hilfsmittel mit schweren 9

16 Komplikationen zu rechnen, sodass es erst Martin Hayes und seinen Kollegen um 1950 es gelang, die radikale Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich als chirurgische Standardprozedur zu etablieren [39]. Um die hohe Langzeitmorbidität dieser radikalen Operation zu umgehen, entwickelte Suárez im Jahre 1952 die funktionelle Neck dissection. Diese beinhaltete die Erhaltung wichtiger, nicht lymphatischer Strukturen wie des M. sternocleidomastoideus, des N. accessorius und der V. jugularis. Diese mit geringer Morbidität behaftete Operation wurde aber erst um 1980 von Bocca et al. und Gavilán et al. popularisiert [40]. Über die Jahre haben sich die gültigen Ansichten zur Behandlung der HNSCC verändert. Kopfund Halschirurgen erkannten mit der Zeit, dass radikalere mit hoher Morbidität einhergehender Operationen nicht immer mit einem besseren onkologischen Ergebnis verbunden waren. Das bessere Verständnis der lymphogenen Metastasierungsmuster ermöglichte selektivere Verfahren, welche die Lebensqualität der Patienten verbesserten ohne die Heilungsrate zu vermindern [41] Klassifikation Die Terminologie der unterschiedlichen Varianten der Neck dissection wurde durch die American Head and Neck Society (AHNS), in Kooperation mit dem Committee for Head and Neck Surgery and Oncology of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS) im Jahre 1991 vereinheitlicht. Die Klassifikation beinhaltetet eine auf Shah et al. (1981) basierende Unterteilung der Halslymphknoten in sechs Regionen [42] und eine Einteilung der Neck dissections in die radikale Neck dissection (RND), die erweiterte radikale Neck dissection (ERND), die modifiziert-radikale Neck dissection (MRND) und die selektive Neck dissection (SND). Von denselben Autoren wurde seitdem das Klassifikationssystem zweimal überarbeitet. Im Jahr 2002 fügten die Autoren dem ursprünglichen Levelsystem das Konzept der Sublevel hinzu. Die Level I, II und V wurden dabei in die Sublevel Ia (submentale Gruppe) und Ib (submandibuläre Gruppe), IIa und IIb (zusammen die kraniojuguläre Gruppe), Va (Lymphknoten kranial des N. accessorius) und Vb (Lymphknoten kaudal des N. accessorius und supraclavikuläre Lymphknoten) unterteilt. Die Einteilung in Subregionen wurde aufgrund der Feststellung entwickelt, dass spezifische Bereiche in einem Level ein höheres oder niedrigeres Risiko für nodale Metastasen besitzen als andere Bereiche in demselben Level. Auf diese Weise sollte ein besseres Verständnis der 10

17 Metastasierungsmuster bei verschiedenen Tumorlokalisationen erlangt werden, um entsprechend neuere selektivere Therapiemöglichkeiten zu entwickeln [43]. Im Jahre 2008 wurde zur Vereinfachung der Zuordnung von Lymphknoten in radiologischen Diagnoseverfahren neue Empfehlungen bezüglich der anatomischen Grenzen zwischen Level I und II und zwischen Level III/IV und VI herausgegeben. Unter radiologischen Gesichtspunkten wurde die Vertikallinie entlang der Dorsalfäche der Gdl. submandibularis als Grenze zwischen Level I und II und der mediale Anteil der A. carotis communis als Grenze zwischen III/IV und VI festgelegt. Des Weiteren wurde noch eine Empfehlung bezüglich der Terminologie der superioren mediastinalen Lympknotengruppe (Level VII) herausgegeben. Als Level VII werden nun die unterhalb der Fossa jugularis sternalis und über der A. brachiocephalica liegenden paratrachealen Lymphknoten bezeichnet [43]. Die aktuelle Einteilung der Halslymphknoten ist in Tabelle 1 (Anhang) sowie in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 1. Einteilung der Halslymphknoten aus Robbins et al [43] Die aktuelle Neck dissection Klassifikation gemäß der American Head and Neck Society and the American Acadamy of Otolaryngology lautet wie folgt: 11

18 Radikale Neck dissection (RND): Entfernung aller ipsilateralen Lymphknotengruppen die sich vom Unterkieferrand bis zur Klavikula, vom lateralen Rand des M. sternocleidomastoideus, des Zungenbeins, und des kontralateralen anterioren M. digastricus-bauches bis zum anterioren Rand des M. trapezius erstrecken. Alle Lymphknoten von Level I-V sind mit eingeschlossen. Der N. accessorius, die V. jugularis interna und der M. sternocleidomastoideus werden ebenfalls entfernt [44]. Modifiziert-radikale Neck dissection (MRND): Entfernung aller Lymphknoten, die routinemäßig bei der RND entfernt werden, unter Erhalt einer oder mehrerer nicht lymphatischer Strukturen [44]. Selektive Neck dissection (SND): Erhaltung einer oder mehrerer Lymphknotengruppen, die routinemäßig bei der RND entfernt werden. Für eine einheitliche Terminologie wird empfohlen, die entfernten Level in Klammern mitanzugeben. So wird zum Beispiel eine SND, bei der Level I/II/III ausgeräumt werden, als SND (I-III) definiert [44]. Erweiterte radikale Neck dissection (ERND): Entfernung einer zusätzlichen Lymphknotengruppe oder einer nicht lymphatischen Struktur, die bei der RND erhalten bleibt [44] Ausdehnung der Neck dissection Der Umfang der Neck dissection bei Tumoren im Kopf- und Halsbereich ist im Allgemeinen abhängig von der Lokalisation des Primarius und vom Lymphknotenstatus des Halses. Bei Vorliegen einer Lymphknotenmetastase (cn+) sind derzeit unabhängig von Lokalisation und N-Stadium die MRND und die RND die Standardtherapieverfahren der meisten klinischen Zentren weltweit [45]. Das Standardtherapieverfahren beim Oropharynxkarzinom mit cn0-hals ist gegenwärtig die selektive Neck dissection (SND). Der Umfang der SND basiert auf den Erkenntnissen des lymphogenen Metastasierungsmusters. Studien von Byers et al., Candela et al. und Shah et al. haben für das Oropharynxkarzinom eine bevorzugte lymphogene Metastasierung in die Level II bis IV nachgewiesen [46-48]. Diese Erkenntnis lässt den Schluss zu, dass eine SND der Level II bis IV durchgeführt werden sollte. Im Gegensatz dazu haben frühere Studien von Byers et al. und Spiro et al. jedoch gezeigt, dass die supraomohyoide Neck dissection (Level I-III) eine valide Prozedur für Patienten mit Mundhöhlen und Oropharynxkarzinomen mit klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus darstellt [49, 12

19 50]. Zwei neuere Studien von Lim et al. und Da Mosto et al. haben ebenfalls eine bevorzugte lymphogene Metastasierung in die Level II bis IV gezeigt und empfehlen aus diesem Grunde derzeit eine SND der Level II-IV [38, 51]. Bei Tumoren mit hohem bilateralen Metastasierungspotenzial, wie z.b. das Zungengrundkarzinom, kann eine bilaterale ND in Erwägung gezogen werden [52]. Die Diskussion um den optimalen Umfang der elektiven SND ist allerdings bis heute noch nicht vollständig abgeschlossen. 1.4 Fragestellung Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Wert der elektiven Neck dissection (END) und der Observation (OBS) für die regionale Kontrolle und das Überleben bei cn0 OPSCC Patienten zu untersuchen. Daher haben wir eine retrospektive Datenbankanalyse und eine systematische Literaturübersichtsarbeit durchgeführt. 2 Material & Methoden Die vorliegende Arbeit beinhaltet a.) eine retrospektive Analyse von Primärdaten und b.) eine systematische Literaturübersichtarbeit. 2.1 Primärdaten Die Strukturierung der retrospektiven Patientendatenanalyse erfolgte anhand der Checkliste des STROBE-Statements [53], soweit dessen Inhalte auf die vorliegende Studie anwendbar waren. Die analysierten Patientendaten entstammen dem Tumorarchiv der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein. Es handelt sich hierbei um 802 Tumorpatienten, die in den Jahren von 1974 bis 2004 in der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde behandelt wurden Patientenkollektiv Das analysierte Patientenkollektiv besteht aus 49 Patienten mit Oropharynxkarzinomen und klinisch unauffälligem Hals (cn0), bei denen zwischen den Jahren 1974 und 2004 als Primärtherapie eine Tumorresektion mit oder ohne elektive Neck dissection durchgeführt wurde. Die Auswahl der Patienten erfolgte nach folgenden Ein- und Ausschlusskriterien: 13

