Übersicht. Arzneimittelinteraktionen

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1 Arzneimittelinteraktionen DIM Assistentenweiterbildung Dr.med. Natascia Corti Klinische Pharmakologie und Toxikologie Übersicht Grundlagen zu Pharmakokinetik Arzneimittelmetabolismus Interaktionen Prinzipien/Fallbeispie Hemmung Induktion Interaktionen auf Ebene der Absorption Meldung einer unerwünschter Arzneimittelwirkung Age Sex Anzahl Medikamente im Spital Data recording swiss cohort study, 8981 Patienten SAS/CHDM Cohort Zürich/St. Gallen Genetic factors Drug response Comorbidity Polypharmacy Nutrition Aus: Jahresbericht Klinische Pharmakologie USZ 2004

2 ADE und Anzahl Medikamente F E May et al. Clin Pharmacol Ther, 1977; 22: Erhöhtes Risiko für UAW bei Antikogulantien Antipsychotika Diuretika Antiepileptika Gurwitz JH. Et al. The American J of Medicine 2005 Zusammenhang zwischen applizierter Dosis, erreichter Plasmakonzentration und Arzneimittelwirkung Metabolismus eines Medikamentes OH OH Pharmakokinetik Pharmakodynamik Dosis Konzentration Plasma - Wirkort Wirkung Resorption Verteilung Metabolismus Elimination Phase I Oxidation, Reduktion, Hydrolyse Inaktivierung Aktiver Metabolit Toxischer Metabolit (!) Phase 2 Konjugation Wasserlöslichkeit Ausscheidung (Niere, Galle)

3 Metabolisierende Enzyme Substratspezifität von CYP-Enzymen NSAID Sulfonylharnstoffe (OAD) *Cytochrom P-450 * Evans WE and Relling MV. Science 1999 Statine Kalziumkanalblocker Makrolidantibiotika Immunsuppressiva Opiate Benzodiazepine Phenprocoumon und viele andere! Betablocker Antidepressiva Neuroleptika PPI Antiepileptika Clopidogrel PK-Interaktion: Hemmung Metabolismus und Elimination einer Substanz werden durch eine andere Substanz gehemmt Plasmakonzentration nimmt zu Fallbeispiel 50 jähriger Patient, St. n. Hüft-TP vor 10 Jahren: Wegen rezidivierener Lungenembolien seit 2 Jahren mit Phenprocoumon (Marcoumar ) antikoaguliert neu: Tachykardes Vorhofflimmern: Beginn mit Amiodaron (Cordarone ) 3 Wochen später: progrediente Schmerzen im rechten Oberschenkel und Hüfte Psoashämatom rechts, INR entgleist auf >10

4 Ursache des INR-Anstieges? Die wichtigsten CYP3A4-Hemmer Phenprocoumon: Metabolismus über CYP3A4 und CYP2C9 Amiodaron: hemmt CYP3A4 und CYP2C9 => Hemmung des hepatischen Metabolismus von Phenprocoumon => Wirkungsverstärkung und erhöhtes Blutungsrisiko Bei Kombination von Amiodaron mit Cumarinen Reduktion der Cumarindosis um 25-50% erforderlich cave: lange HWZ Amiodaron bis zu 3 Monate! Makrolide (erythromycin,clarithromycin) Exeption: azithromycin Azole (ketoconazol, itraconazol, voriconazol) Cimetidin (not ranitidin) Protease inhibitoren Diltiazem, Verapamil Amiodarone (also 2C9, 2D6) Grapefruitjuice! (intestinal 3A4) Fallbeispiel Clarithromycin erhöht die Plasmakonzentration von Simvastatin durch Hemmung von CYP3A4 50-jährige Frau (90 kg, 160 cm): seit 3 Monaten Simvastatin 80 mg/d wegen einer Hypercholesterinämie Wegen eines respiratorischen Infektes Clarithromycin (Klacid ) 2x500mg/d AUC 10-12x AUC > 4x aktuell: Muskelschmerzen, dunkler Urin: Rhabdomyolyse AUC 2x Jacobson TA. The American journal of cardiology 2004

