Interview mit Dr. Annemieke Aartsma-Rus.

Transkript

1 Exon-Skipping zur Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie. Interview mit Dr. Annemieke Aartsma-Rus. Universität Leiden, Medizinisches Zentrum, Niederlande. Am 1. April 2011 beim 20. Kongreß des Wissenschaftlichen Beirats der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke, DGM, in Ulm habe ich, Dr. Günter Scheuerbrandt, das folgende Interview mit Dr. Annemieke Aartsma-Rus (außerordentliche Professorin im medizinischen Zentrum der Universität Leiden) aufgezeichnet über den neuesten Stand der Exon-Skipping-Technik zur Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie. Diese Technik wird bereits in klinischen Studien an Patienten getestet, um zu beweisen, daß sie sicher und wirksam ist. Dr. Aartsma-Rus ist mit ihrer Forschungsgruppe sehr aktiv an der Entwicklung dieser Technik beteiligt, die bereits am weitesten von allen Forschungswegen vorangekommen ist und in der nicht zu fernen Zukunft zu einer wirksamen Behandlung für viele Duchenne-Patienten führen könnte. Der folgende Text ist eine bearbeitete Version des gesprochenen Interviews. Er wurde von Dr. Aartsma-Rus genehmigt und zur Veröffentlichung freigegeben. Meine Fragen sind kursiv gedruckt, Dr. Aartsma-Rus Antworten in normaler Schrift. Der wissenschaftliche Name der Exon-Skipping-Medikamente ist Antisense-Oligoribonukleotid, der oft, und so auch in diesem Text, zu Antisense-Oligo oder AO abgekürzt wird. Exon skipping heißt auf Deutsch Überspringen von Exons, aber in deutschen Texten über Exon-Skipping wird oft die englische Bezeichnung ohne Änderung verwendet und das Zeitwort to skip und sein Partizip skipped sogar verdeutscht zu skippen und geskippt, so geschieht es auch in dieser Übersetzung. Einleitung. Wir wollen über Exon-Skipping in diesem Interview sprechen, das hauptsächlich von Familien mit Duchenne- Jungen und jungen Männern gelesen wird. Ich habe die Einzelheiten dieser Technik in meinen Forschungsberichten erklärt, die man auf meinen Internetseiten sehen kann. Deswegen werden viele Leser wissen, was Exon-Skipping ist, Sie müssen es hier nicht erklären. Lassen Sie uns deshalb auf die klinischen Studien dieser sehr aussichtsreichen Technik mit Duchenne-Jungen konzentrieren, die hoffentlich zu einer wirksamen Therapie führen wird, auf die wir alle warten. Aber bitte, Annemieke, stellen Sie sich zu Beginn selbst vor. Seit dem Jahr 2000 arbeite ich in der Abteilung für Humangenetik am Medizinischen Zentrum der Universität Leiden, wo ich zurzeit eine Gruppe von ungefähr 10 Personen leite, die über Exon-Skipping arbeitet. Wir konzentrieren uns dabei auf die Entwicklung des Exon-Skippings für Duchenne-Muskeldystrophie. Klinische Studien zum Skippen von Exon 51. Professor Gertjan van Ommen, der Direktor Ihrer Abteilung für Humangenetik sagte in einem Interview, das ich 2004 in Monaco aufzeichnete, daß es ungefähr 10 Jahre dauern wird, bis die ersten Exon-Skipping-Medikamente für die Duchenne-Jungen fertig sein werden. Ich denke, das war eine gute Voraussage, denn wir sind dem jetzt ziemlich nahe gekommen. Aber es wird nur das Skippen von Exon 51 sein, das diese Voraussage erfüllen wird. Für die internationale Phase-III klinische Studie mit 180 Duchenne-Jungen werden jetzt Patienten aufgenommen. Einige der Jungen werden ein Placebo, also ein Scheinmedikament, bekommen, und wir werden dann hoffentlich zeigen können, daß Exon-Skipping wirksam und sicher ist. Für die Registrierung und die Marktzulassung müssen wir die Ergebnisse den Aufsichtsbehörden EMA in Europa und FDA in den USA mitteilen, die sie