20 Einschlusskriterien: 1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem Plattenepithelkarzinom. 2. Tumorlokalisation Oropharynx. 3. Chirurgische Primärtherapie. 4. Klinisch unauffälliger Lymphknotenstatus (cn0). 5. Behandlung des Halses: a. Elektive Neck Dissection (END). b. Kontinuierliche klinische und radiologische Verlaufskontrollen des Halslymphknotenstatus ( wait-and-see ; Observation; OBS). Ausschlusskriterien: 1. Adjuvante Therapie bei Patienten mit wait-and-see (OBS) der Halslymphknoten. 2. Patienten mit Fernmetastasen (M+). 3. Patienten mit synchronem Zweitkarzinom. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lag das Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs bei 57 Jahren mit einer Altersspanne von 42 bis 77 Jahren. Das durchschnittliche Patientenalter betrug bei den Frauen 53 und bei den Männern 59 Jahre. Es wurden insgesamt 38 Männer und 11 Frauen in die retrospektive Studie aufgenommen. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 3,5 zu 1. 14

21 Abbildung 2. Altersverteilung nach Geschlechtern getrennt Die in der vorliegenden retrospektiven Studie eingeschlossenen 49 Patienten wurden gemäß dem Behandlungskonzept des Halses in zwei Gruppen unterteilt: OBS und END. 17 Patienten wurden der OBS-Gruppe und 32 der END-Gruppe zugeordnet. Die demografischen Daten sowie die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit (Follow-up) der Behandlungsgruppen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2. Demografische und klinische Daten der Behandlungsgruppen END OBS Alter (arithmetisches Mittel in Jahren) Follow-up (arithmetisches Mittel in Monaten) T-Stadium Geschlecht Männlich Weiblich 9 2 Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection. 15

22 2.1.2 Diagnostik und Therapie Diagnostik und Definition des cn0-halses Die in der vorliegenden Studie eingeschlossenen Patienten wurden der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein in der Regel durch niedergelassene Hals-Nasen-Ohren-Fachärzte mit Verdacht auf ein Kopf-Hals-Karzinom zugewiesen. Bei der Erstvorstellung der Patienten erfolgte die Anamneseerhebung und eine klinische Untersuchung mit Erhebung des vollständigen HNO-Spiegelstatus in Verbindung mit einer bimanuellen Palpation des Mundbodens, der Zunge und der Halslymphknoten. Bei Vorliegen einer malignitätsverdächtigen Raumforderung wurden als Staginguntersuchungen eine kontrastmittelunterstützte Computertomographie (CT) oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Halses veranlasst. Aufgrund des besseren Weichteilkontrastes wurde bei Tumoren mit Lokalisation im Zungengrund die MRT der CT vorgezogen. Die Staginguntersuchungen beinhalteten des Weiteren routinemäßig ein Röntgenbild oder ein CT des Thorax, eine Abdomensonografie und eine internistische Mitbeurteilung. Bei Vorliegen von sonografisch suspekten Lymphknoten, wurde eine sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie durchgeführt. Ein klinisch unauffälliger Hals (cn0) lag vor, wenn palpatorisch, radiologisch und sonografisch kein Anhalt für einen suspekten Lymphknoten vorlag. Nach Komplettierung der bildgebenden Staginguntersuchungen erfolgte eine Panendoskopie unter Vollnarkose. Die panendoskopische Untersuchung beinhaltete eine indirekte Epipharyngoskopie, eine direkte Pharyngoskopie, eine Mikrolaryngoskopie, eine starre Hypopharyngo-Ösophagoskopie und eine starre Bronchoskopie. Aus makroskopisch suspekten Schleimhautarealen erfolgten Probeentnahmen, die durch das Pathologische Institut des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein histologisch aufgearbeitet wurden Operative Therapie des Primärtumors Alle Patienten wurden unter kurativem Behandlungsansatz mit einem primär operativem Verfahren behandelt. Bei guter endoskopischer Einstellbarkeit und begrenzter Tumorinfiltration wurde die transorale Lasermikrochirurgie der konventionellen Tumorresektion vorgezogen. Insgesamt wurden 39 der 49 16

23 Patienten lasermikrochirurgisch behandelt. Die restlichen 10 Patienten haben eine konventionelle Tumorresektion erhalten. Die Tumorresektion erfolgte mit einem Sicherheitsabstand von 1cm und wurde durch eine histologische Schnellschnittdiagnostik gesichert. Eine R0-Resektion wurde bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten erreicht. Bei 6 Patienten mit einem Zungengrundkarzinom kam eine temporäre Mandibulotomie zum Einsatz um eine ausreichende Exposition zu gewährleisten. Die Glandula submandibularis wurde in 6 Fällen im Rahmen der elektiven Neck dissection entfernt Management des Halses Für die Behandlung des Halses kamen zwei Therapieoptionen zum Einsatz. Von den 49 Patienten erhielten 17 Patienten eine Verlaufskontrolle (Observation; OBS) mit regelmäßigen HNO-ärztlichen und radiologischen Kontrollen und 32 Patienten eine elektive ND. Die Entscheidung für die jeweilige Behandlungsoption wurde unter Berücksichtigung des klinischen Bildes und nach dem Ermessen des behandelnden Arztes entschieden. In 22 Fällen wurden eine unilaterale ND und in 10 Fällen eine bilaterale ND durchgeführt. Der Umfang der elektiven neck dissection ist der Tabelle 3 zu entnehmen. Tabelle 3. Umfang der elektiven Neck dissection Neck dissection n Unilateral 22 (69%) Bilateral 10 (31%) Total 42 Umfang SND I-III 7 I-IV 8 II-IV 5 II-V 3 MRND 16 RND 3 Abkürzungen: SND, selektive Neck dissection; MRND, modifiziert-radikale Neck dissection; RND, radikale Neck dissection. 17

24 Adjuvante Verfahren Insgesamt erhielten 18 der 32 Patienten der END-Gruppe eine adjuvante Therapie. Als adjuvante Therapie kamen drei verschiedene strahlentherapeutische Verfahren zum Einsatz. 14 Patienten erhielten eine ausschließlich perkutane Radiotherapie, 2 Patienten eine Radiotherapie mit Chemosensibilisierung und 2 Patienten eine Brachytherapie. Die Kriterien für eine adjuvante Radiotherapie waren wie folgt: pn 2-3 T>3 Lymphangiosis carcinomatosa Perinodales Wachstum Feldkanzerisierung Unklare oder positive Resektionsgrenze Nachsorge Die Patienten wurden in den ersten sechs postoperativen Monaten in sechswöchigen Intervallen zur Nachsorgeuntersuchung einbestellt. Bis zur Vollendung des zweiten postoperativen Jahres erfolgte die Nachuntersuchung in dreimonatigen Abständen. Im dritten bis zum fünften Jahr wurden sie dann auf halbjährliche Intervalle und im fünften bis zum zehnten Jahr auf jährliche Intervalle ausgedehnt. Bei der Nachsorgeuntersuchung erfolgte neben der üblichen Anamnese und klinischen Untersuchung eine sonografische Kontrolle der Lymphabflusswege. Eine CT-/MRT-Kontrolle erfolgte beim Vorliegen eines klinischen oder sonografischen Rezidivverdachtes Datenerhebung und Auswertung Die Datenerhebung erfolgte über elektronische Abfragen einer passwortgeschützten elektronischen Tumordatenbank (Access Datenbank). Die in der Tumordatenbank vorliegenden Daten entstammten Patientenakten der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Schleswig- Holstein. Es wurden demografische Daten und klinische Informationen über den Tumor, die Bildgebung, die operative Therapie und die Nachsorge erfasst. Alle Patienten der untersuchten Access-Datenbank waren auch im Epidemiologischen Krebsregister Schleswig-Holstein erfasst. Die Krebsregisterdaten wurden über die Ärztekammer Schleswig-Holstein, Bad Segeberg, über das Antragsformular 6 18

