KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG. Radiotherapie beim Prostatakarzinom.

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Radiotherapie beim Prostatakarzinom Einführung

2 Radiotherapie Nelson Mandela Therapie 2001, Alter 83 Jahre Aktuell weiterhin in kompletter Remission Therapie unbek. Sydney Poitier Therapie?, Geb : 1927 (9 Tage jünger als Harry Belafonte) lebt Operation Harry Belafonte Therapie 1996, Alter 69 Jahre Inkontinenz, komplette Remission Radiotherapie Charlton Heston Therapie 1998, Alter 75 Jahre 2008 an Alzheimer verstorben Radiotherapie Rupert Murdoch Therapie 2000, Alter 69 Jahre Aktuell weiterhin in kompletter Remission Marsch für Bürgerrechte, Washington, 1963

3 An progredienter Erkrankung verstorben Frank Zappa starb 2 Wochen vor seinem 53. Geburtstag an einem zu spät diagnostiziertem Prostatakarzinom Dennis Hopper Diagnose 10/ 2009 im Alter von 73 Jahren Starb 8 Monate später (zu spät diagnostiziertes Prostatakarzinom

4 Schambein Tumor Fettgewebe Enddarm

5 Harnblase Enddarm Schambein Tumor

6 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Das Prostatakarzinom (PCa) ist mit 25,4 % die häufigste Krebserkrankung des Mannes in der BRD. Jährlich erkranken ca Männer in der BRD. Prävalenz : aus internationalen Studien lassen sich für die Altersgruppe zwischen 60 und 70 Jahren Prävalenzen zwischen 70/ (US-afroamerikanische Männer) und 14/ (griechische Männer) ableiten. Für Schweden liegen Inzidenzen von 90,9 erkrankte/ Männer vor, für Spanien werden 35,9 Erkrankte/ Männer angegeben. Weltweit höchste Inzidenz : USA (124,8/ ), afroamerikanisch (185,4/ ) Bei den tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen bei Männern steht das Prostatakarzinom mit 10,1 % in Deutschland an dritter Stelle, bei der Betrachtung aller Todesursachen an siebter Stelle. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei ca. 69 Jahren. In Deutschland sterben pro Jahr etwa Patienten an den Folgen eines Prostatakarzinoms.

7 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Durch Screening steigt der Anteil früher Stadien zum Zeitpunkt der Diagnose. Diese Stadienverschiebung wird auf die Bestimmung des Tumormarkers PSA (Prostataspezifisches Antigen) zurückgeführt. Insgesamt tragen ca. 40 % der männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern das Risiko, im Laufe ihres Lebens ein Prostatakarzinom zu entwickeln,aber nur etwa 10 % werden symptomatisch und nur 3 % versterben daran.

8 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Routine Screening wird angeboten Männern ab 40 Jahren Mit einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren Screening besteht aus : Digitaler rektaler Untersuchung Serum PSA Wert

9 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Ein PSA-Wert von < 2 ng/ml sollte in einem Intervall von 2 Jahren oder individuell in einem längeren Intervall kontrolliert werden. Bei darüberliegenden Werten (> 2 ng/ml) sollte ein Untersuchungsintervall von einem Jahr oder individuell auch kürzer eingehalten werden. Im Rahmen der Früherkennung soll eine Prostatabiopsie bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien empfohlen werden: 1. kontrollierter PSA-Wert von 4 ng/ml bei der erstmaligen Früherkennungskonsultation unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren; 2. karzinomverdächtiges Ergebnis bei der digitalen-rektalen Untersuchung; 3. auffälliger PSA-Anstieg (ohne Wechsel des Bestimmungsverfahrens)

