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1 Studienprotokoll Kombinierte systemische und intrathekale Chemotherapie mit nachfolgender Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation bei ZNS-Rezidiven aggressiver Lymphome Version: (3.2) vom 02/11/2007 EudraCT-Nr.: Leiter der klinischen Prüfung / Vertreter des Sponsors: PD Dr. A. Korfel Med. Klinik III m.s. Hämatologie, Onkologie u. Transfusionsmedizin Tel.: ; Fax.: agnieszka.korfel@charite.de Sponsor: Charité - Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, Berlin Projektkoordination: Dr. L. Fischer Med. Klinik III m.s. Hämatologie, Onkologie u. Transfusionsmedizin Tel.: ; Fax.: lars.fischer@charite.de Studienzentrale: Tel.: Dr. L. Fischer PD. Dr. A. Korfel V. Lupp Fax: lars.fischer@charite.de agnieszka.korfel@charite.de vanessa.lupp@charite.de Die Informationen in diesem Prüfplan sind streng vertraulich zu behandeln. Sie dienen nur zur Information des Prüfers, seiner Mitarbeiter, der Ethikkommission, der Bundesoberbehörde, der KKS und zur Patientenaufklärung. Berlin den Agnieszka Korfel (Sponsor / Vertreter des Sponsors)

2 7 1 Kurzprotokoll (Synopse) Kurztitel Systemische Chemotherapie gefolgt von autologer Blutstammzelltransplantation bei ZNS-Rezidiven aggressiver Lymphome EudraCT-Nr Studiendesign Leiter der klinischen Prüfung / Vertreter des Sponsors Beteiligte Prüfzentren Protokollkommission Studienkoordination Statistik und Datenmanagement Fragestellung Therapie Offene (open-label) multizentrische nicht-randomisierte Phase-II Studie PD Dr. A. Korfel Med. Klinik III m.s. Hämatologie, Onkologie u. Transfusionsmedizin Tel.: Fax.: agnieszka.korfel@charite.de Siehe Kapitel 14, Anhang II Prof. Dr. Dr. h.c. E. Thiel PD. Dr. A. Korfel Prof. Dr. J. Finke Dr. G. Illerhaus Prof. Dr. L. Kanz Dr. L. Fischer, PD Dr. A. Korfel Med. Klinik III Tel.: Fax.: lars.fischer@charite.de, agnieszka.korfel@charite.de Prof. Dr. P. Martus Institut für Biometrie und Klinische Epidemiologie Charité Campus Mitte und Campus Benjamin Franklin Standort: CCM, Chariteplatz 1, Berlin Luisenstrasse 65 ZNS-Rezidive aggressiver NHL haben eine ungünstige Prognose mit medianen Überlebenszeiten von max. 6 Monaten. Intrathekale Chemotherapie und Strahlentherapie haben einen palliativen Effekt. Retrospektive Studien deuten auf eine Verbesserung der Therapieergebnisse durch Einsatz der Hochdosischemotherapie + Stammzelltransplantation hin. Ziel dieser Studie ist die prospektive Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer systemischen Therapie mit ZNS-gängigen Zytostatika (hochdosiertes Methotrexat (MTX) und Ifosfamid (IFO) sowie hochdosiertes Cytarabin (arac) und Thiotepa (TT)) kombiniert mit einer intrathekalen Depocyte-(DEP)-Therapie gefolgt von einer Hochdosis- Chemotherapie mit Carmustin (BCNU, Thiotepa (TT) und Etoposid (ETO). Induktionschemotherapie, 3 Zyklen Nach 1 Zyklus MTX/IFO/DEP erfolgt eine Remissionskontrolle: Bei Ansprechen schließen sich 1 Zyklus MTX/IFO/DEP und 1 Zyklus /DEP an, bei Progreß nach dem 1. Induktionszyklus werden die Patienten direkt auf /DEP umgestellt, wovon 2 Zyklen verabreicht

