Standard: Immunsuppression nach Nierentransplantation

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1 Standard: Immunsuppression nach Nierentransplantation I. Einleitung: II. Grundprinzipien Immunsuppression: III. Immunsuppressiva zugelassenen Medikamente: IV. Aktuelle immunsuppressive Strategie BRD US V. Effektivität:der Immunsuppressiva VI. Therapieempfehlung Immunsuppression (Guidelines) Initialtherapie und Erhaltungstherapie VII. Langzeittherapie und Umstellung der Immunsuppression VIII. Zusammenfassung: IX. Literatur Anhang: Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 1

2 Standard Immunsuppression nach Nierentransplantation I. Einleitung: Eine erfolgreiche Nierentransplantation bei nicht HLA identischen Empfänger und Spender ist erst seit Angang der 1980ziger Jahre mit Einführung der Calcineurin Inhibitoren (CNI) namentlich des Ciclosporin A als 1.CNI möglich geworden. Der Erfolg beruhte auf der Verhinderung der akuten Abstoßung. Seiher sind weitere neue Immunsuppressiva zugelassen worden und haben v.a. das 1-Jahres Transplantatüberleben verbessert. Das Langzeittransplantatüberleben hat sich nicht im gleichen Maße verbessert. Dennoch ist weiterhin die Rate akuter Abstoßungen bzw das 1-J-Transplantatüberleben primärer Endpunkt von Studien zur immunsuppressiven Therapie. Bestrebungen gehen dahin Langzeitschäden u.a durch Nebenwirkungen der IS Zu vermeiden und geeignete verträglichere immunsuppressive Protokolle bei größtmöglicher Wirksamkeit zu entwickeln. Standard Studienbegeleitete Individualisierte Immunsuppression II. Grundprinzipien Immunsuppression: Alle Transplantatempfänger brauchen eine immunsuppressive Therapie! Ausnahme: genetisch(hla) - identische Spender/ Empfänger (EZ) Ziel der Immunsuppression Prophylaxe der akuten Abstoßung des transplantierten Organs- dauerhaft! Spezifische Toleranz gegenüber dem fremden Transplantat (noch) nicht möglich IS abhängig vom sog immunologischen Risiko bei Transplantation: Low risk: 1. Transplantation, keine Immunisierung PRA<5%, gute HLA- Übereinstimmung, haploidentischer Spender, Lebendspende High risk: 2. Tx, immunisiert (i) PRA>5%, hochimmunisiert (hi) PRA>85%, DSA, >4 HLA-MM (DR), AR in Anamnese, DGF Die Kombination verschiedener immunsuppressiver Medikamente soll die für die Abstoßung verantwortlichen verschiedenen Schritte der Lymphozytenaktivierung gezielt blockieren und ihre Wirkung synergistisch addieren. Keine Monotherapie mit Einzelsubstanzen: zu hohe Dosierung führt zu unerwünschten Nebenwirkungen (Toxizität, Infektionen, Tumore). Frühphase: < 3 Monate nach Tx hohes AR Risiko > initial hoch dosierte IS Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 2

3 Spätphase: > 3-6 Monate > reduzierte Dosis critical dose drugs mit engem therapeutischen Fenster zw. Abstoßunsrisiko und Toxizitätsrisiko CNI und mtori werden in der Leber durch das Cytochrom-P-450 3A4- Isoenzym (CYP3A4) metabolisiert. Viele Medikamente beeinflussen CYP3A4, auch daher gibt es zahlreiche Interaktionen, die bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen. Spiegelkontrollen! II. Immunsuppressiva Immunsuppressiva zur Prophylaxe der akuten Abstoßung Basisimmunsuppressiva Cortikosteroide (Prednisolon) + Calcineurin-Inhibitoren CyclosporinA (Sandimmun) Tacrolimus (Prograf) + Purinsynthese-Inhibitoren Azathioprin (Imurek) Mycophenolat [mofetil] (Cellcept, Myfortic) oder mtor-inhibitoren Sirolimus (Rapamune) Everolimus (Certican) Induktionstherapie biological agents mono-, polyklonale Antikörper Basiliximab (Simulect ) hum. mab gegen CD25 (α-kette IL-2-Rezeptor) ATG polyklonales IgG (Kaninchen) gegen humane Thymozyten Alemtuzumab (Campath) hum. mab gegen CD52 (T-,B-,NK-Zellen,Monozyten) Induktionstherapie zu Beginn: IL2 R-AK - sofortige effektive Immunsuppression, langanhaltend, - reduziert signifikant die Rate akuter Abstoßung im 1.Jahr nach Tx - ermöglicht Reduktion nephrotoxischer Immunsuppressiva - kosteneffektiv - kein erhöhtes Lymphomrisiko vs ATG Basisimmunsuppression auf Dauer mindestens aber solange die Transplantatfunktion erhalten ist Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 3