25 Abs. 6 abgefragt. Die aus der Access-Datenbank und durch die Krebsregisteranfrage erfassten Daten wurden umgehend in eine anonymisierte Excel-Tabelle überführt, um die statistische Auswertung vorzunehmen Statistik Für die statistische Analyse wurde das SPSS-Software-Programm Version 18.0 verwendet (SPSS for Windows, SPSS, Chicago, USA). Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde der p-wert als Orientierungsparamter gewertet und bei einem Wert < 0,05 als signifikant angesehen Deskriptive Statistik Patientenspezifische Daten wie Alter, Geschlecht, T-Stadium und Nachbeobachtungszeitraum wurden nach den Behandlungsgruppen statistisch deskriptiv ausgewertet, um einen Vergleich der Behandlungsgruppen zu ermöglichen Kaplan-Meier Überlebenskurven Die Kaplan-Meier Überlebenskurven wurden im Jahre 1958 von Kaplan und Meier entwickelt. Das Verfahren gehört heute zum Standartrepertoire der statistischen Methoden zur Analyse von Ereigniszeiten. Der Kaplan-Meier-Schätzer ist ein Verfahren zur Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeiten unter Berücksichtigung möglicher zensierter Daten als Funktion der Zeit. Dieses Verfahren wurde genutzt um das Gesamtüberleben (Overall Survival: OS), das krankheitsfreie Überleben (Disease-Free Survival: DFS) und das krankheitsspezifische Überleben (Disease-Specific Survival: DSS) zu berechnen und graphisch darzustellen. Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als Zeitraum zwischen Erstdiagnose des Oropharynxkarzinoms und Todeszeitpunkt jeglicher Ursache. Hier wurden die Informationen des Krebsregisters miteinbezogen. Patienten, die zum Zeitpunkt der Datenerhebung am Leben waren oder deren Vitalitätsstatus unbekannt war, flossen als zensierte Fälle in die Statistik ein. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) ist definiert als Zeitraum zwischen Erstdiagnose und Auftreten eines Rezidivs oder einer Metastase. Die Daten aus dem Krebsregister wurden hier nicht berücksichtigt, da diese keine definitive Aussage über ein Rezidiv oder eine Metastase zuließen. Patienten, bei denen das 19

26 Ereignis Rezidiv oder Metastase nicht eingetreten ist, wurden als zensierte Fälle betrachtet. Das krankheitsspezifische Überleben (DSS) ist definiert als Zeitraum zwischen Erstdiagnose und krankheitsbedingtem Todeszeitpunkt. Die Informationen aus dem Krebsregister Schleswig-Holstein wurden hier berücksichtigt. Patienten die an einer anderen Erkrankung starben, zum Ende der Datenerhebung lebten oder einen unbekannten Vitalitätsstatus aufwiesen wurden hier als zensierte Fälle betrachtet. Der Logrank- (Mantel-Cox) und der generalisierte Wilcoxon-Test wurden, je nach zeitlicher Gewichtung der Ereignisse, verwendet um zwei Kaplan-Meier-Kurven zu vergleichen und auf Signifikanz zu prüfen Cox Regressionsanalyse Wie der Kaplan-Meier-Test ist das Cox-Regressions-Modell eine Methode zur Analyse von Überlebensdaten. Das Cox-Regressions-Modell erlaubt die Schätzung der Hazardraten. 2.2 Systematisches Review Beim zweiten Teil der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine systematische Literaturübersichtsarbeit. Diese wurde auf Grundlage der Kriterien des PRISMA Statements erstellt [54] Einschlusskriterien Zu Beginn des Reviews wurde die Aufgabenstellung definiert. Es wurden die Einschlusskriterien nach Gesichtspunkten des Studientyps, der Teilnehmer, der Intervention und der Ergebnisvariablen festgelegt: Aufgabenstellung: Studientyp: Teilnehmer: Die Bedeutung der elektiven Neck dissection für die Therapie des Oropharynxkarzinoms. Klinische Studien jeder Evidenzklasse. Alle Patienten mit einem Oropharynxkarzinom und einem klinischen negativen Halslymphknotenstatus (cn0). Patienten mit einem simultanen Zweitkarzinom wurden ausgeschlossen. 20

27 Interventionen: Studien mit folgenden Interventionen wurden berücksichtigt: 1) Primär chirurgische Therapie des Tumors mit elektiver Neck dissection mit oder ohne adjuvante Therapie. 2) Primär chirurgische Therapie des Tumors mit Observation des Halses mit regelmäßigem Follow-up und ggf. erforderlicher kurativer Neck dissection. Ergebnisvariablen: 1) Gesamtüberleben (OS). 2) Krankheitsfreies Überleben (DSF). 3) Krankheitsspezifisches Überleben (DSS). Für ein systematisches Review werden prospektive randomisierte Studien empfohlen [54]. Aufgrund der geringen Anzahl randomisierter Studien in diesem Bereich wurde keine Einschränkung des Studientyps vorgenommen. Die oben genannten Selektionskriterien für die Studienteilnehmer wurden mit Absicht eng definiert, um auf diese Weise ein Patientenkollektiv zu erhalten, das für beide Therapiekonzepte (END und OBS) geeignet ist. Studien, die nur Daten über ein Behandlungskonzept enthielten, wurden nicht berücksichtigt um weitere Bias zu vermeiden Suchstrategie Zur Einhaltung eines hohen Qualitätstandards wurden die Studien von zwei Reviewern, Dr. med. Robert Böscke und Bertan Cakir (Autor), unabhängig voneinander selektiert und auf ihre Qualität geprüft. Abweichende Ergebnisse wurden von Dr. Böscke und dem Autor dieser Arbeit diskutiert und gegebenenfalls von Professor Dr. med. J. E. Meyer als unabhängige dritte Person überprüft. Die Suche basiert auf den oben beschriebenen Einschlusskriterien und enthält Studien die bis einschließlich dem 01/10/2012 veröffentlicht wurden. Für die elektronische Suche wurden die Datenbaken Medline (Pub med) und Embase (DIMDI) verwendet. Um möglichst alle zum Thema passende Studien zu finden, wurde die Suchstrategie breit angelegt. Unter Berücksichtigung der verschiedenen Terminologien wurde folgende Suchanfrage von den beiden Reviewern in Absprache verwendet: 21

28 (( cancer OR carcinoma OR neoplasm ) AND ( oropharynx OR oropharyngeal OR tonsil* OR pharynx OR pharyngeal OR base of tongue OR vallecula$ OR pharyngeal wall ) AND ( N0 OR node negative neck OR node-negative neck OR occult metastasis OR occult metastases OR clinically negative neck OR occult cervical node* OR occult cervical lymph node* ) AND ( surgery OR neck dissection* OR observation OR wait and see OR wait-and-see OR watchful waiting ) NOT ( sentinel lymph node biopsy OR Sentinel lymph node OR Sentinel node biopsy )). Zunächst wurden die Titel der identifizierten Artikel gesichtet und irrelevante Studien zurückgesetzt. Unter Verwendung der Abstracts wurden die verbliebenen Studien nach den oben genannten Einschlusskriterien weiter selektiert. Die so erhaltenen Volltexte wurden dann detailliert analysiert und auf Eignung geprüft. Nach jedem dieser Schritte wurden die Ergebnisse verglichen und die Unterschiede diskutiert. Des Weiteren wurden die Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Studien gesichtet, um weitere Studien aufzufinden. Die durch die Suchanfrage und im Literaturverzeichnis identifizierten Studien wurden dann von den beiden Reviewern unabhängig voneinander im Hinblick auf die Einschlusskriterien geprüft und selektiert Datenextraktion Vor der Datenbankrecherche wurde von beiden Reviewern ein gemeinsames Datenextraktionsblatt erstellt. Dieses wurde anhand von zufällig gewählten Studien getestet und entsprechend modifiziert. Aufgrund mangelnder Daten wurde es jedoch nicht zur Datenerfassung verwendet. Des Weiteren konnte aufgrund fehlender Daten keine weitere Analyse erfolgen. 22