überprüfen werden. Dabei wird es um viele Dinge gehen, aber hauptsächlich um die Wirksamkeit und die Sicherheit. Bei klinischen Studien gibt es immer Nebenwirkungen. Die Frage ist dann, ob sie etwas mit dem Medikament zu tun haben oder nicht, und das kann durch den Vergleich der Nebenwirkungen in der Placebo-Gruppe mit denen in der behandelten Gruppe entschieden werden. Die Analyse der Ergebnisse und die Registrierung werden nach Beendigung der Studie einige Zeit beanspruchen, bevor man die Medikamente in der Apotheke für die Kinder kaufen kann, die Exon-51-Skippen brauchen. Sie werden nur für die Jungen zur Verfügung stehen, bei denen Exon-51 geskippt werden muß. Klinische Versuche zum Skippen der nächsten Exons. Und das nächste Skippen wird für Exon 44 entwickelt werden, ja? Ja, das Skippen von Exon 44 wird jetzt in einer Phase- I/II-Studie an einer kleinen Gruppe von Jungen getestet, aber die Ergebnisse sind noch nicht bekannt. Deshalb wissen wir nicht, ob das Medikament zum Skippen von Exon 44, das 44-Antisense-Oligo oder 44-AO, zu einer Neubildung von Dystrophin führen wird. Und wir wissen auch noch nicht, ob hier eine Phase-III-Studie nötig sein wird. Bedeutet das, daß wir vielleicht in den klinischen Studien für Exon-44-Skippen keine Kinder mit Placebo brauchen werden? Vielleicht nicht! Wenn wir wissen, daß Exon-44- Skippen zur Neubildung von Dystrophin führt und wir auch durch das Exon-51-Skippen wissen, daß neues Dystrophin die Muskelfunktionen verbessert, müssen wir uns fragen, ob eine Kontrolle durch Placebos bei der klinischen Studie für Exon-44-Skippen wirklich notwendig ist. Wenn das nicht gebraucht wird, dann könnte Exon-44- Skipping früher fertig werden. Ist diese Studie auch eine Zusammenarbeit von GlaxoSmithKline, GSK, und Prosensa? Prosensa führt sie zurzeit alleine durch. Beim 51-1

2 Skippen arbeiten GSK und Prosensa zusammen. GSK hat aber eine Option für das 44-Skipping. Und die nächsten Exons werden die anderen sein, die auf der Prioritätsliste stehen? Prosensa bereitet die vorklinischen Versuche für das Skippen der Exons 45 und 53 vor und auch für die Exons 52 und 55. Der 6-Minuten-Gehtest zur Messung der Muskelfunktion. Wenn wir uns die Einzelheiten der 51-Studie auf den NIH-Internetseiten anschauen, dann sagt man dort, daß der 6-Minuten-Gehtest die wichtigste Meßmethode für den Erfolg der Studie sein wird, man erwähnt nicht die Bestimmung von Dystrophin. Was ist der Grund dafür? Ist es zu schwierig, Dystrophin zuverlässig zu bestimmen? Ein Medikament kann nicht zugelassen werden, wenn man nur weiß, daß Dystrophin neu entstanden ist. Es kann nur zugelasen werden, wenn es eine Verbesserung der Funktion gegeben hat. Dies muß entweder bedeuten, daß es den Jungen besser geht, oder daß der Muskelabbau verlangsamt wird. Für die Messungen der Funktion sind von den Zulassungsbehörden nur einige Techniken genehmigt worden. Der 6-Minuten-Gehtest gehört jetzt dazu und wird für die Registrierung eines Medikamentes akzeptiert. Wenn man einen anderen Test anwenden möchte, muß man ihn erst genehmigen lassen und das kann Jahre dauern. Deswegen ist es schneller und einfacher, den 6- Minuten-Gehtest zu machen. Wurde dieser Test für Duchenne-Muskeldystrophie entwickelt? Der 6-Minuiten-Gehtest wurde für Patienten mit Herzkrankheiten entwickelt, nicht für neuromuskuläre Krankheiten. Die Firma Genzyme hat ihn verwendet, um das Medikament für die Pompe-Krankheit zu finden. Sie war die erste, die zeigen konnte, daß man ihn zur Messung bei einer neuromuskulären Krankheit verwenden kann. Und dann erreichte die Firma PTC in New Jersey, daß er