Myelomtage 2012 Heidelberg. GMMG Studien

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1 Myelomtage 2012 Heidelberg GMMG Studien Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

2 Multiples Myelom Krankheitsverlauf

3 Skorbut-Studie (James Lind 1758) Situation: 12 Seeleute mit Skorbut, Dokumentation im Logbuch Art Ergebnis der Therapie nach 6 Tagen: Anzahl (einmal täglich) ein Matrose der Zitrus- früchte-gruppe ist gesund, Trinken der zweite bzw. Gurgeln deutlich mit gebessert. Matrosen Trinken von ¼ Liter Apfelwein 2 Gabe einer Arznei aus Vitriol 2 Weinessig Trinken von Seewasser 2 2 Ergebnis nach 6 Tagen: ein Matrose der Zitrusfrüchtegruppe ist gesund, der zweite ist gebessert Empfehlung: Essen von Zitrusfrüchten (zwei Orangen, eine Zitrone) Gabe von Knoblauch, Senf und Perubalsam 2 2 Zitrusfrüchte werden auf allen Schiffen der Navy mitgenommen und verteilt

4 GMMG-Studiengruppe Professor Serke, Professor Huhn Priv.-Doz. Martin, Professor Hoelzer Dr. Goldschmidt, Professor Haas HD Dr. Cremer, Prof. Ho Triple MMM 2000

5 Primärtherapie-Studien GMMG-Studiengruppe ( ) HD1-Studie: Doppeltransplantation (Phase II, n=151) HD2-Studie: Single- versus Doppeltransplantation (Phase III, n=480) HD3-Studie: Doppeltransplantation plus/minus Thalidomid (Phase III, n=550, HOVON n=500) HD4-Studie: VAD vs. PAD, Doppeltransplantation, Erhaltung Thalidomid vs. Bortezomib (Phase III, GMMG n=399, HOVON n=434) MM5-Studie: VCD vs. PAd, Standard-Intensivierung, Lenalidomid-Konsolidierung/Erhaltung; Erhaltung für 2a vs. bis CR (Phase III, n=504, Start: 7/2010)

6 HD-1:Treatment Plan VA(I)D, until CR or plateau, max. 6 cycles HD-cyclophosphamide + G-CSF Melphalan 200 mg/m² cycle 1 PBSCT cycle 2 PBSCT Time (n=151) Leukaphereses (CD selection) Berlin Serke/Huhn Frankfurt Martin/Hoelzer Heidelberg Goldschmidt/Haas -interferon

7 HD-1: Improvement of Remission-Status Interferon n=60

8 HD-cyclophosphamide (ifosfamide) + G-CSF HD2 Therapy Plan Randomisation VID vs. VAD until CR or plateau, max. 6 cycles (n=485) Leukaphereses CD34 + -selection optional Randomisation Melphalan 200 mg/m² + PBSCT cycle 1 cycle 2 interferon- interferon- One cycle

9 HD3/HOVON50-Studie MM Stage II oder III, Age Randomisation 3 x VAD 3 x AD CAD MEL PBSCT MEL PBSCT -Interferon 9 Mio. U/Week Mobilisation & Leukapheresis Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor Allogeneic Tx 2Gy + Fludara EBMT-study CAD MEL PBSCT MEL PBSCT Thalidomide

10 GMMG-Studien und 12. AMG-Novelle 9. August AMG-Novelle / GCP-Verordung HD2-Studie Rekrutierung 11/1998 2/2002 6/2004 EK-Votum HD4 HD4-Studie Rekrutierung 5/2005 5/2008 MM5-Studie Start 7/2010 HD1-Studie Rekrutierung HD3-Studie Rekrutierung 9/2001 9/2004 altes AMG neues AMG

11 Studienvorbereitung Neuerungen nach GCP-Verordung (Beispiele) Bundesoberbehörde (BfArM / PEI): Genehmigungsverfahren (vs. Vorlage nach altem AMG) GCP-Verordnung 7 und 9 Ethikkommissionen ( federführend und beteiligt ): Antrag gemäß GCP-Verordnung 7 Prüfärzte: Prüfung der Qualifikation durch Ethikkommission GCP-Verordnung 8 (LKP: 2a Erfahrung; Prüfer: GCP-Schulungen)

