Die Tumorzelle. Heinz Regele Klinisches Institut für Pathologie

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1 Die Tumorzelle Heinz Regele Klinisches Institut für Pathologie

2 Themen Begriffsdefinition Diagnostische Kriterien Pathogenetische Konzepte

3 Tumorpathologie Bedeutung 400 von Einwohner erkranken jährlich neu an einem malignen Tumor Zweithäufigste Todesursache (25% aller Menschen) Definition Tumor (im weiteren Sinn) = umschriebene Volumenzunahme eines Gewebes (viele Ursachen mögl., z.b. Entzündung: Calor, Rubor, Tumor, Dolor, Functio laesa) Tumor (im engeren Sinn) Syn.: Geschwulst, Neubildung, Neoplasie / Neoplasma, Krebs = abnorme Gewebsmasse, die auf die autonome, progressive, überschiessende Proliferation körpereigener, entarteter Zellen (Tumorzellen) zurückgeht

4 Qualitative Differenzierungsstörung Def.: Störungen der Regeneration mit Umdifferenzierung einer Zelle in eine andere Zellart oder mit Auftreten von Zell- und Kernatypien (Entartung). Eine Fehlregulation kann als Folge eines chronischen Reizes unterschiedlicher Ursache vorkommen. Die Läsionen können in manchen Organen auch Vorstadium bzw. Basis eines bösartigen neoplastischen Prozesses sein. Metaplasie Reversible Umwandlung eines differenzierten Gewebes in ein anderes differenziertes Gewebe ähnlicher Bauart Beispiele: Plattenepithel-Metaplasie der Bronchialschleimhaut Plattenepithel-Metaplasie der Zervixschleimhaut des Uterus Drüsenzell-Metaplasie im unteren Ösophagus (Barrett-Ösophagus) Intestinale Metaplasie der Magenschleimhaut Knöcherne Metaplasie im Bindegewebe (Myositis ossificans)

5 Metaplasie

6 Qualitative Differenzierungsstörung Dysplasie (= epitheliale Dysplasie) Def: Noch reversible Störung im Gewebeaufbau infolge einer Differenzierungsstörung des Epithels, die als Vorstadium eines malignen Tumors (Karzinom) auftreten kann. In der Regel Unterteilung in 3 Schweregrade je nachdem, ob die Zell- und Kernatypien nur gering bzw. in der Basalschicht (leichte Dysplasie), mittelstark bzw. in der mittleren Epithelschicht (mittelgradige Dysplasie) oder oder hochgradig bzw. im gesamten Epithel bis zur Oberfläche (schwere Dysplasie) nachweisbar sind. Intraepitheliale Neoplasie (IN) Der Begriff wird weitgehend synonym zu Dysplasie verwendet Z.B.: CIN (zervikale IN), PIN (prostatische IN), PanIN (pankreatische IN), AIN (anale IN) usw.

7 Präkanzerose Qualitative Differenzierungsstörung Def.: Morphologisch nachweisbares Vorstadium maligner Tumoren Präkanzeröse Kondition Morphologisch fassbare Veränderung, die in der Regel mit einer (angeborenen) genetischen Veränderung der Zellen assoziiert ist Präkanzeröse Läsion Zumeist erworbene Zell- und Gewebsveränderungen, die in einen malignen Tumor übergehen können (z.b. intraepitheliale Neoplasie) Malignom Def.: Bösartiger Tumor mit unbehandelt lebensbedrohlichem Wachstum Ist meist durch sein Wachstumsverhalten bzw. seine Ausbreitung über den Ursprungsort hinaus definiert (Invasion, Matastsen) Karzinom (epithelial), Sarkom (mesenchymal), Lymphom, Leukämie, Melanom, Gliom...