10 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Patienten mit ct1 und low-risk-parametern sollten keine bildgebenden Untersuchungen zum Staging (Sonographie, MRT, PET-CT) erhalten. Für Patienten mit intermediärem Risiko können aufgrund der mangelnden Datenlage keine evidenzbasierten Empfehlungen zur Bildgebung im Rahmen des Stagings ausgesprochen werden. Patienten mit einem Gleason-Score von 8 oder einer Kategorie ct3/4 sollten vor der Entscheidung über eine therapeutische Maßnahme abhängig von der Fragestellung eine MRT- oder CT- Untersuchung der Beckenorgane erhalten (Berthelet et al., Patienten mit einem histologisch gesicherten Prostatakarzinom und einem PSA-Wert von > 10 ng/ml oder einem Gleason-Score 8 oder einer T- Kategorie ct3/4 oder Knochenschmerzen sollen eine Skelettszintigraphie erhalten.(scherr et al., 2003)

11 Basisdaten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Kapselruptur und Samenblasenbeteiligung (und LK-Beteiligung?) Partin Nomogramm (Partin et al., 2001) Nachteil :m Bezieht sich eher auf niedriges und mittleres Risikoprofil sowie Tastbefund (ct2 = pt3?)

12 Basisdaten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer LK-Beteiligung 1. Roach Formel Problem : Wahrscheinlichkeit in Prozent : Wahrscheinlich (2/3) PSA + [(GS 6) x 10] Überschätzung des LK Befalls z.b : Init. PSA : 18 ng/ml, GS : 8 = 12 + [2 x 10] = 32% Roach M, Marquez C, Yuo H, et al: Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:33-37, Alternative : Nguyen Formel, Yale Formel 3. Partin Nomogramm (betrifft eher low - intermediate risk) Beträgt das Risiko >/ = 15 % RT der Lymphabstromgebiete (Einschlußkriterium der RTOG Studien)

13 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Wahrscheinlichkeiten für das Vorliegen von Knochenmetastasen abhängig vom PSA-Wert: PSA<10 ng/ml: 2,3 % (1,7-3,0 %) PSA 10-19,9 ng/ml: 6 % (4,6-7,6 %) PSA 20-49,9 ng/ml: 15,9 % (12,9-19,2 %) PSA 50-99,9 ng/ml: 39,2 % (29,0-41,8 %) PSA>100 ng/ml: 74,9 % (70,8-78,7 %) und Gleason-Score von > 7 (Prävalenz 28 %);

14 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Im Stadium T1 liegt ein nicht tastbarer Tumor vor, der auch mit bildgebenden Verfahren nicht nachgewiesen werden kann. - T1a: zufällig histologischer Befund, in 5% oder weniger des resezierten Gewebes - T1b: tumorzufälliger histologischer Befund, in mehr als 5% des resezierten Gewebes - T1c: Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert, z. B. wegen eines erhöhten PSA. (Ein Tumor, der durch Nadelbiopsie in einem oder beiden Lappen gefunden wird, aber weder tastbar noch in bildgebenden Verfahren (Computertomographie, Kernspintomographie, Ultraschall) sichtbar ist, wird als T1c klassifiziert. Wird ein Tumor im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung anhand eines erhöhten PSA-Wertes festgestellt, ohne dass er tastbar ist, liegt demzufolge ein T1c-Stadium vor. In vielen Fällen wird der Tumor in diesem Stadium festgestellt.) T2: Tumor begrenzt auf Prostata und tastbar. - T2a: Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder weniger - T2b: Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens - T2c: Tumor in beiden Lappen tastbar T3: Tumor durchbricht die Prostatakapsel - T3a: hier liegt eine Ausbreitung außerhalb der Prostata vor (einseitig oder beidseitig) - T3b: Der Tumor infiltriert die Samenblase T 4 : der Tumorinfiltriert ein Nachbarorgan (z.b. Enddarm)