29 3 Ergebnisse 3.1 Primärdaten Die Basisinformationen zum analysierten Patientenkollektiv mit Patientenalter, Geschlechterverteilung, T-Stadium, Therapie und Follow-up finden sich in Kapitel Krankheitsprogression nach Initialbehandlung Das Verteilungsmuster für die Progression der Krankheit (Primariusrezidiv, Zweitkarzinom, Hals- oder Fernmetastase) nach der Initialtherapie, ist nach den Behandlungsgruppen in Tabelle 4 dargestellt. Insgesamt haben 33% (16/49) der Patienten nach der Initialtherapie eine Krankheitsprogression entwickelt. Die Lymphknotenmetastasen ereigneten sich zum größten Teil (57%) innerhalb der ersten 21 Monate nach der Initialtherapie. Der mediane Zeitpunkt bis zum Auftreten eines Rezidives betrug 25 Monate. Tabelle 4. Krankheitsprogression Ort des Rezidives END (%) OBS (%) Total (%) Primariusrezidiv 4 (13) 1 (6) 5 (10) Halsmetastase 3 (10) 4 (24) 7 (14) Primariusrezidiv + Halsmetastase 0 1 (6) 1 (2) Zweitkarzinom 1 (3) 1 (6) 2 (4) Fernmetastase 0 1 (6) 1 (2) Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection. Bei 7 der 32 (22%) END-Patienten wurde eine histologisch gesicherte okkulte Halslymphknotenmetastase festgestellt. Die Verteilung ist in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5. Verteilung der okkulten Halslymphknotenmetastasen Okkulte Halslymphknotenmetastasen n Ipsilateral 6 Kontralateral 0 Bilateral 1 23

30 3.1.2 Überlebensanalyse In Tabelle 6 sind die Überlebensraten des Gesamtkollektivs und der jeweiligen Behandlungsgruppen mit zugehörigem p-wert zusammengefasst. Tabelle 6. 3-Jahres und 5-Jahres Überlebensraten nach Behandlungsgruppen Überlebensraten END + OBS (n=49) END (n=32) OBS (n=17) p-wert Gesamtüberleben (OS) 3y 89% 93% 82% 5y 80% 82% 76% Krankheitsfreies Überleben (DFS) 3y 83% 87% 76% 5y 74% 78% 67% Krankheitsspezifische Überleben (DSS) 3y 94% 97% 88% 5y 91% 97% 81% Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection. In den folgenden Abschnitten erfolgt die detaillierte Beschreibung der Überlebensraten Gesamtüberleben (OS) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Überlebensrate bei 89% und 80%. Die mittlere Überlebenszeit lag beim Gesamtkollektiv bei 117 Monaten mit einem 95%-Konfidenzintervall von 94 bis 141 Monaten. Insgesamt ist das Ereignis (Tod) in 26 Fällen eingetreten. In den restlichen 23 Fällen ist der primäre Endpunkt nicht eingetreten. Diese Fälle wurden in der Analyse als zensiert betrachtet. Die Überlebensfunktion des Gesamtkollektivs für das Gesamtüberleben ist in Abbildung 3 dargestellt. 24

31 Abbildung 3. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs Die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Überlebensrate liegt bei der Behandlungsgruppe END bei 93% und 82% und bei der OBS-Gruppe bei 82% und 76%. Die Überlebensfunktion des Gesamtüberlebens ist in Abbildung 4 für die beiden Gruppen getrennt dargestellt. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen konnte unter Verwendung des generalisierten Wilcoxon-Test mit einem p-wert von 0,996 nicht festgestellt werden. 25

32 Abbildung 4. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen Krankheitsfreies Überleben (DSF) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit für das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei 81% und 70%. Die mittlere krankheitsfreie Überlebenszeit liegt bei 103 Monaten mit einem 95%-Konfidenzintervall von 87 bis 120 Monaten. Bei 14 der insgesamt 49 Patienten ist eine Progression der Krankheit bzw. ein Rezidiv aufgetreten. Die restlichen Fälle blieben progressionsfrei und sind als zensierte Fälle in die Analyse eingegangen. Die Überlebensfunktion des Gesamtkollektives für das krankheitsfreie Überleben ist in Abbildung 5 graphisch dargestellt. 26

33 Abbildung 5. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs Die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Üerlebenswahrscheinlichkeit für das krankheitsfreie Überleben liegt bei der END-Gruppe bei 83% und 75% und bei der OBS-Gruppe bei 76% und 61%. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen konnte anhand des Log-Rank-Test mit einem p- Wert von 0,27 nicht gezeigt werden (Abbildung 6). 27

34 Abbildung 6. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen Krankheitsspezifisches Überleben (DSS) Für das Gesamtkollektiv liegt die geschätzte 3-Jahres und 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit für das krankheitsspezifische Überleben bei 94% und 91%. Die mittlere krankheitsfreie Überlebenszeit lag bei 198 Monaten mit einem 95%-Konfidenzintervall von 174 bis 222 Monaten. Nur bei insgesamt 7 Patienten ist ein krankheitsbedingter Tod eingetreten. Die restlichen 42 Fälle sind als zensierte Fälle in die Analyse eingegangen (Abbildung 7). 28

35 Abbildung 7. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse des Gesamtkollektivs Die geschätzte Wahrscheinlichkeit für das krankheitsspezifische Überleben nach 3 und 5 Jahren liegt bei der END-Gruppe jeweils bei 97% und bei der OBS-Gruppe bei 88,2% und 80,9%. Anhand des Log-Rank-Tests konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen festgestellt werden (p=0,288; Abbildung 8). 29

36 Abbildung 8. Kaplan-Meier Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der Behandlungsgruppen Cox Regressionsanalyse Die univariate Analyse der Überlebensraten (OS, DFS, DSS) zeigte keinen statistisch signifikanten Effekt für die Behandlungskonzepte (OBS vs END). Die Hazardraten (HR) mit Konfidenzintervallen und zugehörigem p-wert sind in Tabelle 7 dargestellt. 30

37 Tabelle 7. Univariate Analyse der Überlebensraten Patienten mit Oropharynxkarzinom Covariable (n=49) HR (95%CI) p-wert Gesamtüberleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 1.01 ( ) 0.99 Krankheitsfreies Überleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 1.79 ( ) 0.43 Krankheitsspezifisches Überleben Behandlungskonzept (OBS vs. END) 2.22 ( ) 0.3 Abkürzungen: OBS, Observation; END, elektive Neck dissection; HR, Hazardrate 3.2 Systematisches Review Die Datenbankrecherche ergab insgesamt 420 Referenzen. Nach dem oben beschriebenen Selektionsverfahren wurden 25 Studien erfasst, die detailliert nach ihrer Eignung geprüft wurden. Das genaue Verfahren ist in Abbildung 9 dargestellt. Keine der 25 Studien erfüllte vollständig die zuvor definierten Einschlusskriterien. Nur 2 Studien, von Layland et al. [55] und Skolnik et al. [56], verfügten über relevante Daten und wurden in einer Übersichtstabelle mit unserer eigenen Studie gegenüber gestellt (Tabelle 8 im Anhang). Fünf weitere Studien, die vergleichende Daten zu den Behandlungskonzepten END und OBS beim OPSCC beinhalten, konnten nicht eingeschlossen werden, da das Oropharynxkarzinom darin nicht separat als eigene Tumorentität dargestellt wird [57-61]. Die konkreten Gründe für den Ausschluss der restlichen Studien sind in Tabelle 9 (Anhang) aufgelistet. Die Referenzlisten der 25 Studien wurden auf weitere potenzielle Studien geprüft. Insgesamt wurden so 25 weitere Studien auf ihre Eignung geprüft, wovon aber alle nach Prüfung der Abstracts ausschieden. 31

