Aktuelle systemische Therapie von HCC und CCC - adjuvant oder nur palliativ? Arndt Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

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1 Aktuelle systemische Therapie von HCC und CCC - adjuvant oder nur palliativ? Arndt Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

2 Therapie des HCC Resektion Transplantation RFA TACE PEI Medikamentöse Therapie

3 S3 HCC Leitlinie Welcher Patient (Stadium und Zirrhosegrad) soll mit einer systemischen medikamentösen Tumortherapie behandelt werden? Konsensbasierte Empfehlung Empfehlungsgrad A Level of Evidence 1a Bei Patienten im Child-Pugh Stadium A mit Fernmetastasen oder einer hepatischen Tumormanifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, mit einem ECOG-Status 0-2 und einer Lebenserwartung von >3 Monaten, soll eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten werden. Leitlinienadaptation Abstimmung im Plenum: starker Konsens Greten et al. Zeitschrift für Gastroenterologie 2013

4 Sorafenib als adjuvante Therapie des HCC STORM Studie Internationale, verblindete, Placebo-kontrollierte Phase III Studie Vorherige Therapie Primärer Endpunkt Resektion RFA PEI Randomisierung 1:1 Sorafenib 400 mg BID Rekurrenz-freies Überleben Sekundäre Endpunkte Einschlusskriterien Stratefizierung Time to recurrence Child Pugh Score 5 7 Intermediate or high risk of recurrence Vorheriger Therapie Region n = 1100 Plazebo OS Biomarker Patient reported outcome

5 Sorafenib als adjuvante Therapie des HCC STORM Studie

6 Sorafenib als adjuvante Therapie des HCC STORM Studie

7 Sorafenib als adjuvante Therapie des HCC STORM Studie

8 4 Phase-III Studien in der 1 st Linie Sorafenib 1,2 Phase 3 SHARP and AP Brivanib (Phase 3 BRISK-FL) 5,6 1st line vs Sorafenib Sunitinib (Phase 3 SUN1170 HCC) 3,4 1st line vs Sorafenib Erlotinib + sorafenib (Phase 3 SEARCH) 7 1st line vs Sorafenib + Plazebo Linafinib (Phase 3 LiGHT) 8 1st line vs Sorafenib Gründe für Versagen der Studien: -Toxizität -Nicht ausreichende/ überlegende Tumoraktivität (gleiche Substanzklasse) -Fehlendes Verständnis der Tumorbiologie (falsche Targets) -Große Patientenheterogenität 1. Llovet JM et al. N Engl J Med Cheng A et al. Lancet Oncol Cheng A et al. ASCO 2011; abstract 4000; 4. Cheng AL et al. J Clin Oncol Johnson P et al. AASLD 2012;abstract LB-6; 6. Johnson P et al. J Clin Oncol Zhu AX et al. ESMO 2012; abstract LBA2; 8. Cainap C et al. Gastrointestinal Cancers Symposium Poster 249.

9 Radnomisierung 2:1 N = 546 Everolimus als Zeitlinien Therapie des HCC EVOLVE-1 Studie Patienten BCLC Stadium B or C Child-Pugh A ECOG PS 2 Progression oder Intoleranz gegen Sorafenib Everolimus 7.5 mg PO tgl. + BSC (n = 362) Plazebo PO tgl. + BSC (n = 184) Behandlung bis zum Progress oder Intolerabilität Stratification by Region (Asia a vs rest of world) Macrovascular invasion (yes vs no) Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Sekundäre Endpunkte: TTP, Sicherheit

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11 Probability alive Brivanib als Zweitlinien Therapie des HCC BRISK-SL Studie Brivanib Placebo Brivanib Placebo Events/patients 183/ /132 Median OS, mo HR (95.8% CI) a 0.89 ( ) P (stratified log rank) Months Number of patients at risk Brivanib Placebo Llovet et al. EASL 2012

12 Ramucirumab als Zweitlinien Therapie des HCC REACH-SL Studie Ramucirumab Ramucirumab in 1st line: Isolated from phage display library of mos: human 12,8 Fab Monate fragments from non-immunized donors PR: 1,2 4/ 42 Fully human anti-vegfr-2 IgG 1 monoclonal antibody 1 High affinity (KD = 50 pm) 1 Blocks VEGF binding to VEGFR-2 (IC nm) 1,3 Biochemical and anti-tumor effects Zhu et al. Clin Cancer Res 2013 Inhibits ligand-dependent VEGFR-2 activation and signaling Inhibits growth & migration of human endothelial cells 1 Direct anti-tumor effect in NOD-SCID mice inoculated with VEGFR- 2+ HL60 1. Lu D et al. The Journal of Biological Chemistry. 2003;278(44): Lu D et al. International Journal of Cancer. 2002;97: Hsu J, et al. I 2009; 23(5):

13 Wo stehen wir bei der systemischen Therapie des hepatozellulären Karzinoms?...bei mittlerweile 8 negativen Phase-III Studien!!!