12 HD3/HOVON50-Studie MM Stage II oder III, Age Randomisation 3 x VAD 3 x AD CAD MEL PBSCT MEL PBSCT -Interferon 9 Mio. U/Week Mobilisation & Leukapheresis Del13 / B2MG >3 mg/l, HLA-sib Donor Allogeneic Tx 2Gy + Fludara EBMT-study CAD MEL PBSCT MEL PBSCT Thalidomide

13 HOVON 65 MM / GMMG-HD4 Trial MM Stage II or III, Age Randomization Bortezomib 1.3 mg/m 2 3 x VAD CAD + GCSF* 3 x PAD CAD + GCSF* Doxorubicin 9 mg/m 2 Dexamethasone 40 mg HDD *GMMG Granocyte MEL PBSCT MEL PBSCT In GMMG 2 nd MEL PBSCT Thalidomide 50 mg/day for 2 years maintenance Allogeneic Tx In GMMG 2 nd MEL PBSCT Bortezomib 1.3 mg/m 2 / 2 weeks for 2 years maintenance

14 GMMG-MM5-Studie Screening Aufnahme Randomisierung 9) Induktion 1) 3 x PAd 2) A1 + B1 3 x VCD 3) A2 + B2 Mobilisation CAD 4) + Granocyte + Leukapherese PBSCT 2. PBSCT (falls keine CR) HDM + TPL 5) HDM + TPL 5) Konsolidierung 2 x R 6) Erhaltungstherapie Untersuchung freier Leichtketten (FLC) + MRD 8) alle 3 Monate A1 B1 A2 B2 Lenalidomid 7) über 2 Jahre Lenalidomid 7) falls keine CR Lenalidomid 7) über 2 Jahre Lenalidomid 7) falls keine CR 1) Risikoeinschätzung innerhalb der ersten 4 Wochen; Hochrisikopatienten wird Wechsel in eine experimentelle Phase-II-Studie vorgeschlagen (z. B. allogene Transplantation) 2) PAd = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Adriamycin 9mg/m², d1-4; Dexamethason 20mg, d1-4, d9-12, d ) VCD = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Cyclophosphamid 900mg/m², d1, Dexamethason 40mg, d1-2, d4-5, d8-9, d ) Randomisierung in einen der vier Behandlungsarme A1, B1, A2, B2: A1 = 4) CAD = Cyclophosphamid 1g/m² d1; Adriamycin 15mg/m², d1-4; Dexamethason 40mg, d1-4 PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid über 2 Jahre; B1 = 5) HDM + TPL = Hochdosis-Melphalan 200mg/m² und autologe Stammzelltransplantation PAd-Induktion und Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, falls keine komplette 6) R = Lenalidomid (Revlimid) 25mg/d, d1-21 Remission erzielt wurde; A2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit 7) Lenalidomid 10mg/d, Steigerung auf 15mg/d nach 3 Monaten Lenalidomid über 2 Jahre; B2 = VCD-Induktion und Erhaltungstherapie mit 8) MRD = minimale Resterkrankung Lenalidomid, falls keine komplette Remission erzielt wurde

15 GMMG HD6-Trial -proposal- symptomatic MM 1st line treatment 18-70a Randomization 3 x PAd A-I + A-II 3 x R-PAd 1) 1) CAd + G-CSF + leukapheresis B-I + B-II HDM + TPL 2. HDM + TPL (if no CR / CRu*)??????? A-I A-II B-I B-II 2 x R 2 x R-PAd 2 x R 2 x R-PAd Lenalidomide maintenance 1) high risk patients, optional in phase II trial CRu* = CR unconfirmed (by bone marrow investigation) Flowsheet

16 Rezidivtherapie: Kooperation GMMG Studiengruppe mit Studiengruppe Refraktäres Myelom Studiengruppe Refraktäres Myelom (Professor Schmidt-Wolf, ehem. Priv.-Doz. Glasmacher) Kooperation bei VRID, TCID (TCED) und zukünftigen Projekten

17 Multiples Myelom, Rezidiv Jahre ReLApsE-Studie Randomisation 3 Zyklen RD 3 Zyklen RD 1) Cyclophosphamid + G-CSF + Stammzellsammlung 1) Cyclophosphamid + G-CSF + Stammzellsammlung RD bis Progress/ Rezidiv HD Mel 200mg/m² + autologe Transplantation bei Progress/ Rezidiv Hochdosistherapie + Auto Tx empfohlen (außerhalb dieser Studie) 2) R-Erhaltungstherapie bis Progress/ Rezidiv 1) Stammzellmobilisierung und -sammlung wenn kein geeignetes Transplantat von früheren Mobilisierungen vorhanden 2) Revlimid-Erhaltungstherapie 10mg/d kontinuierlich R-Revlimid (Lenalidomid), D-Dexamethason, HD Mel-Hochdosis Melphalan

