Epilepsiegenetik: Neues und relevantes für die Klinik

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1 Epilepsiegenetik: Neues und relevantes für die Klinik Holger Lerche Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Epileptologie Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung Universitätsklinikum Tübingen Neurowoche Mannheim

2 Rolle der Epilepsiegenetik für Klinik, Pathophysiologie und Therapie Durch symptomatische Beschreibung familiärer Epilepsien werden neue Syndrome entdeckt und klassifiziert. Durch die Identifikation von Gendefekten bei konsistenten Epilepsiesyndromen wird deren Existenz untermauert. Durch pathophysiologische Untersuchungen der Gendefekte kann die Genese definierter Epilepsiesyndrome verstanden werden, woraus sich neue Therapieansätze entwickeln können. Durch genetische Diagnostik am Patienten: - Individuelle und frühe Behandlung - Prognostische Einschätzung - Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche - Konsequenzen für die genetische Beratung

3 Idiopathische Epilepsien Beispiele identifizierter Gene Betroffenes Gen (Protein): CHRN4A (nachr): LGI1 (Gliom-inaktiviert): KCNQ2/Q3 (K + Kanal): SCN2A (Na + Kanal): SCN1A/1B (Na + Kanal): GABRG2 (Gaba A -Rezeptor): GABRA1 (Gaba A -Rezeptor): Krankheit Autosomal dominante nächtliche Frontallappenepilepsie Autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie Benigne familiäre neonatale Anfälle Benigne familiäre neonatale/infantile Anfälle Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen (GEFS + ), Dravet-Syndrom Generalisierte Epilepsie / Kindliche Absence Epilepsie mit Fieberkrämpfen (GEFS + /CAE) Juvenile myoklonische Epilepsie (JME) Kindliche Absence Epilepsie (CAE)

4 Beispiel 1: Benigne familiäre neonatale Anfälle (BFNS) (cluster) komplex-fokaler und sek. gen. Anfälle in den ersten Lebenstagen (BFNS) Anfälle sistieren nach Wochen bis Monaten meist normale Entwicklung (wenige Ausn. mit mentaler Retard.) autosomal dominante Vererbung mit hoher Penetranz Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3 K + Kanal-Genen (K V 7.2/K V 7.3 Kanäle, M-Strom) Mutationen vermindern Kaliumausstrom neuronale Übererregbarkeit Rolle von K V 7.2/K V 7.3 Kanälen als therapeutische Zielstruktur?

5 K + Kanal-Aktivierung durch Retigabin (RGB) Neonatale Anfälle (BFNS): Reduzierter K + Strom (K v 7.2) Retigabin: Erhöhter K + Strom (K v 7.2) WT BFNS +RGB 2 µa 1 s 0. 2 µ A 1 s -RGB nach Lerche et al., Ann Neurol 1999 Neuronen-spezifisch: RGB wirkt nicht am Herz-Kanal K v 7.1 keine kardialen Nebenwirkungen E m E K - 70 mv RGB - 90 mv Klinische Anwendung bei therapierefraktären fokalen Epilepsien (nicht bei BFNS!): Phase III Studien zu RGB pos. abgeschlossen

6 Beispiel 2: Severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) Dravet Syndrom Vererbung: meist sporadische Fälle, selten in GEFS+ Familien Phänotyp: - Beginn im 1. Lj. mit klonischen und tonisch-klonischen Anfällen, oft lange anhaltend und mit Fieber assoziiert - afebrile generalisierte myoklonische, Absence- und ton.-klon. A. - Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung in früher Kindheit - pharmakoresistent, Verschlechterung unter Lamotrigin; Valproat und Topiramat, evtl. Brom können erfolgreich sein; neue Option: Stiripentol (mit Valproat und Clobazam) Genetik: de novo Nonsense Mutationen in SCN1A Natriumkanalgen der inhibitorischen Neuronen: Funktionsverlust erklärt Übererregbarkeit exzitatorischer Neuronen

7 Konsequenzen für die Behandlung bei SCN1A Mutationen Möglichst keine Behandlung mit Natriumkanalblockern Durch frühe Gentestung (evtl. schon nach dem 2. prolongierten Anfall) evtl. frühe Behandlung mit Stiripentol Verbesserung der Prognose? Prognostische Einschätzung, Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche Konsequenzen für die genetische Beratung: genetische Testung der Eltern und damit Abschätzung des Risikos für weitere Geschwister möglich

8 Beispiel 3: GLUT1-assoziierte Syndrome Klassisches GLUT1-Defiziens-Syndrom Vererbung: sporadische Fälle Phänotyp: Beginn im 1. Lj. mit Mikrocephalie, schwerer mentaler Retardierung, Ataxie u.a. motorische Störungen, schwerer therapierefraktärer Epilepsie mit Status epileptici, Hypoglycorrhachie Genetik: de novo Mutationen mit Haploinsuffiziens in SLC1A2 Paroxysmale Übungs-induzierte Dyskinesie (PED) (+/- Epilepsie) Vererbung: autosomal dominant Phänotyp: Beginn in der Kindheit mit belastungsabhängigen unwillkürlichen Bewegungen der beübten Extremitäten nach min. intensiver Beübung Genetik: Mutationen mit Haploinsuffiziens in SLC1A2 Pathophysiologie der PED: Energie-Defizit nach körperlicher Erschöpfung induziert episodische Dysfunktion der Basalganglien Therapie: Ketogene Diät

9 Weitere GLUT1 Defekte Sporadische PED: Mutationen in 4/12 Fällen (Schneider et al. Mov Disord 2009; Weber et al., in preparation) Hereditäre Spastische Paraparese (HSP) mit PED: (Auburger et al. Genomics 1994; Weber, Kamm et al., submitted) Mutationsscreening bei dominanter HSP: 142 Fälle ohne Mut. Frühkindliche Absencen: GLUT1 Mutationen bei 12% der Betroffenen (4/34) Mutationssuche klinisch-therapeutisch relevant (Suls et al. Ann Neurol 2009) Klassische idiopathische generalisierte Epilepsien: GLUT1 Mutation in 1 von 95 Familien: 10 Betroffene, vollständige Kosegregation (Epicure, unpublished) Alternierende Hemiplegie der Kindheit (AHC): GLUT1 Mutation in 1 Fall von AHC (Rotstein et al. Neurology 2009)

10 Konsequenzen für die Behandlung bei SLC2A1 (GLUT1) Mutationen Ketogene Diät (KD) bei anderweitig therapierefraktären Anfällen/Bewegungsstörungen Verbesserung der kognitiven Funktionen durch KD Prognostische Einschätzung, Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche Konsequenzen für die genetische Beratung: genetische Testung der Eltern und damit Abschätzung des Risikos für weitere Geschwister möglich

11 Zusammenfassung: Konsequenzen für die Behandlung durch Identifikation von Gendefekten Durch Verständnis der Pathophysiologie: Auffinden neuer therapeutischer Strategien Aktivierung von Kaliumkanälen Durch genetische Diagnostik am Patienten: - Individuelle und frühe Behandlung - Prognostische Einschätzung - Vermeidung weiterer Diagnostik zur Ursachensuche - Konsequenzen für die genetische Beratung Definitiv ja: SCN1A, SLC2A1 (GLUT1) In manchen Fällen: andere monogenetische Formen Bisher keine klinischen Konsequenzen bei klassischen idiopathischen generalisierten Epilepsien