14 Bislang erfolglose Suche nach prädiktiven Biomarkern - Prädiktive Biomarker konnten weder in der Sharp noch Search Phase-III Studie identifiziert werden 10-15% der Patienten E Horwitz... A Vogel... E Pikarsky, 2014, Cancer Discovery

15 Tivantinib als Zweitlinien Therapie des HCC Phase-III Studie

16 Zusammenfassung HCC Sorafenib bleibt die einzige zugelassene und wirksame targeted therapy / systemische Therapie Me too drugs konnten bislang keine bessere Wirksamkeit oder Verträglichkeit zeigen Endpunkte und Toxizität aus Phase I/ II Studien müssen besser gewählt bzw. stärker beachtet werden. Starke Signale (OS, RR) sind für Transfer in Phase-III essentiell Zukunft liegt wahrscheinlich in einer individualisierten Therapie (c-met, Ras) Fortschritte wird nur durch Einschluss der Patienten in laufende Phase 2 und 3 in 1 st und 2 nd line Studien möglich sein

17 Einteilung der Cholangiokarzinome icca Gallenblasen-Ca pcca dcca Ampulläre Karzinome

18 Gem/ Cis in der Erstlinie des CCC ABC-02 Studie Medianes Überleben: Gemcitabin/ Cisplatin 11,7 Monate Gemcitabin 8,1 Monate Valle et al. NEJM 2010

19 Gem/Cis als palliative Therapie des CCC Meta-analysis von 2 Studien Valle et al. Annals of Oncology 2013

20 Effektivität in nodal positiven Patienten OR 0.49; 95%-CI ; p=0.004 Behandlung primär mit Chemotherapie (77%) Effektivität in R1/ Rand-positiven Patienten OR 0.36; 95%-CI ; p=0.002 Behandlung primär mit Radiochemotherapie (77%) möglicher Schaden (NS) in R0 Horgan et al. JCO 2012

21 Gem/Cis als adjuvante Therapie des CCC ACTICCA Studie A: Gem/Cis (Valle et al.) CCA nach kompletter Resektion (intrahepatisch, hilär, distal) R [CT/MRT alle 12 Wochen] DFSR@24 B: Verlaufskontrollen [CT/MRT alle 12 Wochen] Stratifizierung: Lokalisation (intrahepatisch vs. hilär/distal) Resektionsergebnis (R0 vs. R1) N-Status (N0 vs. N1) acticca@uke.de

22 Gemcitabin als adjuvante Therapie des CCC nach LTX ProDuct Studie informed consent screening (n=150) Expert Review Eurotransplant NSE exploratory laparotomy (n=100) listing for transplantation (n=80) if no candidate for study inclusion (n=90): standard medical treatment and follow up of patient survival at 1,3 and 5 years liver transplantation (n=60) informed consent no randomization b/o: periop. complications no bile duct cancer (n=15) study population (n=45) randomization (1:2) 4 8 weeks after transplantation control group (15) interventional group (30)

23 Gemcitabin als adjuvante Therapie des CCC nach LTX ProDuct Studie rand. 2 1 gemcitabine d1, d8, d15 (800 mg/m 2 ) gemcitabine d1, d8, d15 (800 mg/m 2 ) gemcitabine d1, d8, d15 (1000 mg/m 2 ) gemcitabine d1, d8, d15 (1000 mg/m 2 ) gemcitabine d1, d8, d15 (1000 mg/m 2 ) gemcitabine d1, d8, d15 (1000 mg/m 2 ) interventional group: 6 cycles of adjuvant chemotherapy control group: observation only CA 19-9 end of treatment CT scan 12 mo. after LT observation observation observation observation observation observation

24 Cideranib in der Erstlinie des CCC ABC-03 Studie

25 Cideranib in der Erstlinie des CCC ABC-03 Studie

26 Randomisierung 1:2 Panitumumab in der Erstlinie des CCC PICCA Studie Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben kras WT ECOG 0-2 Gemcitabin 1000 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Cisplatin 25 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Gemcitabin 1000 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Cisplatin 25 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w + Panitumumab 9 mg/m 2 Tag 1 + 8; q3w Primärer Endpunkt: Progressions-freies 6 Monate Der experimentelle Arm wird als effektiv erachtet, um eine Phase III Studie zu beginnen, wenn die PFS-Rate nach 6 Monaten mehr als 75 % beträgt

27 ASCO-GI 2014 Clark et al. ASCO-GI 2014

28 Zusammenfassung CCC Gemcitabin/ Cisplatin bleibt weiterhin der Standard in der systemischen Therapie des CCC Targeted therapies konnten bislang keine bessere Wirksamkeit oder Verträglichkeit zeigen Stellenwert der adjuvanten Therapie wird aktuell in mehreren Phase III Studie untersucht In Deutschland mit Gemcitabin und Cisplatin Stellenwert lokaler Therapien in Kombination mit Chemotherapie muss in prospektiven Studien untersucht werden: Photodynamische Therapie/ Intraduktale Radiofrequenzablation