18 Studienverlauf für Patienten Gesamtstudiendauer: 2,5-3 Jahre regelmäßige Visits notwendig Routineuntersuchungen und Untersuchungen zum Therapieansprechen Therapie supportive Behandlung Anzahl der Visits: > 60

19 Studienteilnahme weil moderne Diagnostik (FISH, GEP; MRD) innovatives Konzept (Medikamente, Responseadaptierte Doppel-TPX) frühzeitiges Kennenlernen des Transplantationszentrums

20 Stufen der gemeinsamen Betreuung An Prüfzentrum gebunden: - Patientenaufklärung - Studieneinschluss - Diagnostik bei Studieneinschluss - Diagnostik im Verlauf für Endpunkte der Studie (Evaluation des Therapieansprechens) - Hauptverantwortung für Studie - CRF-Dokumentation - Routinebehandlung/auch im Prüfplan vorgesehen (Bisphosphonate) - Gabe der Prüfsubstanz Überschneidungen: unabhängig: - Zusätzliche, nicht von Prüfplan geforderte Betreuungng

21 Fazit - Gemeinsame Behandlung bedeutet für Praxis Mehrarbeit - Bitte um Verständnis und Mitarbeit (finanzieller Support gering) - Praxen haben oft sehr gute Studieninfrastruktur (Study Nurse) - Bisher gute Erfahrung

22 Aktueller Status Subzentren ( ) Ethikvotum: 71 Subzentren + 3 weitere eingereicht schon initiiert: 69 Zentren derzeit aktiv: 50 Zentren Mitbehandelte Patienten: n = 132 (27 %)

23

24 Altenkirchen / Strehl Aschaffenburg/Welslau Baden-Baden / Staiger Bad Honnef / Forstbauer Bad Kreuznach / Schulz Bad Mergentheim / Hartung Berlin / Kiewe Berlin / Ilona Blau Berlin Seestraße/ Schmittel Bochum / Nückel Bonn / Ko Bonn / Verbeek Bonn-Beuel / Forstbauer Braunschweig / Pies Buchholz / Schieder Celle / Marquard Coburg / Lamberti Darmstadt / Kojouharoff Dortmund / Lathan Duisburg / Selbach, Anhuf Erfurt / Weniger Eschweiler / Staib Frankfurt / Bolling Frankf.NW-KH / Weidmann Frankfurt Maingau KH/ Böck Frankfurt / Prof. Chow Frechen / Schulz Gießen / Schließer Hamburg / Engel (HOPA) HH-Schnelsen /Müller-Hagen HH-Lerchenfeld / Wolff Hanau / Fauth Hanau Klinikum / Immenschuh Heidelberg / Karcher/Fuxius Heilbronn / Koniczek Heilbronn / Martens (SLK) Hennigsdorf/Speidel Idar-Oberstein / Roemer Kaiserslautern / Reeb Karlsruhe / Procaccianti Koblenz / Thomalla (InVO) Köln / Reiser Köln / Schmitz Köln-Holweide / Schulte Köln / MVZ Weihrauch Kronach / Stauch Landshut / Vehling-Kaiser Lebach / Kremers Lüneburg / Goldmann Mainz / Papesch Mannheim / Hensel Marburg / Balser Neunkirchen / Schmidt Nürtingen / Golf Oberhausen / Steiniger Offenbach / Böck Ostfildern Paracelsus / Abele Pforzheim / Dencausse Pinneberg / Leonhard Pirmasens / Scheuer Siegburg / Fronhoffs Siegen / Klump Singen / Fietz Speyer / Franz-Werner Stuttgart / Denzlinger Trier / Grundheber Trier / Kirchen (Brüder-KH) Trier / Rendenbach Trier / Mahlberg (Mutterh.) Troisdorf / Forstbauer Viersen / Reiter Wendlingen / Eckert Westerstede / Janssen Wolfsburg / Gabrysiak