38 Abbildung 9. Selektionsverfahren 32

39 4 Diskussion Die optimale Behandlung des Halses bei Patienten mit oropharyngealem Plattenepithelkarzinom und klinisch unauffälligen Halslymphknotenstatus (cn0) stellt für den Kopf-Hals-Chirurgen bis heute eine große diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Ein grundsätzliches Problem für Therapieentscheidungen beim cn0-hals ist das Vorkommen von okkulten Lymphknotenmetastasen, die weder palpatorisch, noch durch die derzeit vorhandenen Bildgebungsverfahren wie Sonografie, CT, MRT, PET-CT, oder die sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie erfasst werden können. Für die Palpation des Halses wird für die Detektion von Halslymphknotenmetastasen in der Literatur eine Sensitivität von etwa 60-70% angegeben. Durch CT und MRT können palpatorisch okkulte Metastasen detektiert werden. Beide Verfahren weisen untereinander ähnliche, jedoch für eine suffiziente Diagnostik nicht ausreichende Detektionsraten für Lymphknotenmetastasen auf [62-65]. Die Sensitivität variiert in der Literatur für die CT-Untersuchung zwischen 14% und 85% und für die MRT-Untersuchung zwischen 29% und 80% [66]. Nach den Ergebnissen einer vergleichenden Metaanalyse gilt die sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie derzeit als aussagekräftigstes Verfahren. Demnach besitzt das Verfahren eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 98% und ist somit der MRT und CT überlegen [29]. Die sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie ist eine kostengünstige und weit verbreitete Methode, deren Aussagekraft jedoch maßgeblich von der Erfahrung des Untersuchenden abhängt. Ein weiterer wesentlicher Nachteil der Sonographie ist die fehlende Darstellung retropharyngealer Lymphknotengruppen, deren Beteiligung beim Oropharynxkarzinom in der Literatur mit 26-45% angegeben wird [67]. Die Bedeutung der Positronenemissionstomographie (PET) wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Bislang wird diese nicht routinemäßig zur prätherapeutischen Evaluation des Lymphknotenstatus eingesetzt. Eine Metaanalyse zeigte, dass die PET-Untersuchung für die Detektion von Lymphknotenmetastasen eine Sensitivität von bis zu 79% und eine Spezifität von bis zu 90% erzielen kann, jedoch über eine wesentlich geringere Sensitivität beim cn0-hals verfügt [66]. Neuere Verfahren wie das PET-CT kombinieren die Vorteile der PET und der CT. Aktuelle Studien zeigen, dass das kombinierte PET-CT Verfahren im Vergleich zur 33

40 alleinigen 18F-FDG-PET eine höhere Genauigkeit in der Detektion von Lymphknotenmetastasen besitzt [68, 69]. Der klinische Stellenwert des PET-CT wird jedoch derzeit noch intensiv diskutiert. Entsprechend wird das PET-CT momentan nicht routinemäßig in der prätherapeutischen Diagnostik des Oropharynxkarzinoms verwendet. Der Wert einer weiteren neuen Methode, die diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (DW-MRT), ist derzeit Thema aktueller Forschung. Die DW-MRT ermittelt einen effektiven Diffusionskoeffizienten (ADC = Apparent Diffusion Coefficient ), der als Marker der Zelldichte fungiert und somit zur Unterscheidung von benigner und maligner Lymphadenopathie beitragen kann [70]. Ob bildgebende Verfahren die Therapieentscheidung maßgeblich beeinflussen können, hängt von der Möglichkeit ab, klinisch inapparente Metastasen suffizient zu detektieren. Wenn ein negatives Testergebnis die Wahrscheinlichkeit einer okkulten Metastasierung unter 20% senken würde, hätte dieses einen erheblichen Einfluss auf den weiteren Therapieverlauf, da bei einem lymphogenen Metastasierungsrisiko unter 20% ein konservatives Verfahren gerechtfertigt wäre [71]. Um dieses zu ermöglichen, muss der Test jedoch nicht nur eine hohe Sensitivität, sondern auch eine hohe Spezifität besitzen, da nur dann die Möglichkeit zum Ausschluss einer Diagnose gegeben ist [72]. Die in der Literatur angegebene hohe Heterogenität der Spezifitäts- und Sensitivitätsraten bildgebender Verfahren haben unterschiedliche Ursachen. Entscheidend für das therapeutische Vorgehen beim cn0-halses sind jedoch die Daten, die auf dem klinisch unauffälligem Hals basieren, da der Einschluss von sowohl cn+- als auch cn0-patienten die Ergebnisse erheblich verzerren kann. Die Metaanalyse von de Bondt et al. [29] berichtet von insgesamt nur drei Studien, die spezifisch durchgeführt worden seien, um bildgebende Verfahren wie die Sonografie, sonografisch gestützte Feinnadelaspirationszytologie, CT und MRT an cn0 Patienten zu untersuchen [29, 73-75]. Die Metanalyse von Kyzna et al. [66] zeigt, dass für cn+- und cn0-patienten gefundene hohe Sensitivitäts- und Spezifitätswerte der PET-Untersuchung nicht auf den cn0-hals übertragbar sind. So waren mittels PET nur die Hälfte der durch die Neck dissection histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasen im cn0-hals präoperativ detektierbar. 34

41 Keine der aktuell verfügbaren bildgebenden Methoden ist ausreichend sensitiv und spezifisch, um eine okkulte Metastasierung sicher ausschließen zu können. Bei klinischem N0-Status kann die Bildgebung dem behandelnden Arzt nach aktueller Datenlage lediglich eine Entscheidungshilfe für die Behandlung der Halslymphknoten bieten. Der Kopf-Hals-Chirurg steht weiterhin vor dem Problem, den Patienten bei einer abwartenden Haltung der Gefahr einer raschen Progression möglicherweise vorhandener okkulter Metastasen auszusetzen. Diese sind dann möglicherweise nicht mehr resektabel und sie erfordern den Einsatz radikalerer, potentiell verstümmelnder chirurgischer Verfahren. Andererseits wird die Mehrzahl der Patienten bei der elektiven Resektion oder der Radiatio der Halslymphknoten unnötig operiert und der Gefahr operativer Komplikationen oder Bestrahlungsfolgen mit konsekutiver Einschränkung der Lebensqualität ausgesetzt. Obwohl der Wandel von der radikalen Neck dissection hin zu einer selektiven Behandlung des Halses mit dem Erhalt nicht-lymphatischer Strukturen zu einer signifikant geringeren Inzidenz ästhetischer und funktioneller Morbidität geführt hat, birgt eine chirurgische Intervention am Hals stets das Risiko einer intraoperativen Verletzung des N. accessorius oder des Plexus cervicalis [76, 77] und damit eines negativen Einflusses auf die Lebensqualität. Zur Abwägung eines sinnvollen Risiko-Nutzen-Verhältnisses richten sich viele Kliniken nach der Entscheidungsanalyse von Weiss et al., die besagt, dass bei einer Wahrscheinlichkeit der okkulten Metastasierung von über 20% der Nutzen der elektiven Behandlung der Observation überwiegt [71]. Bei derartigen Entscheidungsanalysen gilt es jedoch zu berücksichtigen, dass deren Qualität nur so hoch sein kann wie die als Grundlage in die Analyse eingeflossenen Daten. Die von Weiss et al. benutzten Daten zu den okkulten Metastasierungs- und Überlebensraten stammen aus älteren Studien und entsprechen nach therapeutischen und diagnostischen Gesichtspunkten nicht mehr dem aktuellen Stand der Forschung. Einige Autoren betrachten die elektive ND jedoch auch als pragmatische Therapievariante zum Staging des Halslymphknotenstatus. Mit der ND wird eine Basis zur Festlegung von weiteren Therapiemaßnahmen wie der Resektion zusätzlicher Lymphknoten, der Komplettierung der Neck dissection oder adjuvanter Therapiemodalitäten geschaffen, mit denen die Rezidiv- und Überlebensrate verbessert werden kann [78]. So führt das Vorliegen zervikaler Metastasen mit extrakapsulärem Wachstum zu einer signifikant höheren 35

42 Entwicklung von lokoregionären Rezidiven, Fernmetastasen sowie einer geringeren Überlebensrate. Den prognostischen Nutzen einer elektiven Lymphknotendissektion gilt es jedoch derzeit noch zu beweisen. In unserer retrospektiven Studie hat der Vergleich der 5-Jahres Überlebensraten und univariaten Analyse keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsstrategien END (82%) und OBS (76%) hervorgebracht (p=0.996; HR=1.01; CI= ). Obwohl die Überlebensraten für das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das krankheitsspezifische Überleben (DSS) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen aufweisen (p=0,307 und 0,288), implizieren die Hazardraten (DFS: HR=1,79; CI=0.57-5,56; DSS: HR=2,22; CI=0,49-10) jedoch einen Vorteil für die elektive Neck dissection. Die OBS-Gruppe scheint hingegen ein höheres Risiko für die Entwicklung von Rezidiven (DFS) zu besitzen und an der Krankheit (DSS) zu versterben. Veröffentlichte Analysen zur END bei cn0 OPSCC-Patienten führen 5-Jahres Gesamtüberlebenraten zwischen 38,8% und 73% sowie krankheitsspezifischen Überlebensraten zwischen 55,4% und 100% auf [55, 79-81]. Unsere Studie zeigt für die END-Gruppe eine 5-Jahres Gesamtüberlebensrate von 82%, eine 5-Jahres krankheitsfreie Überlebensrate von 78% und eine 5-Jahres krankheitsspezifische Überlebensrate von 97%. Die Ergebnisse nicht-randomisierter Studien, wie diejenigen der vorliegenden Arbeit, sind häufig verzerrt, da Patienten mit größeren T-Stadien mit höherer Wahrscheinlichkeit der END-Gruppe zugeteilt werden. Um diese mögliche Verzerrung an unseren Daten zu testen, haben wir die Überlebensraten unter Ausschluss der T3-Patienten erneut berechnet. Diese Berechnung erbrachte keine relevanten Unterschiede der Überlebensraten (Anhang: Tabelle 10). Okkulte Lymphknotenmetastasen zeigten sich bei 7 von 32 (22%) der in unsere Studie eingeschlossenen END-Patienten. In der Literatur wird die okkulte Metastasierungsrate für den ipsilateralen Hals mit 17-33% [37, 51, 59, 61, 81-86] und für den kontralateralen Hals mit 0-29% angegeben [51, 81, 82, 84, 87-90]. Die Metastasierungsrate beim OPSCC ist maßgeblich abhängig vom T-Stadium, der Lokalisation und dem HPV-Statuts des Tumors [34, 91]. Das Tonsillenkarzinom metastasiert vornehmlich ipsilateral und besitzt im Vergleich zu anderen oropharyngealen Tumorlokalisationen eine geringe 36