für Duchenne-Jungen zugelassen wurde. Nach der großen klinischen Studie, die PTC mit ihrem Medikament Ataluren zum Durchlesen von vorzeitigen Stoppcodons durchführte, das dann nicht richtig funktionierte, publizierten sie die Ergebnisse des 6-Minuten- Gehtests, die bei der Studie erhalten wurden. An den verschiedenen Neigungen der Linien auf der graphischen Darstellung der Ergebnisse konnte man richtig sehen, daß die niedrigere Dosis von Ataluren eine bessere Wirksamkeit hatte als die höhere. Was wir in dieser Publikation der Ataluren-Studie sehen konnten, war, daß die Jungen in der Placebo-Gruppe nach den 48 Wochen der Studie sich verschlechtert hatten. Das zeigte den natürlichen Verlauf der Krankheit, aber es hat vielleicht auch einen Placebo-Effekt gegeben, so daß der wirkliche natürliche Verlauf noch schlechter gewesen wäre. Für die Jungen, die jetzt in der Phase-III der Exon- 51 klinischen Studie behandelt werden, hoffen wir, daß die abschüssige Ergebnislinie weniger steil ist, oder daß manche ihre Muskelfunktion erhalten können oder sogar besser werden. Wir haben inzwischen mehr Daten von der Phase-I/II klinischen Studie, die Prosensa durchführte: alle Jungen nehmen jetzt an der Verlängerung der Studie teil, in der sie die höchste Dosis bekommen, die in der Studie verwendet wurde, 6 mg/kg einmal pro Woche. Sie sind jetzt mehr als 18 Monate behandelt worden, und diese Behandlung wird fortgesetzt. Wir wissen schon, daß es den meisten Patienten nach 3 bis 6 Monaten Behandlung besser geht. Natürlich kann der Placebo-Effekt in einer Studienerweiterung ziemlich groß sein, weil alle Jungen wissen, daß sie das Medikament bekommen und daß man von ihnen erwartet, daß es ihnen besser geht. Obgleich wir diesen Placebo- Effekt nicht übersehen dürfen, sehen diese Ergebnisse vielversprechend aus. Nathalie Goemans von der Universitätsklinik in Löwen in Belgien hat vor kurzem über die Ergebnisse des 6-Minuten-Gehtests bei Patienten berichtet, die 48 Wochen lang behandelt wurden, aus denen hervorgeht, daß die Funktionsverbesserung weiterzugehen scheint. Werden auch Biopsien während der Studienerweiterung gemacht? Sechs Monate nach der Studie selbst ist bei jedem Jungen eine Biopsie durchgeführt worden. Ich weiß nicht, ob noch weitere Biopsien gemacht werden. Eine Muskelbiopsie ist ein ziemlich belastender und schmerzhafter Eingriff, so etwas kann man nicht jeden Monat, alle 6 Monate oder selbst jedes Jahr machen. Immerhin hatten die Jungen schon beim Beginn der Studie viele ihrer Muskeln verloren. Wir müssen die Biopsien soweit wie möglich vermeiden. Aber eine Muskelbiopsie würde notwendig sein, wenn man herausfinden möchte, ob das Skipping-Medikament bei der Behandlung zur Bildung von neuem Dystrophin und seiner Messenger-RNA führt. Es ist aber schwierig sowohl auf die Messenger-RNA als auch auf das neue Dystrophin zu testen. Es gibt viele verschiedene Testmethoden und jedes Laboratorium hat seine eigene Version. Wie ich schon sagte, muß jede Testmethode für den Registrationsprozeß genehmigt werden, und man würde viele Jahre brauchen, um standardisierte Methoden für den Nachweis von Messenger-RNA und Dystrophin zu entwickeln. Die Forscher, die über Exon.