15 Gleason-Score: Bestrahlung beim Prostatakarzinom Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) In den 70er Jahren beschrieb der amerikanische Pathologe Donald F. Gleason den nach ihm benannten Score. Er dient der feingeweblichen Beurteilung des Prostatakrebses. Hierbei wird zum einen die Abweichung vom normalen Gewebe (= Enddifferenzierungsgrad) der am häufigsten vorkommenden und der am zweithäufigsten vorkommenden Zellpopulation des Tumors bewertet (entspricht 2 Bewertungsorten mit größter Abweichung). Die Bewertung reicht von 1 5. Je höher der Wert ist, um so weniger ähnelt das vorliegende Gewebe dem normalen Gewebe. Beide Werte werden aufaddiert. Die Tumoren, die dem Normalgewebe am ähnlichsten sind, werden also mit dem Score = 2 beschrieben, die am wenigsten dem Normalgewebe entsprechen, erhalten den Score = 10. Diese entsprechen der aggressivsten Variante des Tumors.

16 Risikoprofile Bestrahlung beim Prostatakarzinom Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Niedrigrisikoprofil: Stadium T1c, T2a und PSA-Spiegel < = 10 ng/ml und Gleason-Score < = 6 Mittleres Risikoprofil: Stadium < = T2b, Gleason-Score = 7 und PSA-Level > 10 und kleiner < = 20 ng/ml Hochrisikoprofil: Stadium T2c oder PSA-Spiegel > 20 ng/ml oder Gleason-Score > = 8.

17 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Active surveillance / watchful waiting Adolfsson et al (2000) analysierte die Überlebensraten von Patienten mit low risk Profil, die keine Therapie erhielten ( vor PSA Ära -). Nur 5 % dieser Patienten verstarben am Prostatakrebs während einer Nachbeobachtung von 11 bis 20 Jahren.

18 Active Surveillance Bestrahlung beim Prostatakarzinom Voraussetzung für die Wahl einer Active-Surveillance- Strategie sollen folgende Parameter sein: PSA-Wert 10 ng/ml; Gleason-Score 6; ct1c und ct2a; Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Tumor in 2 Stanzen; 50 % Tumor pro Stanze. Choo et al (2001) : T1-T2, und Alter über 70, und, Gleason score <6, und, PSA < 10 ng/ml, und PSA Verdopplungszeit > 10 Jahre

19 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Active Surveillance Der Tumor soll in den ersten beiden Jahren durch PSA-Bestimmung und DRU alle drei Monate kontrolliert werden. Bleibt der PSA-Wert stabil, ist 6-monatlich zu untersuchen. Biopsien sollen in den ersten 3 Jahren alle 12- bis 18 Monate vorgenommen werden, danach bei stabilem Befund alle 3 Jahre

20 Basisdaten Active Surveillance / (aus S 3- Leitlinien)

21 Basisdaten Active Surveillance / (aus S 3- Leitlinien)

22 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Active Surveillance soll verlassen werden, wenn: sich die PSA-Verdopplungszeit auf weniger als 3 Jahre verkürzt, sich der Malignitätsgrad auf einen Gleason-Score über 6 verschlechtert, Tumor in >2 von 10 bis 12 Stanzen nachgewiesen wird oder >50 % Tumor in einer Stanze nachgewiesen wird.

23 Basisdaten / (aus S 3- Leitlinien) Watchful Waiting Watchful Waiting (WW) ist als Strategie von AS strikt abzugrenzen. Patienten mit einer Watchful Waiting -Strategie werden erst bei einer symptomatischen Progression palliativ behandelt. Diese Strategie kann Patienten mit einer mutmaßlichen Lebenserwartung < 10 Jahren mit einem Tumor T1-T4, Gleason =/< 7 und beliebigen PSA- Werten angeboten werden

24 Der Einsatz der Strahlentherapie konzentriert sich auf folgende Erkrankungsbilder Bestrahlung als alleinige Therapiemaßnahme (externe RT / HDR-Brachytherapie) Bestrahlung nach Operation, wenn die Aufarbeitung des histologischen Materials ein hohes Rückfallrisiko nahe legt. Bei lokalem Rückfall nach alleiniger Operation (sogenanntes PSA-Rezidiv)

25 Definitive Bestrahlung Extern, fraktioniert konventionell fraktioniert hypofraktioniert Brachytherapie

26 Bestrahlung Operation Konkurrierende Methoden Nein!? Interdisziplinäre Behandlungskonzepte und Entscheidungen im Interesse des Patienten