43 Metastasierungstendenz zur kontralateralen Seite (9,4-11,4%) [34, 88]. Zungengrund- und Valleculakarzinome haben im Vergleich zum Tonsillenkarzinom ein höheres Metastasierungsrisiko und disseminieren mit höher Wahrscheinlichkeit bilateral (21,9-28,6 %) [34, 88]. Das Ergebnis der systematischen Literaturübersichtsarbeit unterstreicht die unzureichende Datenlage zur Behandlung des cn0-halses beim OPSCC. Derzeit existieren keine prospektiven Studien und es finden sich neben der vorliegenden Arbeit lediglich zwei retrospektive Datenbankanalysen von Skolnik et al. [56] und Layland et al. [83], die jedoch nur sehr wenige, unvollständige Daten bezüglich unserer Fragestellung aufweisen. Ziel der letztgenannten Studien war jedoch nicht der Vergleich der Behandlungsstrategien END und OBS bei cn0 OPSCC- Patienten, welches die Unvollständigkeit der Daten dieser Publikationen zum Teil erklären könnte. Interessanterweise berichtet die Studie von Layland et al. [83], dass die alleinige Neck dissection im Vergleich zu den anderen untersuchten Therapieoptionen OBS, END mit Radiotherapie und alleiniger Radiotherapie mit einem signifikant reduziertem Gesamtüberleben einhergeht. Das krankheitsspezifische Überleben zeigte in dieser Studie jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen END und OBS. Der Mangel an Studien, die sich mit der primären chirurgischen Behandlung des cn0 Halses bei OPSCC Patienten befassen, lässt sich einerseits dadurch erklären, dass insbesondere in angloamerikanischen Kliniken die Radio(-chemo)therapie die bevorzugte Behandlungsmethode für Oropharynxkarzinome darstellt, und andererseits aufgrund der hohen Metastasierungsrate in den meisten Fällen bereits positive Halslymphknoten vorliegen und somit das cn0-patientenkollektiv vergleichsweise klein ausfällt. Es gibt mehrere Studien, die sich mit dem Vergleich von END und OBS beim HNSCC und cn0-hals befassen. Alle Studien verzichteten in irreführender Weise darauf, das OPSCC als einzige Tumorlokalität zu betrachten. In einer prospektiven Studie von Ellabban et al. [57] werden vergleichende Daten von END und OBS von Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen als Gesamtergebnis dargestellt. 100 Patienten wurden der OBS-Gruppe zugeordnet, 152 Patienten erhielten eine Neck dissection (bilateralen ND: n=23; postoperative Radiotherapie: n=60). In der OBS-Gruppe entwickelten 6% eine Lymphknotenmetastasen. In der 37

44 END-Gruppe entwickelten trotz der chirurgischen Intervention ebenfalls 6% ein Lymphknotenmetastasenrezidiv. Die Überlebensraten dieser Studie wurden nur als Grafik veröffentlicht und konnten deshalb nur anhand der Kurve geschätzt werden. Ein statistisch signifikantes Ergebnis lag nicht vor, jedoch wurde für die OBS-Gruppe ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben (OS) festgestellt. Eine Arbeitsgruppe um O Brien [61] untersuchte bei Patienten mit Mundhöhlenund Oropharynxkarzinom allein auf Basis klinischer Kriterien den Nutzen der elektiven Neck dissection. Zu keinem Zeitpunkt kam bei der OBS-Gruppe ein radiologisches Verfahren zur Staging-Untersuchung zum Einsatz. Die 3-Jahres- Überlebensraten für das DFS und DSS betrugen für die END-Gruppe 96% und 89% und für die OBS-Gruppe 98% und 94%. 5 der 58 OBS Patienten entwickelten Lymphknotenmetastasen, von denen vier erfolgreich therapiert wurden. Die Behandlungsgruppen wurden aufgrund stark variierender klinischer T-Stadien nicht statistisch miteinander verglichen (51 der 64 T1 Patienten wurden der OBS- Gruppe zugeteilt). Duvuuri et al. [92] evaluierte ebenfalls das Outcome der beiden Behandlungskonzepte END und OBS bei Patienten mit T1/T2 cn0 Mundhöhlenund Oropharynxkarzinom. 180 Patienten erhielten eine END und bei 179 wurden die Halslymphknoten beobachtet. Die END verbesserte in dieser Studie die mediane krankheitsfreie Überlebenszeit signifikant, wobei die Gesamtüberlebenszeit jedoch unverändert blieb. Studien die die END und OBS in anderen HNSCC Sublokalisationen vergleichen, zeigen heterogene Ergebnisse. In einer Metaanalyse von Fasunla et al. [93], die vier randomisierte prospektive Studien mit insgesamt 283 Patienten einschloss, wurden die END und die OBS beim cn0 Mundhöhlenkarzinom miteinander verglichen [94-97]. Bei allen vier Studien wurde für die END eine vermindertes Risiko an der Krankheit zu versterben festgestellt, wobei nur die Studie von Kligerman et al. [95] ein signifikantes Ergebnis erzielte. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die END das Risiko an der Krankheit zu versterben (DSS) signifikant reduziere. Ein systematisches Review von Gaudakos et al. [98] über die Behandlung des cn0-halses beim supraglottischen Larynxkarzinom identifizierte insgesamt drei Studien, welche die Einschlusskriterien für das Review erfüllten, wovon jedoch nur eine Studie [99] einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben für die elektive Neck dissection feststellte. Die übrigen beiden Studien [100, 101] zeigten für die OS-Rate und DSS-Rate keinen signifikanten 38

45 Unterschied. In allen drei Studien wurde für das krankheitsfreie Überleben (DFS) kein signifikanter Unterschied festgestellt. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die END in Bezug auf das Überleben und die Kontrollrate der Halslymphknoten keinen erkennbaren Vorteil aufweise. In der retrospektiven Studie von Jones et al. [59] mit 1631 cn0 HNSCC Patienten erhielten 107 eine elektive Neck dissection. In dieser Studie wurde ebenfalls kein signifikanter Effekt auf die Überlebensraten festgestellt. Die kürzlich erschienene retrospektive Studie von Flach et al. [102] analysierte beide Behandlungsstrategien bei Patienten mit T1/T2 cn0 Mundhöhlenkarzinom. Das Staging des Halses erfolgte anhand sonographisch gestützter Feinnadelaspirationszytologie. Diese Studie zeigte vergleichbare Überlebensraten sowohl für die Observation als auch für die elektive Neck dissection. In unserer retrospektiven Studie entwickelten 24% (4/17, ein Fall mit simultanem Primariusrezidiv wurde ausgeschlossen) der OBS-Patienten Halslymphknotenmetastasen. Dieser Wert entspricht der in der Literatur angegebenen Inzidenz der okkulten Metastasierung beim Oropharynxkarzinom. In unserer Studie lag die Heilungsrate der OBS-Patienten mit Halslymphknotenmetastasen nach kurativer Neck dissection und Radiochemotherapie bei 50%. Zu berücksichtigen ist, dass sämtliche kurativen Therapieverfahren nach stattgehabter Metastasierung in der Regel zu einer schlechteren postoperativen Lebensqualität, verglichen mit elektiv angewandten Verfahren wie der selektiven Neck dissection (SND), führen. Die in unserer Studie gezeigte Halslymphknotenmetastasierungsrate (24%) unterstreicht erneut die Bedeutung einer engmaschigen klinischen und radiologischen Verlaufskontrolle. Sollte die Möglichkeit einer regelmäßigen Verlaufskontrolle nicht gegeben oder die zu erwartende Patientencompliance gering sein, sollte beim cn0-hals stets eine elektive Behandlung der Halslymphknoten erfolgen. Studienergebnisse zur okkulten lymphogenen Metastasierung sind im besonderen Maße abhängig von der Definition des klinischen N0-Halses. Die der Definition des N0-Halses zugrundeliegenden verschiedenen Untersuchungsmodalitäten weisen z.t. deutlich voneinander abweichende Sensitivitäts- und Spezifitätsraten auf, wodurch Studien zur elektiven Neck dissection untereinander schwer vergleichbar sind. Die in den älteren Studien erfassten lymphogenen Metastasierungsraten basieren ausschließlich auf der unzuverlässigen 39