-Skipping arbeiten, versuchen, die Nachweismethoden für Dystrophin zu standardisieren, aber das wird nicht ganz leicht sein. Um dieses Problem zu vermeiden, arbeiten wir jetzt daran, Biomarker im Serum zu finden. Dies ist ein europäisches Projekt gemeinsam mit anderen Wissenschaftlern in Europa. Es heißt BIO-NMD und wird geleitet von Alessandra Ferlini von der Universität Ferrara in Italien. Wenn wir wissen, daß ein bestimmtes Protein im Serum von Duchenne-Patienten in höheren Mengen vorkommt und diese Menge sich verringert, nachdem Dystrophin wieder gebildet wird, dann kann der Nachweis dieses Proteins anstelle eines Tests auf Dystrophin verwendet werden. Es ist viel einfacher, alle sechs Monate etwas Blut abzunehmen als eine Muskelbiopsie zu machen. Klinischer Versuch zum Exon 50. Skippen. Ich weiß, daß AVI BioPharma in den USA sich auf das Skippen von Exon 50 konzentriert hatte. Ich weiß dazu nur das, was in den Pressemitteilungen von AVI veröffentlicht wurde. Man hat dort für das Skippen von Exon 50 ein Peptid-konjugiertes Morpholino- Antisense-Oligo entwickelt. Aurélie Goyenvalle in Kay 2

3 Davies Laboratorium in Oxford hat solch ein modifiziertes Morpholino-Oligo verwendet zum Skippen von Exon 23 in der sehr stark betroffenen Duchenne-Labormaus, die weder Dystrophin noch Utrophin in ihren Muskeln hat. Das funktionierte in diesen Mäusen sehr gut, die dieses modifizierte Medikament auch gut vertrugen. Das Problem ist nur, daß wir keine Mäuse sind. Als AVI das dann in Affen testete, gab es Vergiftungserscheinungen. Ich weiß nicht, ob man jetzt versucht, durch Änderungen des Peptids das Medikament weniger toxisch zu machen. Und ich weiß auch nicht, ob AVI die Entwicklung von Peptidkonjugierten Morpholinos vollkommen gestoppt oder nur verzögert hat. AVI hat vor einem Jahr zusammen mit den britischen Forschern Francesco Muntoni und Kate Bushby eine andere systemische Phase-Ib/II Studie zum Skippen von Exon 51 durchgeführt mit ihrem Morpholino-Antisense-Oligo, das jetzt Eteplirsen heißt. Vorläufige Ergebnisse wurden im April bei dem Treffen der American Academy of Neurology in Honolulu mitgeteilt. Verschiedenen Typen der Antisense-Oligos. Wir sollten jetzt über die beiden verschiedenen Typen der Antisense-Oligos sprechen, die vor allen in den jetzt laufenden klinischen Studien verwendet werden. Sie haben verschiedene chemische Strukturen mit verschiedenen Eigenschaften. Sie heißen 2 O-Methyl-Phosphorothioat-AOs, auch abgekürzt zu 2 O-Methyls, die von Prosensa/GSK und Morpholino-AOs, die von AVI verwendet werden. Wenn man sie intravenös oder subkutan injiziert, gehen sie in den Blutkreislauf und werden dann von den Nieren wieder ausgeschieden. Sie sind kleine Moleküle, die einfach herausgefiltert werden. Das ist bei allen AOs so. Der Vorteil der 2 O-Merhyls ist es, daß ihr chemisches Phosphorothioat-Gerüst sich an Serumproteine bindet. Diese Proteine wirken dann wie Trägersubstanzen, die sie durch das ganze Blutsystem transportieren. Die nicht gebundenen AOs werden von den Nieren entfernt, aber die an die Serumproteine gebundenen AOs sind dadurch geschützt, und deshalb ist die Halbwertszeit der 2 O-Methyls ziemlich hoch, mehrere Wochen, sie können lange wirken. Im Gegensatz dazu können sich die Morpholinos nicht an Serumproteine binden, sie werden deshalb viel schneller von dennieren herausgefiltert. Ihre Halbwertszeit beträgt nur zwischen 2 und 4 Stunden. Das ist ein großer Unterschied zwischen den Morpholinos und den 2 O-Methyls. Wenn man die Ergebnisse der Studien mit den Morpholinos mit denen vergleicht, die mit 2 O-Methyls erhalten wurden, sieht man, daß die Morpholinos sehr lokal wirken, während die 2 O-Methyls zu einer viel gleichmäßigeren Dystrophin-Neubildung führen. Der Grund dafür ist wahrscheinlich, daß die 2 O-Methyls viel mehr Zeit haben, um in die Muskeln zu gelangen, weil sie länger im Serum sind. Die Morpholinos hingegen haben nur wenig Zeit dazu, entweder gehen sie in den Muskel und sind dort ziemlich aktiv, oder sie