4 IV. Aktuelle immunsuppressive Regime: Standardimmunsuppression ist weltweit: CNI (TAC) + MPA+ Corticosteroide In Deutschland (BQS Daten) hatten Patienten bei Entlassung nach NTx CNI 95%- Cortikosteroide 95%- MMF 91%- Induktion: 48% IL2R-AK, 15% ATG In USA (OPTN-Daten) CNI 93%(Tac 72%)- Corticosteroide 78%- MMF 83% mtor I2% Induktion: ratg 37% -IL2R-AK30% -7% Campath Absetzen der Steroide bei 23% v.a. nach Lebendspende (28%) Hohe Umstellungsrate bis zu 65% der Sirolimus Regime! V. Effektivität und Ergebnisse der verschiedener IS Regime im 1.Jahr Regime Akute Abstoßung 1 J- TX Überleben (%) (%) CsA/ Steroide (AZA) CsA/ MMF/ Steroide CsA/ Sirolimus/Steroide Tac/ MMF/ Steroide Tac/ MMF/ Steroide/ IL2R AK <10? Ergebnisse der Immunsuppression im Langzeitverlauf Keine relevante Verbesserung des langfristigen Transplantatüberlebens Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 4

5 VI. Therapieempfehlung Standard Immunsuppression: Unter Berücksichtigung der Guidelines (KDIGO 2009, EBPG 2002 veraltet) Initialtherapie (Induktion) Erhaltungstherapie (initial maintenance) bis 3-6 Monate Erhatungstherapie im Langzeitverlauf (maintenance) > 6-12 Monate KDIGO Rating der Empfehlungen Induktionstherapie Beginn der Immunsuppression vor / bei Transplantation (1A!)- kein Delay von CNI! Induktionstherapie mit IL2-R Antikörpern ( Basiliximab Simulect ) Ak gegen α Kette des Il2 Rezeptors soll generell Bestandteil der initialen Immunsuppression sein Indikation: Alle (1A!) Induktion mit Lymphozyten depletierenden polyklonalen Antikörpern (ATG ) bei Indikation: Patienten mit höherem Immunologischen Risiko (2B) : immunisierte Patienten >5% PRA, 2. Transplantat, Donor spezifische Antikörper, (ABO Inkompatibilität?) z.b. ratg Thymoglobin mg/kg/ KG i.v. 2-3malige Gabe, ATG Fresenius höherdosiert 3 mg/kg. Begleitherapie; Monitoring erforderlich. Sonderfall ABO i Lebendspende (s.dort): CD 20 mab- Rituximab -375mg/m² Mabthera 3-4 Wochen vor und IL2R-AK 2x bei/ nach NTx ( Initiale Erhaltungs Immunsuppression CNI basierte Immunsuppression CNI (Tac) + Mycophenolat ( MMF oder EC MPS)+ / - Corticosteroide KDIGO empfieht als Calcineurin-Inhibitor der 1. Wahl Tacrolimus (NNT 100 behandelt / bei 12 AR verhindert aber 5 entwickeln NODAT Diabetes) CsA : Alternative bei Glucosetoleranzstörung, Diabetes und niedrigem immunolog. Risiko Mycophenolat ( MMF oder EC-MPS) immer als Kombinationspartner (Antiproliferativum der 1.Wahl ist MPA vs AZA ) Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 5

6 Cross over Analysen zeigten keinen Vorteil für EC MPS vs MMF.hinsichtlich besserer gastrointestinalen Verträglichkeit m-tor- Inhibitoren (Sirolimus/ Everolimus) werden in der Initialphase (< 3 Mon) und vor Abschluß der Wundheilung nicht empfohlen (de novo Studien laufen!) Corticosteroide: KDIGO :Absetzen innerhalb der ersten Woche oder aber Dauertherapie??? UpToDate : empfiehlt demgegenüber Steroide fortzuführen als Erhaltungstherapie aber ein frühzeitiges Tapern > 1. Monat auf 5 mg Prednisolon + Tac / MPA frühes Auschleichen der Steroide möglich bei: ABO kompatible, immunolog low risk, Lebendspende: nach 3 Monaten und bei stabilen Patienten (ohne Abstoßung) Reduktion der Immunsuppression ( s. Anhang:) Langzeit Erhaltungs Immunsuppression KDIGO: > 2-4 Monate CNI Fortsetzen oder CNI Low dose Steroide Fortsetzen (2C) UpToDate : low dose Tac 3-8 oder Cya Steroid Withdrawal > 3-6 Monate, aber auch später >1 Jahr möglich! Reduktion :besonders bei stabilem Verlauf und Patienten mit niedrigem Risiko (1.NTX, PRA 0%, keine Abstoßung, stabile Tx Funktion ± Steroidnebenwirkungen ) kann Steroid abgesetzt werden. MMF Therapie fortsetzen mit 1 g /Tag ( Tac) oder 1,5 g/tag (CsA) ggf MPA Spiegel (1,5-3 µg/ml) oder AUC bestimmen. Keine Reduktion: Fortsetzen der Triple Immunsuppression bei allen Risikopatienten ( 2. NTx, Z.n. AR, instabile Tx Funktion, hochimmunisierte Patienten, Positive DSA, x-match positive Tx / Lebendspende) Reduktion der Immunsuppression oft Einzelfallentscheidung nach Rücksprache mit Nephrologen des Transplantationszentrums! Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 6