5 Keine Interaktion von CYP3A4- und PGP- Hemmer Ketoconazol mit Rosuvastatin Schneck DW, Clin Pharmacol Ther Gemfibrozil und Rosuvastatin Simonson SG. Clin Pharmacol Ther Cyclosporin und Rosuvastatin Cooper KJ. J of clinical pharmacology 2003 First pass Effekt LEBER CYP Bioverfügbarkeit Interaktion mit CYP3A4 Hemmer Interaktion mit CYP2C9 Hemmer Interaktion mit OATP Hemmer OATP Simvastatin (Zocor ) 3A4 5% CYP3A4 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Pfortader CYP3A4 Medikament Atorvastatin (Sortis ) Fluvastatin (Lescol ) Pravastatin (Selipran ) 3A4 2C9 Non CYP 30% 24% 17% MDR1 Darm Rosuvastatin (Crestor ) 10% CYP2C9 V.a.unverändert renal 20% CYP2C9 Hemmer: Fluconazole, Amiodaron OATP Hemmer: Cyclosporin, Erythromycin, (Fibrate)

6 54 jähriger Mann mit KHK Fallbeispiel Metoprolol-Kinetik bei Hemmung der CYP2D6- Aktivität durch Paroxetin St.n. AC-Bypass und neu Angina pectoris Neu 100mg Metoprolol/ Tag, darunter Besserung der pectanginösen Beschwerden mit Puls 64/min 1 Monat später : 20mg Fluoxetin wegen Depression 2 Tage später: Lethargie und Bradykardie von 34/min 5 Tage nach Absetzen von Fluoxetin Erholung der HF auf >60/min. Im Verlauf Wechsel von Metoprolol auf Sotalol. Trotz erneuter Fluoxetin-Gabe kein Abfall der HF. ohne Paroxetin mit 20mg Paroxetin/d Metoprolol: Verdoppelung der Maximalkonzentration und Halbwertszeit 8-fache Zunahme der AUC Walley T. et al. Lancet 1993 Hemeryck A. Clin Pharmacol Ther 2000 Alternative SSRI-Therapie bei CYP2D6-abhängigen Betablockern? 2D6-Inhibitoren Citalopram 1A2 2C19 2D6 3A4 t 1/2 Fluoxetin d 33 h Fluvoxamin h Paroxetin h Sertralin + 26 h Metoprolol, Propanolol, Timolol: CYP2D6-Metabolismus Nicht aber Sotalol, Atenolol, Nadolol, Bisoprolol: vorwiegend renale Elimination! Antidepressiva Paroxetin Fluoxetin Duloxetin Bupropion Clomipramin Antiarrhythmika /Antimalaria Quinidin HIV Ritonavir Neuroleptika Haloperidol Levomepromazin Methadone Antimykotika Terbinafin

7 PK-Interaktion: Induktion Metabolismus und Elimination einer Substanz werden durch eine andere Substanz induziert Digoxin Plasmakonzentration (ng/ml) Interaktionen mit Digoxin über MDR1 Induktion durch Rifampicin vor Rifampicin ohne Rifampicin mit Rifampicin Plasmakonzentration nimmt ab Zeit (h) => Rifampicin induziert MDR1 und verringert die Digoxin- Bioverfügbarkeit Greiner et al., J Clin Invest 1999;104:147 unter Rifampicin Fallbeispiel 55 jährige HIV-positive Polytoxikomanin und rezidivierenden Panickattacken mit langjährigem Methadon-Konsum 2x75mg/d Antiretrovirale Therapie mit Didanosin (Videx ), Tenofovir (Viread ), Fosamprenavir (Telzir ), Lopinavir/Ritonavir (Kaletra ) Oxazepam (Seresta ), Paroxetin (Deroxat ), Methylphenidat (Ritalin ) Hyperlaktatämie -> Absetzen der HAART 10 Tage später: Hospitalisation mit Schwindel, Palpitationen und Dyspnoe! 2x mechanische Reanimation auf Notfallstation! EKG Tosades des pointes Methadonspiegel stark erhöht 2640nmol/l (- 1300nmol/l) mit verlängerter QT-Zeit Lüthi B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007