werden von den Nieren herausgefiltert, bevor sie etwas tun können. Aber wir wissen nicht sicher, ob dies der Grund für diesen Unterschied der Wirksamkeit ist. Die Morpholinos sind teurer als die 2 O-Methyls, nicht wahr? Ihre Herstellung ist teurer als die der 2 O-Methyls, und man braucht auch höhere Dosen, deswegen ist die Behandlung mit ihnen teurer, aber ihre Patente sind jetzt abgelaufen, sie sollten also billiger als bisher werden. Was kann man über Luis Garcías Arbeiten zum Exon- Skippen mit Gentransfer sagen? Natürlich ist der Vorteil eines Gentransfers, daß man nur einmal behandeln müßte, und dann ist dieses genetische Medikament für immer da. Das Problem im Augenblick ist aber, daß diese Technik nicht sehr effizient ist. Man kann zwar alle Muskeln einer Maus so behandeln, aber eine Maus wiegt nur 20 Gramm. Die Behandlung eines ganzen menschlichen Beins oder Arms ist ziemlich schwierig, weil man die Viren, die das Gen transportieren, unter Druck in eine Arterie spritzen muß. Man kann jetzt noch nicht den ganzen Körper eines Kindes damit behandeln. Außerdem bringt eine Gentherapie Risiken mit sich, denn wenn die Behandlung nicht akzeptable Nebenwirkungen hat, dann kann man sie nicht rückgängig machen. Die Behandlung mit Skipping-Medikamenten kann man stoppen, denn dann werden die AOs von den Nieren aus dem Körper entfernt und man kann mit einem anderen weiterbehandeln, das vielleicht verbessert wurde. Wenn jedoch eine Gentherapie einmal effektiv sein sollte, dann wird das attraktiv, denn man würde nur eine einzige Behandlung brauchen. Aber wir sind noch nicht soweit. Exon-Skipping für verschiedene Mutationen. Bitte sagen Sie jetzt etwas über Exon-Skipping für die verschiedenen Dystrophin-Mutationen. Was zurzeit entwickelt wird, ist das Skippen von einzelnen Exons. Die meisten Deletionen des Dystrophin- Gens brauchen das Skippen von nur einem einzigen Exon. Es gibt aber auch einige Deletionen, die ein Doppel-Exon- Skipping brauchen. Punktmutationen kommen häufiger in out-of-frame-exons als in in-frame-exons vor, weil es mehr out-of-frame-exons im Dystrophin-Gen gibt als inframe-exons. Falls die Punktmutation in einem in-frame- Exon ist, braucht man nur das eine Exon zu skippen. Aber öfter muß man zwei Exons skippen, wenn die Mutation in einem out-of-frame-exon ist. Wir wissen aus Experimenten mit Zellkulturen und Versuchstieren, daß skippen von zwei Exons möglich ist. Aber wir wissen noch nicht, wie wir klinische Studien für zwei Exons machen sollen, wenn die Zulassungsbehörden vielleicht mehr Toxizitätsstudien verlangen oder uns eventuell erlauben werden, Cocktails von schon registrierten Antisense-Medikamenten einzusetzen. Oder wir könnten einfach zwei getrennte Injektionen von zwei AOs vornehmen. Damit kämen wir leichter durch den Zulassungsprozeß als mit einem Cocktail. Aber wir wissen auch noch nicht, was die Zulassungsbehörden zu einem Medikament sagen würden für einen Jungen, der z.b. eine Deletion der Exons 46 bis 50 hat und bei dem deswegen die Exons 51 und 45 geskippt werden müßten, was übrigens recht häufig vorkommt. Das Skippen von Exon 51 wird gerade entwickelt und das Skippen von Exon 45 steht auf unserer Prioritätenliste. Wenn beide Medikamente zugelassen sind, könnten beide verschrieben und genommen werden. Wir wissen aber noch nicht, wie es dann mit der Zulassung für eine solche Doppelbehandlung aussieht. 3