46 palpatorischen Untersuchung des Halses [103], während bei den neueren Studien präzisere Verfahren wie die Computertomographie, die Magnetresonanztomographie und der Ultraschall zum Einsatz kommen [62]. Die Patienten der vorliegenden Arbeit wurden zum Staging stets mittels präoperativer Ultraschalluntersuchung, CT-Hals und in unklaren Fällen einer sonografischen gestützten Feinnadelaspirationszytologie untersucht. Methodische Schwächen führen bei retrospektiven Studien häufig zu einer begrenzten Aussagekraft und Validität. Ein Bias (Verzerrung) der vorliegenden retrospektiven Studie beruht auf der Tatsache, dass die Entscheidung für oder gegen eine chirurgische Therapie des Halses nicht nach einem standardisierten Protokoll erfolgte. In der überwiegenden Anzahl der Fälle wurde nach der Entscheidungsanalyse von Weiss et al. [71] bei einer okkulten Metastasierungswahrscheinlichkeit von über 20% eine elektive Therapie durchgeführt. Letztlich unterlag das Therapiekonzept des Halses jedoch der individuellen Präferenz des jeweiligen Kopf-Hals-Chirurgen, dessen Entscheidung auf Grundlage des Gesamtbildes (TNM-Stadium, Allgemeinzustand und zu erwartende Compliance des Patienten) gefällt wurde. Das retrospektive Studiendesign der vorliegenden Arbeit führt darüber hinaus zu einer Nichtberücksichtigung wichtiger Störvariablen wie HPV-Status, Nikotin- und Alkoholabusus, welches zu einer weiteren Verzerrung der Ergebnisse geführt haben könnte. Besonders hervorzuheben ist hier das humane Papillomavirus (HPV), das für die Pathogenese der Oropharynxkarzinome von maßgeblicher Bedeutung zu sein scheint. Das humane Papillomavirus ist in den Industriestaaten eine der häufigsten durch Geschlechtsverkehr übertragenen Infektionen. Während in den USA und Westeuropa das Vorkommen der anderen Subgruppen der HNSCC weiter zurückgeht, steigt die Inzidenz des Oropharynxkarzinomes insbesondere im Bereich der Tonsillarregion und des Zungengrundes stetig an. Register- und Fall-Kontroll-Studien haben gezeigt, dass dieser Zusammenhang auf das HPV zurückzuführen ist [3, ]. Die aktuelle Datenlage zeigt, dass HPV-assoziierte HNSCC eine signifikant bessere Prognose haben als HPVnegative Karzinome [23, ]. In zukünftigen prospektiv-randomisierten Studien sollte der HPV-Status daher zwingend berücksichtigt werden. 40

47 Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen große Konfidenzintervalle, die am ehesten auf die geringe Fallzahl zurückzuführen sind. Möglicherweise haben die großen Konfidenzintervalle die Entstehung eines statistisch signifikanten Ergebnisses verhindert. Auf Grundlage der systematischen Literaturübersicht ist die retrospektive Patientendatenanalyse der vorliegenden Arbeit derzeit die einzige Studie, die auf den Vergleich von elektiver Neck dissection und Observation beim cn0-hals des Oropharynxkarzinoms fokussiert, und sie umfasst aktuell die zweitgrößte Patientenkohorte zu dieser Fragestellung. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die retrospektive Datenanalyse der vorliegenden Arbeit für die untersuchten Therapieansätze keinen statistisch nachweisbaren Unterschied zeigen konnten. Die Hazardraten lassen jedoch eine Tendenz zu einem verbesserten krankheitsfreien und krankheitsspezifischen Überleben für die elektive Neck dissection erkennen. Unsere Literaturübersichtsarbeit ergab, dass bisher nur wenige retrospektive Daten und kaum hochwertige prospektive Daten zur optimalen elektiven chirurgischen Behandlung des Halses bei OPSCC-Patienten vorhanden sind. Aufgrund der mangelnden Beweislage existierender Studien bleibt die optimale Behandlung des klinischen cn0-halses bei OPSCC Patienten eine diagnostische und therapeutische Herausforderung. Die Entscheidung für eine elektive Neck dissection unterliegt somit weiterhin der individuellen Präferenz des behandelnden Kopf-Hals-Chirurgen. Die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Erkenntnisse über die elektive chirurgische Behandlung des cn0-halses bei OPSCC Patienten stellen eine gute Grundlage für die Planung einer multizentrischen, kontrolliertrandomisierten Studie dar. 41

48 5 Zusammenfassung Die optimale elektive Behandlung des Halses bei Patienten mit Oropharynxkarzinom (OPSCC) und klinisch unauffälligem Halslymphknotenstatus (cn0) wird kontrovers diskutiert. Um den Wert der elektiven Neck dissection (END) für diese Patientengruppe zu beurteilen, wurde eine retrospektive Datenbankanalyse und systematische Literaturübersichtsarbeit durchgeführt. Bei der retrospektiven Datenbankanalyse wurden insgesamt 49 ct1-3 OPSCC Patienten mit klinisch negativem Halslymphknotenstatus und primär chirurgischer Resektion des Primarius in die Analyse eingeschlossen. Von 49 Patienten wurden 32 elektiv chirurgisch behandelt (END). Die übrigen 17 Patienten wurden einer regelmäßigen Verlaufskontrolle des Halses (OBS) zugeführt. Die systematische Literaturübersichtsarbeit wurde in Anlehnung an die Kriterien des PRISMA- Statements erstellt [54]. Die Datenbanken MEDLINE und EMBASE wurden nach klinischen Studien durchsucht, die geeignete Daten über die beiden Behandlungsansätze END und OBS bei cn0 OPSCC-Patienten beinhalteten. In unserer retrospektiven Studie wurde weder für die Überlebensraten noch für die Hazardraten ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt. Die geschätzte 5- Jahres Überlebensrate für das Gesamtüberleben liegt bei der END- Behandlungsgruppe bei 82% und bei der OBS-Gruppe bei 76% (HR = 1,01; CI = 0,44-2,27). Die geschätzte 5-Jahres Überlebensrate für das krankheitsfreie Überleben beträgt 78% für die END-Gruppe und 67% für die OBS-Gruppe (HR = 1,79; CI = 0,57-5,56). Die geschätzte 5-Jahres Überlebensrate für das krankheitsspezifische Überleben beträgt für die END-Gruppe 97% und für die OBS-Gruppe 81% (HR = 2,22; CI = 0,49-10). Die systematische Literaturrecherche ergab lediglich retrospektive Studien, von denen keine die von uns zuvor definierten Einschlusskriterien erfüllte. Die optimale Behandlung des Halses bei cn0-opscc-patienten bleibt aufgrund fehlender aussagekräftiger Studiendaten eine diagnostische und therapeutische Herausforderung. Das Therapiekonzept des Halses unterliegt bis heute der individuellen Präferenz des behandelnden Kopf-Hals-Chirurgen. Die in unserer Arbeit gewonnen Erkenntnisse über die elektive chirurgische Behandlung des cn0-halses bei OPSCC Patienten stellen eine gute Basis für die Planung einer multizentrischen, kontrolliert-randomisierten Studie dar. 42