8 Ritonavir/Lopinavir induzieren den Metabolismus von Methadon Abnahme der AUC um 30% Induktoren Rifampicin /Rifabutin (ca 1/3) Johanniskraut Carbamazepin Phenytoin Barbiturate Ritonavir (Hemmer und Induktor!) Nevirapin, Efavirenz (NNRTi) Methylprednisolon Rebound-Effekt nach Absetzen eines Induktors Dosisanpassung der entsprechenden Substrate erwägen! Elinore F. McCance-Katz Clinical Infectious Diseases 2003 Welche Medikamente verlängern die QT-Zeit besonders? Antiarrhythmika Amiodaron Flecainid Sotalol Chinidin Procainamid Neuroleptika (v.a. 1.Gen, Phenothiazine) Haloperidol (i.v.!) Levomepromazin (Nozinan ) Clozapin, Quetiapin, Risperidon Antidepressiva TCA SSRI selten, oft erst bei Überdosierung Venlafaxin (günstig: Mianserin, Mirtazapin) Antiinfektiva Makrolide (Clarithromycin etc) Chinolone (Ciprofloxacin, Sparfloxacin etc) Azole (Itraconazol, Fluconazol etc. Mefloquin, Pentamidin G-I- Therapeutika Domperidon (Motilium) Odansetron (Zofran) Sedativa/Schlafmittel Chloraldurat Diphenhydramin (1.Gen Antihist) Sicouri S. exp op drug safety 2008

9 PK principles of drug monitoring with inhibitors and inducers Inhibition: inhibiting effect starts after first dose! ends with elimination of substance (4 half lifes) about 1 week with suicide inhibitors clarithromycin, erythromycin, protease inhibitors, diltiazem, grapefruit juice Induction: Net Inducing effect after 1-2 weeks (eg rifampicin) Ends 1-2 weeks after stopping inducer substances with long half life: new steady state 4 half lifes after regain of complete enzym activity TDM: be sure you are in a new stady state before determining new dose Interaktionen durch Störung der Absorption im MD-Trakt Die Absorption beeinflussende Faktoren Substanzeigenschaften PKa Wasserlöslichkeit, Fettlöslichkeit (Polarität einer Substanz) Molekülmasse Galenik (!) (Patho)-Physiologie des G-I-Traktes Magenentleerung, Darmmotilität, Darmdurchblutung ph (Magensäuresekretion, Pankressaft. Bakterienbesiedlung) Firstpass durch Darmenzyme/Transporter (3A4, p-gp) Polymorphismen, Hemmung, Induktion Darmerkrankungen (M.Crohn, Darmresektion etc.) Resorptionskapazität, Resorptionsfläche Nahrung Ketokonazol (Nizoral ), Itrakonazol (Sporanox ) Indinavir (Crixivan ), Atazanavir (Reyataz ) Säurehemmung durch PPI vermindert die AUC von Ketoconazol Schwache Basen Praktisch nicht wasserlöslich Löslich nur bei ph <3 Saurer Magen-pH ist die Voraussetzung für eine genügende Lösung und anschliessende Absorption im Dünndarm Ketoconazol Coca Cola -80% + PPI Chin TW et al. AAC 1995 Ketoconazol und Itraconazol Kps bei PPI-Therapie mit Coco-Cola einnehmen Itraconazol Lösung : wenig Interaktion mit PPI (Johnson MD, JAMC 2003) Absorption von Fluconazol (Diflucan ) wird durch PPI nicht verändert