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28 . Bestrahlung beim Prostatakarzinom Operation oder RT / Überleben MODALITY 10 YEARS DISEASE FREE SURVIVAL 10 YEAR OVERALL SURVIVAL SURGERY 82% Sciarra et al (2003) 72%(Han et al 2003) 88%(D'Amico et al 2002) CEBRT 78%(D'Amico et al 2002) 78%(Nguyen et al 2002). 76%(Zimmermann 2001) 76%(Do LV et al 2002 ). 75%((Hanks 1988) 78%(Lu, Yao, 1997). 68% (Hahn et al 1996). 69%(Hank 1988). 65%(Lee et al 1994). 63%(Lu, Yao, 1997). 69%(Gray et al 2000). 3D-CRT 73% (3 years Geinizet aal 2002). 78%(3 years, Dearnaley et al 1999) BRACHYTHERAPY 77% Ragde et al %(Koutrouvelis et al 2003) 80%(5 years Nag S. 1985). 66%(Stamey et al 2000). EBRT+BOOST BRACHYTHERAPY IMRT 78%Puthawala et al (2001) 79%(Stamey et al 2000). 92% Zelefsky et al (2002)(3YEARS)

29 Operation oder RT / Nebenwirkungsprofile MODALITY RECTAL TOXICITY INCONTINENCE IMPOTENCE SURGERY 1%(Catalona et al 1999). 1.1% (Guillonneau 1999) CEBRT 29.6%(Schwartz et al 2002). 14%(Storey et al 2000). 15% (Dearnaley et al 1999). 80%(.post surgery) 6%(.late ; 1 year later) Schaefffer et al 1998). 53%(Schwartz et al 2002) 25%((Guillonneau 1999) (6 mon.). 19.2%(Scharwz et al 2002). 20%(Storey et al 2000). 10%(Lawton et al 1991). 66%(neve spring) 75%%(standard RP) Robinson et al (2002). 45%(Robinson et al 2002). 50%((Bagshawet al 1988). 35%(Schroder et l 2000). 3D-CRT 21%(Storey et al 2000). 5%( (Dearnaley et al 1999). 9%(Strorey et al 2000). 40%(Robinson et al 2002) BRACHY- THERAPY 1%(Koutrouvelis et al 2003). 1%(Kang et al 2002). 2% (Syed et al % (Koutrouvelis et al 2003). 2%(Syed et al 2001) 3%(Sharkey et al(1998). 24%(Robinson etal). 7%(Nag S. 1985). 10% (Sharkey et al(1998). 3%( Schroder et al 2000). 3%(Schroder et al 2000). IMRT 17%((Teh et al 2002). 4.5%(Zelefsky et al 2002) 9%(Zelefsky et al 2002) 10%(Zelefsky et al 2002)

30 Operation oder RT / SEER Register Rolle der Berufsgruppen Overall, men (50%) were seen exclusively by urologists, (44%) by urologists and radiation oncologists, 2329 (3%) by urologists and medical oncologists, 2910 (3%) by all 3 specialists. There was a strong association between the type of specialist seen and primary therapy received. Jang et al., 2010

31 Einfluß des Risikoprofiles auf Überleben (PSA / Gleason Score) 4839 Pat. / T1b-T2c, keine HAT PSA erkrankungsfr. ÜL >/= 70 Gy Kuban et al., 2003

32 Biochemisch rückfallfreies Überleben / Op versus RT , Patienten. T Patienten Prostatektomie 628 RT (68-78 Gy) Niedrigrisikoprofil Gleason Score : </= 6 PSA : < /=10 ng/ml Kupelian et al., 2002

33 Biochemisch rückfallfreies Überleben / Op versus RT , Patienten. T Patienten Prostatektomie 628 RT (68-78 Gy) Mittleres bis Hochrisikoprofil Gleason Score : >/= 7 PSA : > 10 ng/ml Kupelian et al., 2002