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54 7 Anhänge Tabelle 8. Übersichtstabelle Autor Unsere Studie Layland et al Skolnik et al Studienperiode Teilnehmer (n) OPSCC cn0 T1-3 OPSCC cn0 T1-4 OPSCC cn0 T1-3 (49) Behandlung (n) END: 32 OBS: 17 Follow-up END OBS 60 Monate (Mittelwert) 65 Monate (Mittelwert) (233) END: n.a. d OBS: 37 ERT: n.a. d n.a. (10) END: 8 OBS: 2 Ergebnisse OS % (END/OBS) 3y 93/82 n.a. 50/100 5y 82/76 n.a. n.a. DSF % (END/OBS) 3y 87/76 n.a. n.a. 5y 78/67 n.a. n.a. DSS % (END/OBS) 3y 97/88 n.a. n.a. 5y 97/81 42 a (65) b /61 c n.a. n.a. 3 Jahre (Minimum) 3 Jahre (Minimum) Bias Lange Studienperiode; Selektionsbias; geringe Teilnehmerzahl Keine demografischen Daten der Patienten verfügbar; lange Studienperiode; Selektionsbias; lost to follow-up wurde als Tod durch den Tumor definiert Geringe Teilnehmerzahl, nur 2 Patienten in der OBS-Gruppe (2 T1); Selektionsbias; veraltete Behandlungsverfahren und diagnostische Methoden Abkürzungen: OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma; END, elektive Neck dissection; OBS, Observation; ERT, elektive Radiotherapie; OS, Overall Survival; DSF, Disease-Free survival; DSS, Disease-Specific Survival; n.a.: nicht verfügbar. a END ohne RT; b END mit RT von der Überlebenskurve geschätzt; c geschätzt von der Überlebenskurve; d 196 Patienten hatten eine elektive Behandlung des Halses, jedoch keine getrennten Zahlen für END und ERT erhältlich. 48

55 Tabelle 9. Charakteristika der ausgeschlossenen Studien Behandlung OPSCC Patienten* END OBS Grund der Ablehnung Autor, Jahr Ellabban et al. 2010[57] 106 n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Grant G. et al. 2009[30] Keine getrennten Daten für OBS und END. O'Hara et al. 2010[110] 72 n.a. n.a. Die Behandlung des Halses wurde nicht spezifiziert. Shin et al. 2009[81] Keine getrennten Daten für OBS und END. Da Mosto et al. 2009[51] Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Röösli C. et al. 2009[80] Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Walvekar et al. 2008[86] Keine getrennten Daten für OBS und END. Kutter et al. 2007[111] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für OBS und END. Layland et al. 2005[83] Nur DSS vorhanden. Kein OS und DFS für die Subgruppen verfügbar. Comidis et al 2004[79] Keine getrennten Daten für OBS und END. Duvvuri et al. 2004[92] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Zwetyenga et al. 2003[112] n.a. n.a. n.a. N-Stadium für das OPSCC nicht verfügbar Sessions et al. 2003[113] 117 n.a. n.a. Die Halsbehandlung wurde nicht spezifiziert. Amar et al. 2002[114] n.a. n.a. n.a. Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden. Nieuwenhuis et al. 2002[115] Keine separaten Daten für das OPSCC. Keine END-Gruppe. O Brien et al. 2000[61] Keine getrennten Daten für OPSCC. Al-Abdulwahed et al. 1997[116] 33 n.a. n.a. Keine getrennten Daten für OBS und END. Ghouri et al. 1993[58] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Jones et al. 1993[59] n.a. 16 n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Khafif et al. 1991[60] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC Candela et al. 1990[37] Keine OBS-Gruppe, nur END Daten vorhanden.. Khafif et al. 1990[117] n.a. n.a. 0 Keine OBS-Gruppe. N-Stadium für das OPSCC nicht verfügbar. Riley et al. 1983[118] 29 n.a. n.a. Keine getrennten Daten OBS und END. Farr et al. 1980[119] n.a. n.a. n.a. Keine getrennten Daten für das OPSCC. Keine OBS-Gruppe. Skolnik et al. 1980[56] Nur OS verfügbar. Kein DFS für die Subgruppen erhältlich. Abkürzungen: END, elektive Neck dissection; OBS, Observation; n.a., nicht verfügbar; OS, Overall Survival; DFS, Disease-Free Survival; DSS, Disease-Specific Survival; OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma; *Patienten mit OPSCC und cn0-hals. 49

56 Tabelle Jahres und 5-Jahres-Überlebensraten ohne T3 Überlebensraten END + OBS (n=42) END (n=26) OBS (n=16) Gesamtüberleben (OS) 3y 88% 92% 81% 5y 89% 83% 74% Krankheitsfreies Überleben (DFS) 3y 81% 85% 74% 5y 68% 70% 65% Krankheitsspezifisches Überleben (DSS) 3y 95% 100% 79% 5y 91% 100% 71% p-wert 0,76 0,6 0,19 Abkürzungen: END, elektive Neck dissection; OBS, Observation 50

57 Tabelle 1. Einteilung der Halslymphknoten nach Robbins 2002 und modifiziert nach Robbins 2008 [43, 44] Level Anatomische Grenzen/Landmarken Superior Inferior Anterior (Medial) Posterior (Lateral) IA Unterkieferrand Zungenbeinkörper Kontralat. ant. Digastricusbauch Ipsilat, ant. Digastricusbauch IB Kaudalrand des Unterkieferköpers Post. Digastricusbauch Ant. Digastricusbauch Vertikallinie entlang der Dorsalfäche der Gdl. submandibularis IIA Schädelbasis Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers IIB Schädelbasis Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers III Horizontallinie entlang des inf. Zugenbeinkörpers Unterkante des Krikoids Vertikallinie entlang der Dorsalfäche der Gdl. submandibularis Verticallinie entlang des N. accessorius Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus. RG: Medialer Anteil der A. carotis communis IV Unterkante des Krikoids Klavikula Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus. RG: Mediale Anteil der A. carotis communis VA Die Spitze von der Konvergenz des M. sternocleidomastoideus und des M. trapezius Unterkante des Krikoids Post. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis VB Unterkante des Krikoids Klavikula Post. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis Verticallinie entlang des N. accessories Lat. Rand des M.sternocleidomastoi-deus Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis Lat. Rand des M.sternocleidomastoideus oder die sensiblen Fasern des Plexus cervicalis Ant. Rand des M. trapezius Ant. Rand des M. trapezius VI Zungenbein Suprasternal A. carotis communis A. carotis communis VII Fossa jugularis sternalis A. brachiocephalica Sternum A. brachiocepalica Abkürzungen: RG, radiologische Grenze 51

58 8 Danksagung Für die Möglichkeit, meine Dissertation an der Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde der Universität zu Lübeck durchführen zu können, danke ich Frau Prof. Dr. med. Barbara Wollenberg. Bei Herrn Dr. rer. pol. Reinhard Vonthein Institut für Medizinische Informatik und Statistik, Campus Lübeck, möchte ich mich für die konstruktive Zusammenarbeit in allen statistischen Fragestellungen bedanken. Ganz besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Jens E. Meyer für seine außerordentliche, fachkundige und unermüdliche Betreuung. Ein weiterer ganz besonderer Dank gilt meinem Betreuer Herrn Dr. med. Robert Böscke der mir zu jeder Zeit mit Rat und Tat zur Seite stand. 52

59 9 Lebenslauf Persönliche Daten: Name: Geburtsdatum: Geburtsort: Staatsangehörigkeit: Bertan Deniz Cakir 9. Juni, 1985 Gelsenkirchen deutsch Akademische Ausbildung und Examina: seit 01/2013: 07/2012: : 05/2009: : : 06/2004: Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf Assistenzarzt der Anästhesiologie USMLE Step 2 CK United States Medical Licensing Examination Universität zu Lübeck Studium der Humanmedizin 05/2012: Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung USMLE Step 1 United States Medical Licensing Examination Georg-August-Universität Göttingen Studium der Humanmedizin 04/2008: Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung Universität Duisburg-Essen Studium der Chemie Ricarda-Huch-Gymnasium, Gelsenkirchen Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Praktisches Jahr: 10/ /2012: 08/ /2011: 06/ /2011: 04/ /2011: 02/ /2011: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University Department of Cardiovascular Medicine Asklepios Klinik Bad Oldesloe Abteilung für Innere Medizin Asklepios Klinik Bad Oldesloe Abteilung für Allgemeine Chirurgie Stellenbosch University, Tygerberg Hospital, Cape Town, South Afrika Department of Emergency Surgery 53