Restless. Hausarzt Medizin. Der Hausarzt 07/2014. Fotos: x, y

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2 Legs Schluss mit zappligen Beinen Hausarzt Medizin Das Syndrom der unruhigen Beine (Restless-legs-Syndrom, Willis- Ekbom-Erkrankung) ist eine der häufigsten neurologischen Ursachen für Schlafstörungen. Vor Beginn der Therapie ist eine umfassende Analyse möglicher Ursachen erforderlich. Foto: fotolia Etwa 5 10 % der Bevölkerung in Europa und Nordamerika sind vom Restless-Legs-Syndrom (RLS) betroffen, wobei die Dunkelziffer unerkannter Fälle vermutlich hoch ist. Frauen leiden etwa doppelt so häufig daran wie Männer. Bereits Kinder können von einem RLS betroffen sein. Der durchschnittliche Krankheitsbeginn liegt jedoch in der dritten und vierten Lebensdekade mit Behandlungsbedürftigkeit vor allem bei über 50- bis 60-Jährigen. Das RLS führt nicht nur zu einer Einschränkung der Schlaf- und Lebensqualität, sondern möglicherweise auch zu einem erhöhten Risiko für kardiound zerebrovaskuläre Erkrankungen. Mögliche Ursachen RLS-Formen Mehr als 50 % der Patienten mit idiopathischem RLS haben eine positive Familienanamnese. In genomweiten Assoziationsstu dien wurden genetische Varianten von bisher sechs Genen identifiziert, die im Eisenstoffwechsel wie auch in der frühen Embryonalentwicklung von Neuronen im Rückenmark und in den Basalganglien eine Rolle spielen. Klinisch wird das RLS häufiger bei Patien- Idiopathisch Sekundär, z.b. infolge von Eisenmangel, Niereninsuffi zienz, Schwangerschaft, Polyneuropathie, rheumatischen oder onkologischen Erkrankungen ten mit Eisenmangel beobachtet, wobei ein geringerer Ferritinwert typischerweise mit stärker ausgeprägten RLS-Beschwerden einhergeht. Dies ist insbesondere im Hinblick auf Operationen mit Blutverlust oder andere Blutungsursachen von Bedeutung. Wenngleich RLS-Patienten keinen absoluten Dopaminmangel mit Degeneration der dopaminergen Neurone aufweisen, spricht die klinische Wirksamkeit einer dopaminergen Therapie bei RLS jedoch für eine dopaminerge Dysfunktion. Zentralgängige Medikamente, die Dopamin-D2- Rezeptoren blockieren, also Neuroleptika, Metoclopramid und Sulpirid, können RLS-typische Beschwerden auslösen oder verstärken. Auch Antidepressiva (Trizyklika und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) können ein RLS triggern bzw. verschlimmern. Die bidirektionale Assoziation von RLS und Depression deutet möglicherweise auf eine gemeinsame Pathophysiologie im Bereich des Dopaminstoffwechsels und der Schlafregulation hin. Häufig manifestiert sich ein RLS erstmalig in der Schwangerschaft, wobei die Schwere der Symptomatik ihren Höhepunkt im letz- Friederike Sixel- Döring Paracelsus-Elena- Klinik Kassel, Neurologische Klinik der Philipps-Universität Marburg friederike. sixel@paracelsuskliniken.de Martina Krenzer, Wolfgang H. Oertel Neurologische Klinik der Philipps-Universität Marburg Claudia Trenkwalder Paracelsus-Elena- Klinik Kassel, Neurochirurgische Klinik der Georg- August-Universität Göttingen 41

3 ten Trimenon erreicht und nach der Geburt meist spontan sistiert. Bei Frauen mit vorbestehendem RLS kann es während der Schwangerschaft zu einer Verschlimmerung der Symptomatik kommen. Eisen- und Folsäuremangelzustände sowie hormonelle Einflüsse werden als Ursache diskutiert. Außerdem können sekundäre RLS-Formen bei terminaler Niereninsuffizienz, Eisenmangel, Polyneuropathien, Radikulopathien, Erkrankungen des Myelons sowie bei rheumatischen und onkologischen Erkrankungen auftreten. Patienten mit einer spinozerebellären Ataxie leiden ebenfalls häufiger an RLS. Als RLS-Mimics werden Zustände bezeichnet, die die Symptome eines RLS auf den ersten Blick imitieren, aber letztlich die Diagnosekriterien nicht erfüllen und auch nicht auf eine dopaminerge Therapie ansprechen. Tab. 1: Essenzielle Diagnose-Kriterien des RLS 1. Unwiderstehlicher Bewegungsdrang Meist sind die Beine betroffen, die Arme können später im Krankheitsverlauf dazu kommen. Unangenehmes, in der Tiefe lokalisiertes, schlecht zu beschreibendes Gefühl. Ruhiges Sitzen wird nahezu unmöglich, Liegen und Einschlafen sind beeinträchtigt. Die Besserung der Beschwerden hält nur für die Dauer Bewegungen an. 2. Symptombeginn in Ruhe / bei Inaktivität 3. Bewegung verschafft Erleichterung 4. Zirkadiane Rhythmik Zumindest am Anfang der Erkrankung beginnen die Beschwerden abends und erreichen nachts ihr Maximum. Tab. 2: Supportive Diagnose-Kriterien des RLS 1. Schlafstörungen Verlängerte Einschlafzeit, Schlafunterbrechungen, verkürzte Schlafdauer in den letzten 7 Tagen. 