Metabolisches Syndrom und kardiovaskuläre Risikostratifizierung

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1 Metabolisches Syndrom und kardiovaskuläre Risikostratifizierung 1B) LEIBNIZ-INSTITUT für Arterioskleroseforschung, Münster G Assmann UKM Bielefeld, 03 Februar 2007

2 EU: Jeden Tag sterben annährend Menschen an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall, dh durchschnittlich 1 Todesfall alle 20 Sekunden

3 Notwendigkeit für eine präventive Kardiologie 1 Ein Drittel aller Fälle von plötzlichem Herztod oder akutem Herzinfarkt treten bei bisher asymptomatischen Personen auf 2 Die Letalität innerhalb 4 Wochen nach Myokardinfarkt beträgt annähernd 50%; der Prozentsatz blieb weitgehend unverändert innerhalb der letzten 10 Jahre (MONICA)

4 Häufigste Form einer vulnerablen Plaque a Monozyten b Infiltrierte Monozyten/Makrophagen c RBCs und Thrombozyten d Extrazelluläre Matrix e Glatte Muskelzellen f Endothelzellen g MMPs B Großer Lipidkern A Dünne fibröse Kappe h ox-ldl i Apoptotische Makrophagen j T-Zellen Naghavi et al; Circulation 2003, 108:1667

5 Risikoabhängige Prävention: die Subgruppen Primärprävention Sekundärprävention Tertiärprävention Risikofaktoren latent krank (multiple Risikofaktoren, subklinische Atherosklerose) >20 %/10Jahren manifest krank (Angina pectoris, Herzinfarkt, TIA, Schlaganfall) Diabetes Mellitus (Microalbuminurie) ca 2,6 Millionen (35-65 Lebensjahre) Metabolisches Syndrom ca 7,3 Millionen (35-65 Lebensjahre) Sonstige Hochrisikopatienten ca 2,5 Millionen (35-65 Lebensjahre)

6 Die PROCAM-Studie Beginn: 1979 zur Zeit: Geschlecht: Risikofaktoren: Personen im Alter von Jahren 2/3 Männer, 1/3 Frauen > 50 Parameter Ziel: Personen (bis 2007)

7 Die PROCAM Studie Leibniz-Institut für Arterioskleroseforschung an der Universität Münster Prof Gerd Assmann Dr Helmut Schulte Prof Arnold von Eckardstein Prof Werner Hense Prof Paul Cullen

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9 Ergebnisse Teilnehmer Nichttödlicher Herzinfarkt und koronare (KHK) Todesfälle Männer Frauen Zerebrovasculäre Ereignisse Todesfälle durch Krebs andere Todesfälle (außer KHK und ZVE) Nachbeobachtungsintervall im Mittelwert 117 Jahre; alle Personen 20 Jahre Datenbasis: 31 März PROCAM

10 Wie kann das 10-Jahres-Risiko für ein Koronarereignis bestimmt werden? (International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease) Computer-gestützte Algorithmen - Cox-Proportional-Hazard-Modell - Weibull Modell Neuronale Netzwerk-Analyse PROCAM

11 Cox Proportional Hazards Modell Ranking der Risikofaktoren Herzinfarkte (%) in 10 Jahren I II III IV V 462 tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte bei Männern im Alter von Jahren 224 Quintile des Cox Proportional Hazards Modells 1 Alter 2 LDL-Cholesterin 3 Rauchen 4 HDL-Cholesterin 5 Systolischer Blutdruck 6 Diabetes/Glukose 120mg/dl 7 Familiäre Belastung 8 Triglyzeride R PROCAM

12 Limitationen des Cox Modells Das Alter zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung gilt als ein Risikofaktor unter anderen Damit ist das Altersspektrum nach oben auf 65 Jahre beschränkt Vorteil des Weibull Modells Das Herzinfarktrisiko kann für Personen jeden Alters in der Studie berechnet werden (Alter bei der Eingangsuntersuchung plus Dauer der Nachbeobachtung)

13 Weibull Modell Herzinfarkte (%) in 10 Jahren I II III IV V Weibull Modell p = 3960 α = Ranking der Risikofaktoren R 1 Rauchen LDL-Cholesterin Diabetes/Glukose 120mg/dl HDL-Cholesterin Systolischer Blutdruck Risiko 10Jahre = 1 [Überlebensrate(Alter+10) / Überlebensrate(Alter)] 6 Familiäre Belastung mit Überlebensrate(Alter) = {exp[-(exp(α)) (Alter-20) P } exp(w) und w= β 1 HDL-Cholesterin + β 2 LDL-Cholesterin + β 3 LN(Triglyzeride) 7 Triglyzeride β 4 Systolischer BP + β 5 Raucher + β 6 Familiäre Belastung + β 7 Diabetes 462 tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte bei Männern im Alter von Jahren PROCAM