25 MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs I (Stand ) A1 (PAd) B1 (PAd) A2 (VCD) B2 (VCD) Total Number of SAEs Number of Subjects with at least one SAE Number of SAE per SOC * SOC: Blood and lymphatic system disorders SOC: Cardiac disorders SOC: Eye disorders SOC: Ear and labyrinth disorders SOC: Endocrine disorders SOC: Gastrointestinal disorders SOC: General disorders and administration site conditions SOC: Hepatobiliary disorders SOC: Immune system disorders SOC: Infections and infestations SOC: Injury, poisoning and procedural complications SOC: Investigations SOC: Metabolism and nutrition disorders SOC: Musculoskeletal and connective tissue disorders * The sum of SAE listed per SOC exceeds the total number of SAEs due to multireaction events (more than one diagnose per event + different SOC-assignment)

26 MM5-Studie - SAEs nach Organsystem /SARs / SUSARs - II A1 B1 A2 B2 Total SOC: Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) SOC: Nervous system disorders SOC: Psychiatric disorders SOC: Renal and urinary disorders SOC: Respiratory, thoracic and mediastinal disorders SOC: Skin and subcutaneous tissue disorders SOC: Surgical and medical procedures SOC: Vascular disorders Number of SARs Number of SUSAR häufigste SAEs: Infektionen, gastrointestinale Symptome, general disorders SUSARs: außergewöhnlich schwer verlaufende Influenza-Infektionen (H1N1) (2), schwer verlaufende Pneumonie, Thrombosen (Induktionstherapie) (4), Guillain-Barré-Syndrom, benigner Hauttumor (Op)

27 MM5 - Aktueller Stand ( ) First patient in: Rekrutierung MM5 Aktuelle Rekrutierung: n=494 Patienten geplant registriert Soll: ca. 15 Pat./Monat (ab Monat 7) Aktuell on study Soll: ca. 7 Pat./Monat (erste 6 Monate) n=412 Patienten

28 MM5 - Aktueller Stand ( ) Hauptprüfstellen: Initiiert: n=31 Aktiv (min. 1 Pat): n=29 Charité Campus Benjamin Franklin Berlin, Charité Campus Mitte Berlin, Helios Klinikum Berlin-Buch, Städt. Kliniken Bielefeld, Klinikum Braunschweig, UK Bonn, Klinikum Chemnitz, Klinikum Cottbus, Klinikum Darmstadt, UK Essen, KH Essen-Werden, UK Frankfurt/Main, Kath. KH Hagen, Hamburg Altona, Hamburg St. Georg, Ev. Krankenhaus Hamm Siloah Hannover, UK Heidelberg, UK Homburg/Saar, Westpfalz-Kl. Kaiserslautern, UK Köln, Klin. Ludwigshafen, UK Mainz, UK Mannheim, J. Wesling Klinikum Minden, Franziskus-KH Mönchengladbach, Klinikum Harlaching, München Paracelsus-KH Osnabrück, KH Schwäbisch Hall, UK Tübingen, Ammerland-Klinik Westerstede

29 Participating and associated sites

30 Multiples Myelom: Prognose Verbesserung des Gesamtüberlebens innerhalb der GMMG-Studien HD2-HD4 (HD3 50% Thalidomid, HD4 50% Bortezomib/50% Thalidomid) Overall Survival ITT OS Probability HD2 HD3/HD years since first HDM

31 PAD (Vel/Dex) zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit multiplen Myelom Standard für die Induktionstherapie war bislang VAD, so dass der Ersatz der ohnehin nicht sehr wirksamen Substanz Vincristin durch Bortezomib entsprechend dem GMMG/HOVON-Protokoll als neuer Standard für die Induktionstherapie anzusehen ist. Dies entspricht auch der Bewertung der deutschen Studien-gruppe GMMG. MDK Gutachten Prof. Heyll, August 2009

32 Treatment options for patients eligible for transplantation 2009 OptumHealth Education Induction Traditional VAD CyDex Bortezomib-based: VelDex VTD PAD VCD IMiD-based: Thal/Dex TAD CTD Rd VRD Stem cell harvest High-dose melphalan Stem cell infusion

33 GMMG-Studientreffen in Heidelberg Oktober 2010

34 Die GMMG Website informiert Patienten und teilnehmende Zentren über die Aktivitäten der Studiengruppe (aufgelegte Studien, Projekte, Newsletter und Publikationen). den teilnehmenden Zentren werden Hilfsmittel zur Erleichterung der Studiendurchführung bereitgestellt.

35 Vielen Dank! Allen teilnehmenden Patienten Allen Prüfzentren BMBF KKS HOVON Pharmazeutische Industrie