2. Positive Familienanamnese Bei > 50 % der Betroffenen sind Verwandte ersten Grades ebenfalls vom RLS betroffen. 3. Wirksamkeit dopaminerger Substanzen Eine Testdosis von 100 mg Levodopa führt zu einer Besserung der Symptomatik um > 50 % auf einer visuellen Analogskala. 4. PLMS-Index > 5 Der Index der periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) ist erhöht, eine sonstige Schlaferkrankung ist ausgeschlossen. Diagnostik Die Diagnose eines RLS wird klinisch anhand von vier obligaten Kriterien der internationalen RLS Study Group gestellt (Tab. 1). Falls nicht alle dieser vier klinischen Kriterien erfüllt sind, können zusätzlich supportive Kriterien herangezogen werden (Tab. 2). Schweregrad Der Schweregrad eines RLS kann mithilfe eines validierten Fragebogens, der International RLS Severity Scale (IRLS), ermittelt Diese Schweregrad- Skala umfasst zehn Fragen zu Häufigkeit, Intensität und Charakter der Symptome, die jeweils Weiterführende Untersuchungen mit 0 für nicht vorhanden bis 4 für sehr stark/ ständig bewertet Bei Erstdiagnose sollte einmal eine neurologische Untersuchung beim Facharzt erfolgen, um andere neurologische Erkrankungen auszuschließen. Der neurologische Untersuchungsbefund wird beim idiopathischen RLS unauffällig sein. Bei Hinweisen auf eine Polyneuropathie, Radikulo- oder Myelopathien oder Schmerzsyndrome ist eine weiterführende apparative Diagnostik indiziert. Die Bestimmung des Ferritinspiegels ist auch aus therapeutischen Gründen unerlässlich. Laboruntersuchungen von Nierenretentionswerten, HbA 1c /Blutzucker, B-Vitaminen und Folsäure sollten zum Ausschluss eines sekundären RLS erfolgen. Genetische Untersuchungen spielen bei der klinischen Diagnostik keine Rolle. Eine Untersuchung des Patienten im Schlaflabor ist indiziert bei: atypischer Symptomatik, fortbestehender, quälender Insomnie trotz suffizienter Medikation, ausgeprägter Tagesmüdigkeit (Verdacht auf Schlaf-Apnoe- Syndrom), Patienten unter 30 Jahren, gutachterlichen Fragestellungen. Foto: fotolia 42

4 Therapie Beim sekundären RLS kann die kausal orientierte Therapie der zugrundeliegenden oder assoziierten Erkrankung, z.b. eine Nierentransplantation bei Urämie oder der Ausgleich eines Eisenmangels, zu einer Besserung führen. Besteht hingegen ein idiopathisches RLS, erfolgt eine rein symp tomatische Therapie, die sich nach dem individuellen Leidensdruck des Patienten und dem Schweregrad der Erkrankung richtet. Mildes bis moderates RLS (IRLS < 15) Entsprechend den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) wird bei RLS-Patienten mit einem Schweregrad < 15 auf der IRLS der Einsatz von 200 bis 300 mg Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer empfohlen. Für viele Patienten ist diese Levodopa-Dosis bereits zu hoch, daher sollten möglichst nur 100 mg Levodopa intermittierend gegeben Die Verträglichkeit von Levodopa ist im Allgemeinen gut. Eine Dosistitration ist nicht erforderlich. Allerdings erleiden bis zu 60 % der Patienten unter einer Therapie mit Levodopa im Langzeitverlauf eine Augmentation, d.h. eine Symptomverschlechterung trotz suffizienter Medikation (s.u.), die dann eine Umstellung auf Dopaminagonisten erfordert. Abb. 1: Algorithmus zur Pharmakotherapie des behandlungsbedürftigen Restless-Legs-Syndroms Idiopathisch Indikation Pharmakotherapie? Kontraindikation Dopaminergika? RLS IRLS < 15 IRLS 15 Levodopa/ Benserazid Sekundär Behandlung der Grunderkrankung möglich? Behandlung der Grunderkrankung Pramipexol Ropinirol Rotigotin Mittelgradiges bis schweres RLS (IRLS > 15) In Deutschland sind Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin in Pflasterform zur Behandlung von Patienten mit mittelgradigem bis schwerem RLS zugelassen. Dopaminagonisten müssen langsam eindosiert werden, beginnend mit der jeweils geringsten verfügbaren Wirkstärke. Die Maximaldosis ist bei RLS deutlich niedriger als in der Parkinsontherapie und beträgt für Pramipexol 0,36 mg/d, für Ropinirol 4 mg/d und für Rotigotin-Pflaster 3 mg/d. Falls der Patient mit diesen zugelassenen Dosierungen nicht beschwerdefrei wird, empfiehlt sich eine Überweisung an eine Augmentation? Kontraindikation Opioide? Off label: Tilidin retard Oxycodon/ Naloxon Augmentation? Off label: Gabapentin Pregabalin Valproat 43