14 PROCAM Score (für Männer und Frauen, aus dem Weibull Modell abgeleitet) LDL-Cholesterin (mg/dl) HDL-Cholesterin (mg/dl) >55 0 Triglyzeride (mg/dl) < Systolischer Blutdruck (mmhg) < Nüchternblutzucker 120 (mg/dl) oder Bekannter Diabetes Nein 0 Ja, bei Männern 9 Ja, bei Frauen 11 Zigarettenrauchen Nein 0 Ja 12 Familiäre Belastung Nein 0 Ja 5

15 Alter (Jahre) PROCAM Score (Weibull Modell) 10 Jahres Herzinfarktrisiko bei Männern 10 Jahres Herzinfarktrisiko 0-4% 5-9% 10-19% 20-29% 30% < < < < < Datenbasis: 462 Herzinfarkte bei Männern im Alter von Jahren, Nachbeobachtungsintervall bis zu 27 Jahren, im Mittel 12 Jahre Punkte

16 Alter (Jahre) PROCAM Score (Weibull Modell) 10 Jahres Herzinfarktrisiko bei Frauen 10 Jahres Herzinfarktrisiko 0-4% 5-9% 10-19% 20-29% 30% 71 <66 67 < < < < Datenbasis: 49 Herzinfarkte bei Frauen im Alter von Jahren, Nachbeobachtungsintervall bis zu 27 Jahren, im Mittel 12 Jahre Punkte

17 Risikofaktoren: Neuronale Netze vs Cox Modell Neuronale Netze Cox Modell Alter Alter Systolischer und Diastolischer Blutdruck Systolischer Blutdruck Antihypertensive Behandlung HDL-Chol and LDL-Chol HDL-Chol and LDL-Chol Triglyzeride Triglyzeride Anzahl der Zigaretten/Tag Raucher (ja/nein) Diabetes, Nüchternblutzucker Diabetes (ja/nein) Body Mass Index Familiäre Belastung Familiäre Belastung Voss R, Cullen P, Schulte H, Assmann G; Int J Epid, 31: ; 2002 PROCAM

18 Der Neuronale Netze Algorithmus Herzinfarkte (%) in 10 Jahren I II III IV V Unabhängige Parameter: Alter, systolischer und diastolischer Blutdruck, LDL-C, HDL-C, Triglyzeride, Diabetes mellitus, Rauchen, familiäre Belastung, BMI, Nüchternblutzucker, Blutdrucksenkende Mittel 20 Quintile des PROCAM Algorithmus (Neuronale Netzwerk Analyse) 54 PROCAM

19 Strategien zur Prävention des Herzinfarktes Risiko für einen Herzinfarkt hoch (7,7%) deutlich erhöht (15,0%) niedrig oder leicht erhöht (Prävalenz 77,3%) Präsymptomatische Patienten mit subklinischer Atherosklerose (Risiko >20% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 32,3% in 10 Jahren 36,9% aller Herzinfarkte Deutlich erhöhtes Risiko (Risiko 10-20% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 14,3% in 10 Jahren 31,7% aller Herzinfarkte Niedriges oder leicht erhöhtes Risiko (Risiko <10% in 10 Jahren) Durchschnittliches Risiko 2,7% in 10 Jahren 31,4% aller Herzinfarkte

20 Challenge: Individualized Risk Assessment MSCT, MRT, PET Imaging Biomarkers Lp(a) CRP Homocysteine Phytosterols Metabolic syndrome Algorithms Neural Network Genes genes of clinical relevance

21 Metabolic Syndrome: A Precursor to Diabetes high LDL Insulin Glucose TNFα TG HDL Metabolic syndrome PAI-1 NO CRP IL-6 Smoking BP Type II Diabetes cardiovascular disease

22 Metabolic Syndrome: A Precursor to Diabetes high LDL Metabolic syndrome Smoking BP Lifestyle Metformin Ramipril Losartan Type II Diabetes cardiovascular disease Knowler et al, New Engl J Med 2002;346:393 Freeman et al, Circulation 2001;103:357 Yusuf et al, Jama 2001;216:1882 Dahlöf et al, Lancet 2002;359:995