4 Und wie repariert man Duplikationen? Duplikationen sind schwierig. Das Problem ist, daß die AOs beide Exons erkennen, die genau gleich sind. Obwohl man also nur eines der beiden skippen möchte, skippt man alle beide. Für Duplikationen eines einzelnen Exons gibt es vielleicht einen Ausweg, weil man ein drittes Exon vor oder hinter den beiden duplizierten skippen kann und damit das Leseraster wieder normalisiert. Bei größeren Duplikationen wird es aber sehr kompliziert, aber wir arbeiten schon daran. Einzel- und Doppel-Exon-Skipping und auch Punktmutationen könnten in etwa 10 Jahren möglich sein, oder vielleicht auch erst in 15 Jahren, aber für Duplikationen kann es sein, daß es noch länger dauern oder sogar überhaupt nicht funktionieren wird. Exon-Skipping für seltene Mutationen. Aber gilt diese Zeitschätzung auch für Einzel-Exon- Skipping für Duchenne-Jungen mit seltenen Mutationen? Ja, aber da gibt es ein anderes Problem, weil es weltweit nur sehr wenige Patienten gibt für jede der mehr als 100 Gruppen von Jungen mit seltenen Mutationen. Dann wird es sehr schwierig, etwas zu entwickeln, und wenn man klinische Studien durchführen möchte, findet man so wenige Patienten, daß es statistische Probleme gibt. Doch das Problem ist auch, daß die Jungen mit seltenen Mutationen, die zuverlässig diagnostiziert sind, hauptsächlich in der westlichen Welt leben, während die meisten unbekannten in z.b. China oder Indien sind. In Indien und China werden an manchen Stellen gute Diagnosen gestellt und es gibt auch die richtige Betreuung. Doch für die meisten Patienten in den weniger entwickelten Ländern ist die Betreuung schlechter als in der westlichen Welt, und es gibt oft keine Diagnose, niemand kennt ihre Mutation, und man erkennt oft die Krankheit gar nicht richtig. Ich denke, das ist das wichtigste Problem. Theoretisch könnte es manchmal mehr als tausend Patienten für einzelne Gruppen von Jungen mit seltenen Mutationen geben, aber wir kennen sie nicht. Ich versuche, die Rotary-Organisation, zu der ich gehöre, zu interessieren, mir zu helfen, Informationen über die Krankheit an die Kinderärzte überall in der Welt weiterzugeben. Durch sie könnten wir mit diesen unbekannten Duchenne-Familien in den Entwicklungsländern Kontakt bekommen. Ich denke, das ist eine gute Initiative, aber es ist manchmal überraschend, daß es in Ländern, in denen man es gar nicht erwartet, ein oder zwei Laboratorien gibt, die sehr gute DNA-Diagnosen machen können. Ich war vor einigen Wochen in Rumänien und sah dort ein genetisches Laboratorium, in dem Mutationsanalysen mit der modernen MLPA-Methode durchgeführt wurden. Auch in Indien gibt es Laboratorien, in denen MLPA-Tests gemacht werden. Da Duchenne eine seltene Krankheit ist, genügt oft ein einziges DNA-Laboratorium für ein ganzes Land, wie z.b. die Niederlande, oder für eine Region eines größeren Landes. Gibt es eine Liste mit diesen Laboratorien in den verschiedenen Ländern? Ich bekomme viele s, in denen gefragt wird, wo diese Laboratorien sind. Es gibt eine Liste im Internet mit den Adressen, wo DNA-Diagnosen gemacht werden können, nicht nur für Duchenne allein, sondern auch für andere Krankheiten. Für Europa heißt die Internetadresse: Andere Forschungswege. Sprechen wir jetzt über die anderen Therapie-Methoden, die auch entwickelt werden, weil sie auch denjenigen Patienten helfen könnten, für die Exon-Skipping nicht so bald oder überhaupt nicht in Frage kommen wird. Ja, zum Beispiel Idebenone, das die Atmungs- und Herzmuskeln verbessern könnte und vielleicht auch die Skelettmuskeln. Die Firma Biomarin arbeitete an einem Medikament zur Hochregulierung von Utrophin, stoppte aber diese Entwicklung, weil bei einer Studie mit gesunden Erwachsenen die Konzentrationen der Substanz im Blut zu niedrig waren. Dieses Problem zeigte