10 Cyclosporin Fallbericht G.F. geb.1982 Zystische Fibrose St.n. bilateraler Lungentransplantation Polytherapie unter anderem mit Cyclosporin (Sandimmun Neoral) 2x100mg Neu: Tazobac, Flagyl, Vancomycin, Fluimucil und Abführen mit Colophos bei Obstruktionssyndrom Problem: Absinken der Cyclosporin-Spiegel Lipophil daher schlecht löslich in Wasser bzw. im G-I-Trakt Deutlich verbesserte Löslichkeit durch Microemulsion Ciclosporin und Diarrhoe Ursachen für tiefe CyA-Bioverfügbarkeit Bei Ratten wird durch peroraler Gabe von Natriumphosphatlösung ein signifikanter CyA- Spiegel-Abfall beobachtet (Santa T. et al. J Pharm Pharmacol 1994) Uebergewichtige Nierentransplantierte nimmt Orlistat (Xenical) Schwere Diarrhoe wegen Fettreicher Nahrung Subtherapeutische Cyclosporin-Spiegel trotz Intervall von 2 Stunden zwischen den Tabletteneinnahmen. (Barbaro D et al. Endocr Pract 2002) Abführen (z.b. mit Natriumphosphat (Colophos ) Induziert osmotische Diarrhoe Passagezeit erhöht,absorption von Ciclosporin wahrscheinlich reduziert Empfehlung: Ciclosporin i.v. während Abführphase Cholestase Zystische Fibrose

11 Interaktionen allgemein Links Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) Gebührenpflichtig HIV -> Medikamente -> Interaktionen QT-Zeit Any response to a drug which is noxius and unintended and which occurs at doses used in man for prophylaxis, diagnosis and therapy. Karch FE. JAMA 1975 UAW-Einteilung Das Pharmacovigilance-Systems Typ A-Reaktion Ca 80% Vorhersehbar Dosisabhängig Selten schwerwiegend Typ B-Reaktion Ca 20% Mechanismus pharmakologisch nicht erklärbar Immunologisch Pseudoallergisch idiosynkratisch Erkennen neuer, unbekannter, unerwarteter und seltener unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) Verbesserung der Kenntnisse über bekannte UAW Generieren von Signalen national/international (WHO- Datenbank) Häufung von Fällen, Besondere Einzelfallberichte Evaluieren von Signalen und Einleiten von Massnahmen Anpassung der Arzneimittelinformation, Marktrückzug Problem: schätzungsweise werden nur 1-2% aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen gemeldet!

12 Das schweizer Pharmacovigilancesystem (Swissmedic) Wer ist meldepflichtig? Alle Fachleute, die zur Abgabe oder Verschreibung von Arzneimitteln berechtigt sind (Apotheker, Ärzte, Pflegepersonen) Auch Patienten dürfen melden Minimale Meldekriterien Identifizierbarer Patient - Initialen, Alter Identifizierbarer Melder - Name, Adresse UAW (unerwünschte Arzneimittelwirkung) Verdächtige(s) Arzneimittel Die Vermutung eines Kausalzusammenhanges genügt! Meldepflichtige Ereignisse Schwerwiegende UAW Fatal oder lebensbedrohend Hospitalisation oder Verlängerung der Hospitalisation Schwere, bleibende Schädigung medizinisch wichtige Ereignisse Neue UAW nicht im schweiz. Arzneimittelkompendium erwähnt UAW unter neuem Medikament <5 Jahre auf dem Markt

13 Wo kann ich eine UAW melden? Direkte Kontaktaufnahme mit Klinische Pharmakologie im Hause / / medi.info@usz.ch Angabe von Patientennamen, UAW und Medikamente Meldeformular ausfüllen und direkt online abschicken Intranet: Themenportal -> Meldeportal > Pharmacovigilance Blauchbuch DIM -> Pharmakologie Meldeformular auf Homepage Klinische Pharmakologie runterladen ( ) und schicken per interne post an Klin. Pharmakologie, E RAE 1