23 Metabolic Syndrome physical inactivity obesity adipose tissue architecture dietary macronutrient imbalance atherogenic dyslipidemia genetic susceptibility proinflammatory state raised blood pressure insulin resistance prothrombotic state

24 Metabolic Syndrome: Contemporary Definitions NCEP (2001) Three or more of the following 5 factors: Obesity: waist circumference > 102 cm in men waist circumference > 88 cm in women Fasting glucose: 110 mg/dl or previously diagnosed type 2 diabetes IDF (Lancet 2005, 366: ) Obesity: waist circumference > 94 cm in men waist circumference > 80 cm in women plus any two following 4 factors: Fasting glucose: 100 mg/dl or previously diagnosed type 2 diabetes Triglycerides: 150 mg/dl or specific treatment for this lipid abnormality HDL-Cholesterol: in men < 40 mg/dl; in women < 50 mg/dl or specific treatment for this lipid abnormality Blood pressure: 130/85 mmhg or treatment of previously diagnosed hypertension

25 Metabolic Syndrome: Prevalence According to Age (NCEP) 40 Women Prevalence (%) ,7 Men 6,1 13,2 5,9 12,4 21,2 21,6 28,1 23,9 29,9 0 24,076 men; 12,291 women Age (years) PROCAM

26 60 Metabolic Syndrome: Risk of Coronary Events (NCEP) 56,9 Prevalence (%) ,6 32,9 42, <5% 5-10% 10-20% >20% PROCAM Score (risk of coronary events in 10 years) 406 coronary events in 10 years in 7,152 men aged 35 to 65 years PROCAM

27 Metabolic Syndrome: Risk of Coronary Events (NCEP) Observed incidence (%) of coronary events in 10 years ,7 5 4,2 0 without with Metabolic Syndrome 406 coronary events in 10 years in 7,152 men aged 35 to 65 years PROCAM

28 Effect of Metabolic Syndrome and Diabetes on CHD and Stroke Incidence (NCEP) Myocardial infarction Stroke Observed incidence (%) of myocardial infarction 15 in 10 years 13,7 Observed incidence (%) of stroke in 10 years ,7 3 2, ,6 1,4 0 Control Metabolic Syndrome Diabetes mellitus 0 Control Metabolic Syndrome Diabetes mellitus PROCAM

29 Do PROCAM algorithms accurately predict risk of MI in metabolic syndrome patients as defined by NCEP III criteria?

30 MI incidence (% in 10 years) Observed and Estimated MI Incidences According to Metabolic Syndrome (NCEP Definition) and Global Risk without metabolic syndrome 2,3 2,3 12,3 13,7 22, < > MI incidences in 5,199 men, aged years 23,6 0 Prevalence (%) Global risk (% in 10 years) observed MI incidence (% in 10 years) ,1 expected with metabolic syndrome 3,6 16,4 14,1 26, < > MI incidences in 1,953 men, aged years 25,4 PROCAM

31 Metabolic Syndrome physical inactivity obesity adipose tissue architecture dietary macronutrient imbalance atherogenic dyslipidemia genetic susceptibility proinflammatory state raised blood pressure insulin resistance prothrombotic state

32 Die Zukunft Risikovorhersage: Genotyp + Phänotyp SNP s neuronale Netze AA BB AB HYPERTTAB FAM AP DIABMELLI SMOKER URICAC DIASTBP BGLUCOSE BMI SYSTBP LDL HDL LNTG TG AGE 0 ( 0-1 ) 1 ( 0-1 ) 0 ( 0-1 ) 0 ( 0-3 ) 1 ( 0-1 ) 70 ( ) 82 ( ) 98 ( ) 254 ( ) 108 ( ) 178 ( ) 44 ( ) 496 ( ) 142 ( ) 46 ( ) input layer b bias b hidden layer psp: 068 act: 066 psp: -664 act: 0 psp: 289 act: 095 psp: -518 act: 001 true: 0 predprob: predclass: 0 (th: 02 ) psp: -2 2 act: 01 output layer nnetobj nodes: 15,4,1 weights: 84 decay: 015 skip: T entropy: T softmax: F censored: F

33 Signifikante SNPs für Herzinfarkte SNPs Gene insgesamt untersucht signifikante SNPs

34 Durch Prävention beeinflußbare vaskuläre Erkrankungen Herzinfarkt Schlaganfall Metabolisches Syndrom/ Diabetes mellitus Altersdemenz

35 Der Hochrisikopatient ( PROCAM Schnelltest PROCAM Gesundheitstest PROCAM Spezialtest