34 Biochemisch rückfallfreies Überleben / Op versus RT Mittleres bis Hochrisikoprofil Gleason Score : >/= 7 PSA : > 10 ng/ml Kupelian et al., 2002

35 Einfluß der Gesamtbestrahlungszeit auf bioch. rückfalfr. ÜL < 33 % : 3 Tage RT Pause bei 74 Gy, 4 Tage bei 80 Gy Alle Pat. : n= 1796 Pat. Low risk : n= 789 Pat. D Ambrosio et al., 2008

36 Einfluß der Gesamtbestrahlungszeit auf bioch. rückfalfr. ÜL < 33 % : 3 Tage RT Pause bei 74 Gy, 4 Tage bei 80 Gy Intermediate risk : n= 798 Pat. High risk : n= 209 Pat. D Ambrosio et al., 2008

37 Einfluß der Gesamtbestrahlungszeit auf bioch. rückfalfr. ÜL 4839 Patienten RT Alle Patienten : n= 619. Low risk : n= 234 Pat. P < P = 0.01 Thames et al., 2010

38 Einfluß der Gesamtbestrahlungszeit auf bioch. rückfalfr. ÜL 4839 Patienten RT Intermediate risk : n= 243 Pat. High risk : n= 142 Pat. P = P = 0.9 Thames et al., 2010

39 Nodal positives Prostatakarzinom / Literatur Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer LK-Beteiligung 1. Roach Formel Problem : Wahrscheinlichkeit in Prozent : Wahrscheinlich (2/3) PSA + [(GS 6) x 10] Überschätzung des LK Befalls z.b : Init. PSA : 18 ng/ml, GS : 8 = 12 + [2 x 10] = 32% Roach M, Marquez C, Yuo H, et al: Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:33-37, Alternative : Nguyen Formel, Yale Formel 3. Partin Nomogramm (betrifft eher low - intermediate risk) Beträgt das Risiko >/ = 15 % RT der Lymphabstromgebiete (Einschlußkriterium der RTOG Studien)

40 Nodal positives Prostatakarzinom / Literatur Swanson et al., 2006

41 Nodal positives Prostatakarzinom / Literatur Swanson et al., 2006

42 Nodal positives Prostatakarzinom / Literatur Swanson et al., 2006

43 Nodal positives Prostatakarzinom / Literatur Swanson et al., 2006

44 Lebensqualität

45 Toxizitätsprofile Gastrointestinal (rektal) Urogenital (Blase / Harnröhre)

46 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Urinary incontinence was more common after prostatectomy (n = 307) than after brachytherapy (n = 90) or external beam radiation therapy (n = 78) (both P <.001), whereas voiding and storage urinary symptoms were more prevalent after brachytherapy than after prostatectomy (both P <.001). Sexual dysfunction profoundly affected all three treatment groups, with a lower likelihood of regaining baseline function after prostatectomy than after external beam radiation therapy or brachytherapy ( P <.001) Gore et al., 2009

47 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Longitudinal changes Gore et al., 2009

48 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Probability to regain baseline Gore et al., 2009

49 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Longitudinal changes Gore et al., 2009

50 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Probability to regain baseline Gore et al., 2009

51 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Longitudinal changes Gore et al., 2009

52 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Probability to regain baseline Gore et al., 2009

53 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Baseline / surgery Baseline / EBRT Longitudinal changes Gore et al., 2009

54 Lebensqualität / Op versus RT Healthrelated quality-of-life scores / probability of regaining baseline levels Probability to regain baseline Gore et al., 2009

55 Erektile Funktion nach Bestrahlung 54 Untersuchungsserien, 5341 Patienten (Robinson, 2002) Therapie Pat. 1 J. >/= 2 J. altersadapt. Brachyth % - 80% BT+ext. RT 58 60% 60% 69% ext. RT % 52% 68% Prostatekt. Nervschon % 25% 22% Standard % 25% 16% Kryoth % 15% 13%

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!