5 Klinik mit besonderer Erfahrung in der Behandlung des RLS. Komplikationen einer dopaminergen Therapie Beim Einsatz aller Dopaminergika, insbesondere bei Levodopa, besteht die Gefahr der Augmentation. Damit wird eine Zunahme der Beschwerden unter zuvor suffizienter Therapie bezeichnet, die sich wie folgt zeigt: 1. Früherer Beginn der Symptome im Tagesverlauf, 2. Erhöhte Intensität der Beschwerden, 3. Schnelleres Auftreten der Symptome in Ruhephasen, 4. Ausweitung der Symptome auf andere, zuvor nicht betroffene Körperteile. Tritt diese Augmentation unter der Therapie mit Levodopa auf, muss Levodopa vollständig abgesetzt und auf einen Dopaminagonisten umgestellt Auch unter Dopaminagonisten kann sich eine Augmentation entwickeln, wobei unlängst publizierte Daten vermuten lassen, dass eine kontinuierliche Applikationsform die Augmentationsrate eher niedrig hält. Eine Augmenta Fazit tion unter Dopaminagonisten erfordert im Allgemeinen einen Therapiewechsel auf nicht dopaminerge Substanzen. Ein erniedrigter Ferritinwert im Serum gilt als relevanter Risikofaktor für die Entwicklung einer Augmenta tion. Dabei ist zu berücksichtigen, dass RLS- Patienten mit gestörtem zerebralem Eisenstoffwechsels ein hochnormales Serum-Ferritin benötigen. Bei Serum- Ferritin-Werten < ng/ml wird eine intravenöse Substitution empfohlen. Die Indikation der Eisensubstitution bei Ferritin-Werten zwischen 50 und 100 ng/ml ist jedoch derzeit noch nicht ausreichend durch Studien belegt. Eine weitere mögliche Nebenwirkung einer dopaminergen Therapie ist wenn auch selten die Entwicklung einer Impulskontrollstörung, die sich in neu aufgetretenem pathologischem Spielen, zwanghaftem Essoder Kaufverhalten, exzessivem Computerspielen bzw. Internetgebrauch oder einer Libidosteigerung äußern kann. Die Patienten müssen vor Beginn der Therapie entsprechend aufgeklärt Ein RLS wird anhand der klinischen Kriterien diagnostiziert. Die idiopathische Form zeichnet sich durch einen unauffälligen körperlichen Untersuchungsbefund aus. Bei > 50 % der Patienten liegt eine positive Familienanamnese vor. Sekundäre RLS-Formen können infolge von Urämie, Polyneuropathie, Erkrankungen des Myelons oder Eisenmangel sowie bei rheumatischen oder onkologischen Erkrankungen auftreten. Zur symptomatischen Therapie sind Levodopa und Dopaminagonisten zugelassen. Bei einem Serumferritinwert < 50 ng/ml sollte intravenös Eisen substituiert werden, um eine Augmentation bei dopaminerger Therapie zu vermeiden oder zu lindern. Kommt es zu einer Augmentation, ist eine Umstellung der Therapie erforderlich. Vegetative Nebenwirkungen dopaminerger Substanzen wie Übelkeit und Hypotension lassen sich durch Einsatz des peripheren Dopaminrezeptorantagonisten Domperidon lindern. Therapie mit nicht dopaminergen Substanzen Bei Versagen der dopaminergen Therapie oder bei Kontraindikationen sind insbesondere bei schwerem oder mit Schmerzen einhergehendem RLS Opiate indiziert. Dabei handelt es sich derzeit noch um eine Off-label-Therapie. Der Zulassungsantrag für ein retardiertes Oxycodon-Naloxon-Präparat bei Patienten, die nicht mehr ausreichend mit Dopaminergika behandelt werden können, wurde jedoch kürzlich eingereicht. In einer Studie konnte eine signifikante Besserung der Symptome und der Lebensqualität unter der Therapie mit retardiertem Oxycodon/Naloxon verzeichnet Diese Substanzen sind nur in niedriger Dosierung zu verabreichen, beginnend mit 5/2,5 mg/d bis maximal 40/20 mg/d. Die Patienten müssen vorher über das Nebenwirkungsspektrum der Opiate, insbesondere die Obstipation, aufgeklärt Weitere Medikamente, für die positive Wirksamkeitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien vorliegen, die aber in Deutschland bislang keine Zulassung für die Therapie des RLS haben, sind Pregabalin und Gabapentin. Ein additiver Effekt auf die Komorbidität bei RLS-Patienten mit Polyneuropathien oder Schmerzsyndromen ist anzunehmen, sodass die Verordnung von Pregabalin auch bei mittelschwerem RLS gerechtfertigt ist. Literatur bei den Verfassern Mögliche Interessenkonflikte: keine 44