3 8 Studienpopulation werden. Die Sammlung autologer Stammzellen erfolgt bei allen Patienten nach dem 2. Chemotherapiezyklus (MTX/IFO/DEP oder /DEP). Bei Ansprechen auf die Induktionstherapie schließt sich die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation an. MTX/IFO/DEP Methotrexat 4 g/m 2 (4h iv.) Tag 1 Ifosfamid 2 g/m 2 (3h iv.) Tag 3-5 Depocyte 50mg (ith.) Tag 6 Dexamethason 2x4mg (p.o.) Tag 6-10 Wiederholung Tag 22 /DEP Cytarabin 3 g/m 2 (3h iv.) Tag 1-2 Thiotepa 40mg/m 2 (1h iv.) Tag 2 Depocyte 50mg (ith.) Tag 3 Dexamethason 2x4mg (p.o.) Tag 3-7 Wiederholung Tag 22 Remissionskontrolle nach Zyklus 1 und 3 Stammzellmobilisierung nach Zyklus 2 Hochdosistherapie Carmustin 400mg/m 2 (2h iv.) Tag -5 Thiotepa 2x5mg/kg (2h iv.) Tag -4 bis -3 Etoposid 150mg/m 2 (2h iv.) Tag -5 bis Tag -3 Autologe Stammzelltransplantation Tag 0 Patienten mit ZNS-Rezidiven (isoliert oder zusätzlich systemisch) agressiver Non-Hodgkin-Lymphome Einschlusskriterien histologisch gesichertes hochmalignes non-hodgkin-lymphom, Mantelzell-Lymphom oder follikuläres Lymphom Grad III Liquorzytologisch/immunzytologisch oder radiologisch gesichertes ZNS-Rezidiv (meningeal oder intraparenchymatös lokalisiert) mit oder ohne systemischem NHL-Befall ECOG performance score 2 keine aktive Infektion negative HIV-Serologie Frauen und Männer im Alter von18-65 Jahre. adäquate Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min adäquate Knochenmarkreserve mit einer peripheren Granulozytenzahl >1500/µl und Thrombozytenzahl > 80000/µl Bilirubin im Normbereich, GOT < dreifache obere Normgrenze negativer Schwangerschaftstest durchgeführte Patientenaufklärung und schriftliche Einwilligung des Patienten oder eines gesetzlichen Vertreters Erreichbarkeit des Patienten (geographische Nähe) für Behandlung und Follow-Up Kooperationsbereitschaft (Compliance) des Patienten Ausschlusskriterien erstdiagnostiziertes NHL mit primärer ZNS-Beteiligung

4 9 niedrig-malignes NHL, lymphoblastisches NHL, Burkitt-Lymphom vorangegangene ZNS-Bestrahlung Vorbehandlung des ZNS-Rezidives außer Kortikosteroidtherapie vorbestehende Immunsuppression, gleichzeitige immunsuppressive Behandlung, Z.n. Organtransplantation, Z.n. allogener Stammzelltransplantation gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie gleichzeitige oder vorausgegangene andere maligne Erkrankung in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme eines adäquat behandelten Basalzellkarzinoms oder eines Zervixkarzinoms in situ Behandlung mit Salizylaten, nicht-steroidalen Antirheumatika, innerhalb einer Woche vor Beginn der MTX-haltigen Therapie Komorbiditäten, die die Durchführung einer intensiven Chemotherapie unmöglich erscheinen lassen bekannte Unverträglichkeit gegen MTX, Ifosfamid, Depocyte, Cytarabin, Thiotepa, BCNU oder Etoposid fehlende Bereitschaft zur pseudonymisierten Speicherung und Weitergabe der pseudonymisierten Krankheitsdaten im Rahmen des Prüfplans vorausgegangene Hochdosischemotherapie mit dem gleichen Konditionierungsschema innerhalb des letzten Jahres vorausgegangene mediastinale Bestrahlung schwangere oder stillende Frauen Frauen im gebährfähigem Alter ohne hocheffektive Kontrazeption (definiert als Pearl-Index < 1) Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung (laut AMG 40 (1) 4) Rekrutierungs- Zeitraum Gesamtzahl Patienten Zielgrößen Dokumentationszeitpunkte Statistische Auswertung Förderer Primäre Zielgröße: Zeit bis zum Therapieversagen (Time to treatment failure, TTF) Sekundäre Zielgrößen: Ansprechrate der Induktionschemotherapie Rate der zusätzliche Remissionen nach Hochdosistherapie Toxizität der Induktions- und Hochdosistherapie Gesamtüberleben Kontrolluntersuchungen: Kontrolle des Ansprechens nach Zyklus 1 und 3 der Induktionschemotherapie und 3 Monate nach Stammzelltransplantation Deskriptive Analyse der prätherapeutischen Charakteristika und aller während der Therapie erhobenen quantitativen und qualitativen Variablen, Ansprechraten, Toxizitäten und ECOG scores. Mit 30 Patienten sind Häufigkeiten mit der Genauigkeit von ± 10-20% statistisch absicherbar (95% CI je nach beobachteter Häufigkeit). Förderung beim BMBF beantragt

5 Flow sheet Flowsheet Screening/ Rekrutierung ZNS-Rezidiv aggr. NHL +/- system. Rez. ~ Woche 1 HD-MTX/IFO CR PR NC Remiss.Ktr. PD ~ Woche 4 d22 HD-MTX/IFO d22 SC-Apherese ~ Woche 7 d43 d43 Remiss.Ktr. ~ Woche 10 * PD ohne vital bedrohliche Klinik: HD möglich CR PR NC HD (BCNU/TT/Eto) + PBSCT * PD off study Freiburg, Berlin 11/2006