wieder, daß etwas, das zuerst in Mäusen gut aussieht, beim Menschen dann oft nicht funktioniert. Es ist einfach, in Mäusen genügend hohe Konzentrationen im Blut zu erreichen, doch die Realität beim Menschen ist dann anders, denn wir sind viel größer als Mäuse und auch biologisch verschieden. Leider funktionieren die meisten Techniken, die nach Experimenten mit Mäusen erfolgreich aussehen, in Menschen nicht mehr. GSK führt jetzt eine Phase-III klinische Studie zum Exon-Skipping durch, und sie wird zeigen, ob diese Technik wirklich funktioniert oder nicht. Für die anderen Techniken, die erst am Anfang der klinischen Entwicklung sind, ist es schwierig vorauszusagen, ob sie wirksam sein werden oder nicht. Ich wiederhole: wenn etwas Erfolg in Mäusen oder anderen Tieren hat, dann kann es sein, daß es beim Menschen nicht geht. Wir arbeiten mit dem Exon- Skipping schon seit über zehn Jahren, und es ist immer noch nicht fertig. Das zeigt, daß es sehr lange dauert, bis etwas gefunden ist, das wirklich funktioniert, und es ist sehr schwierig vorauszusagen, wann eine Technik ein wirksames und sicheres Medikament gegen Duchenne- Muskeldystrophie werden kann. Leben mit Duchenne. Am Ende unseres Gesprächs habe ich eine schwierige Frage: Was bringt es den erwachsenen und schwer behinderten Duchenne-Patienten eigentlich, wenn man ihr Leben immer weiter verlängert mit immer effektiveren Betreuungsmethoden? Ich denke, das ist eine gute Frage. Es gibt aber eigentlich nur eine Person, die man fragen kann, und das ist der Patient selbst. Der Patient hat zu entscheiden, ob er eine Behandlung oder Betreuungsmaßnahme möchte oder nicht. Aus unserer Sicht scheint es eine fürchterliche Situation zu sein, z.b., nur die Finger zu heben und die Augen bewegen zu können. Aber ich kenne Patienten, die in dieser Lage sind und die sagen: Mein Leben ist für mich sehr wertvoll, ich mag mein Leben, denn ich habe einen Computer, ich kann ins Theater gehen, ich kann ins Kino gehen, ich kann zu Fußballspielen gehen und ich bin glücklich. Ich denke, wenn ein Patient glücklich ist und leben möchte, dann ist das seine überraschend positive Entscheidung. Aber wenn er sagt: Ich will nicht weiterleben, ich 4

5 will diese Art zu leben nicht!, dann ist das auch seine Entscheidung, die er machen darf, sobald er erwachsen ist. Die positive Haltung von vielen Patienten beschämt uns Nicht-Behinderte, die sich über alles Mögliche beklagen, während sie gehen und alles tun können, was sie möchten, und dieser Mensch da im Rollstuhl hat so wenig, und trotzdem ist er sehr zufrieden und glücklich. Wenn wir 20 oder 30 Jahre zurückschauen, dann sehen wir, daß Duchenne-Patienten damals keine künstliche Beatmung hatten, jetzt haben sie sie, und die Qualität ihres Leben hat sich stark verbessert, weil es schön ist, genug Luft zu bekommen. Das Leben ist nicht nur länger geworden, es hat auch eine ganz andere Qualität bekommen, und das zählt sogar mehr. Wenn Sie also eine ehrliche und überzeugende Antwort auf Ihre Frage hören wollen, dann fragen Sie bitte den Jungen oder den jungen Mann selbst, der mit dieser schlimmen Krankheit Duchenne-Muskeldystrophie fertigwerden muß. Mit Ihrer so verständnisvollen Antwort auf meine letzte und nicht so einfache Frage, schließen wir unsere Diskussion über die Exon-Skipping-Forschung ab, auf deren Erfolg wir alle hoffen. Ich danke Ihnen auch im Namen aller Familien und Patienten, die dieses Interview lesen werde für Ihre Erklärungen und für alles was Sie und Ihre Kollegen tun, um eine Therapie für our boys zu finden. Annemieke Aartsma-Rus, PhD. Günter Scheuerbrandt, PhD. 5