8 Phasen der Tumorentstehung Stammzelle Normale Regeneration Stimulus Hyperplasie Genetic hits Metaplasie Dysplasie (Präneoplasie, Präkanzerose) Tumorzelle Neoplasie

9 Morphologische Korrelate der neoplastischen Entartung

10 Zervixzytologie PAP I Normalbefund PAP IV CIN III/ Ca in situ

11 Normales Plattenepithel

12 Plattenepitheldyplasie (CIN II) Basalmembran Grenze zwischen Plattenepithel und Stroma (Bindegewebe)

13 Normales Plattenepithel Plattenepitheldyplasie (CIN III)

14

15 Normale Dickdarmschleimhaut

16 Dysplatische Dickdarmschleimhaut (Adenom)

17 Dickdarmschleimhautadenom

18 Dickdarmschleimhautadenom

19 Morphologische Korrelate der neoplastischen Entartung

20 Präneoplastischer Zellklon Bösartiger Tumor, Krebs Normale Zelle Initiierte Zelle Gutartiger Tumor Metastasen Initiation Promotion Progression

21 Phasen der Tumorentstehung Initiation Initiale irreversible genetische Veränderung. Art der Initiierung ist zwischen Tumoren und Zellen verschieden. Initiierte Zelle kann eliminiert werden (v.a. durch Apoptose evtl. auch durch Immunreaktion) Promotion Dosis und zeitabhängiges Ereignis, das zu einer weiteren irreversiblen genetischen Veränderung einer initiierten Zell führt. Führt morphologisch und funktionell zu einem Fortschreiten der Zellentartung und zu Zellvermehrung Progression Weitere Mutationen der Tumorzellen die im Fall bösartiger Tumoren dadurch schädliche Eigenschaften (Invasivität, Metastasierung) dazugewinnen oder intensivieren

22 Roden and Wu Nature Reviews Cancer 6, (October 2006) doi: /nrc1973

23 Kolonkarzinom - Molekulare Basis

24 Mechanismen der Tumorenstehung Onkogene und Tumorsuppressorgene Gene, die fu r Krebs verantwortlich oder zumindest bei dessen Entstehung beteiligt sind, werden allgemein als Krebsgene (Onkogene) bezeichnet. Aufgrund prinzipiell unterschiedlicher Funktionsweisen dieser Gene werden sie in zwei Gruppen eingeteilt: Onkogene und Tumorsuppressorgene Beiden Gruppen ist gemeinsam, dass sie die Proliferation von Zellen und deren Teilung beeinflussen. Die an sich harmlosen Protoonkogene werden durch eine Aktivierung (Mutation) zu Onkogenen, waḧrend die onkogene Wirkung bei Tumorsuppressorgenen durch deren Funktionsverlust (Inaktivierung durch Mutation/Deletion) vermittelt wird.

25 Onkogene Onkogene entstehen durch Veränderungen (Mutationen) von Gensequenzen (den sogenannten Protoonkogenen), die für das normale Zellwachstum, die Zellteilung und die Zelldifferenzierung eine Rolle spielen. Alle Zellzyklus-Kontrollgene sind potentielle Protoonkogene, da ihre Veränderung (durch ionisierende Strahlung, chemische Substanzen oder Viren) zur Dysfunktion und damit zum Verlust der Kontrolle über die Zellteilung und Differenzierung bedeuten kann. Seit dem initialen Nachweis 1970 wurden >100 Onkogene entdeckt.

26 Onkogene Protoonkogene Protoonkogene können verschiedenen Funktionsgruppen zugeordnet werden: Wachstumsfaktoren Wachstumsfaktor-Rezeptoren G-Proteine, z. B. von den Ras-Protoonkogenen kodiert Nichtrezeptor-Proteinkinasen, zum Beispiel Tyrosinkinasen, Serin-/Threoninkinasen Nukleäre Transkriptionsfaktoren Im weiteren Sinne auch Onkogene aus Viren, wie tax, das Onkogen von HTLV-1, HTLV-2

27 Onkogene

28 FDA approved targeted therapies 2015

29 ER+ (RS 12) Her2 pos 3+ PR+ (RS 8) Her2 pos 2+