7 Standard immunsupressives Regime: Triple Drug Tacrolimus* (CyA) + MMF + Predisolon vor-tx 8 h 12 h Tag 2 Tag 14 Tx IS 3 Tage vor Tx Lebendspende Vor Tx Tag 0 Tac0,2 mg/kg TAC 0,2/kg/KG (CyA ) + MMF 2 g/tag Prednisolon Tag 1-2: 100 mg p.o. >Tag 7 Prednisolon 20 mg/tag >Tag 7-14 MMF anpassen 1g/Tag Tag 0: 500 mg i.v. Methylprednisolon Tag 0: IL2R- AK 20 mg (ATG bei HR Patienten) Tag 4: IL2R- AK 20 mg Zielspiegel Tac C im 1. Monat Monat Monat 3-7 oder low dose TAC 3-7 # CyA C Mon >4. Mon oder low dose CsA # Prednisolon stufenweise Reduktion* Tag mg / Tag Tag 3: 80 mg Tag 4: 50 mg Tag 8 20 mg >1. Monat 10 mg / Tag 3. Monat auf 5 mg / Tag Erhaltungstherapie: (0-)5 mg/tag * Webster AC BMJ 2005; # Ekberg H NEJM 2007 VII. Langzeittherapie (> 1 Jahr) nach Tx und Umstellung der Immunsuppression Fortsetzen einer Low dose CNI Therapie: Nach Registerdaten wird nach 2-3 Jahren am häufigsten die low-dose Triple/ Duale Therapie mit Tacrolimus / MMF ±Steroide angewandt Umstellung der Immunsuppression: Hier gibt es bislang kein standardisiertes Vorgehen und keine adäquaten Studien (RCT) zur Indikation, zum Zeitpunkt der Umstellung und zur Wahl der Immunsuppressiva. Heute erfolgt eine Umstellung daher meist nicht präemptiv sondern aufgrund von Nebenwirkungen der IS, CNI Toxizität, Transplantatdysfunktion. Eine Nieren TX Biopsie vor Umstellung der Immunsuppression ist nicht zwingend erforderlich aber hilfreich bei der Auswahl der einzuschlagenden Therapie ( DD: CNI -, Medikamenten Toxizität, CAN bzw IF/TA, subklinische, borderline Abstoßung; hypertensive Schäden, Arterio/ Arteriolosklerose, Abklärung fortgeschrittener und irreversibler Veränderungen, Glomerulopathie, Rekurrenz u.a..) Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 7

8 Weitere Diagnostik vor Umstellung: Bestimmung der GFR, Proteinuriediagnostik, Lipidstatus, nüchtern Glucose, HbA1c, ogtt zur Beurteilung metabolischer Risikofaktoren, Infektparameter, Virusdiagnostik, Urinstatus. Absetzen der Steroide Studien zur steroidfreien IS ergaben erhöhte Abstoßungsraten, aber immer ein verbessertes kardiovaskuläres Risikoprofil, weniger Diabetes, Hyperlipidämie, Osteoporose und Steroid assoziierte Komplikationen. Indikation: stabile Nierenfunktion, niedriges immunologisches Risiko, Kinder, Prednisolon typische Nebenwirkungen/ Diabetes/ Hyperlipidämie Osteoporose und hohem Frakturrisiko >3 Mon nach Tx Cave: nicht bei histolog.gesicherter CAN und Abstoßung in der Vorgeschichte Bei gestörter Glucosetoleranz und Posttransplantationsdiabetes (NODAT/PTDM) 1. Reduktion/ Absetzen der Steroide falls nicht ausreichend 2. Umstellung von Tac auf CsA (6,9,10) CNI freie Immunsuppression mit mtor-inhibitoren Nie initial Absetzen der CNI+ Ersatz durch mtor-i! Studien ergaben höhere Raten an Rejektionen, verbesserte GFR, gleiches Transplantatüberleben, Proteinurie, Verschlechterung bei bereits eingeschränkter Transplantatfunktion. Hohe Abbruchrate. Vorsicht bei Absetzen MMF + Ersatz durch mtor Inhibitoren: Die Kombination mtor Inhibitor / CNI sollte man wegen Nephrotoxizität vermeiden! Indikation: Bei Nachweis einer CNI Toxizität / oder IFTA/ CAN / Umstellung auf MPA/ mtori/ Steroide ist sinnvoll, besonders frühzeitig und bei noch guter TX Funktion! wenige Studien zur Erhaltungstherapie - zur präemptiver Umstellung fehlen Studien Weitere Indikationen: Hauttumore, Plattenepithel, Basaliom, Lymphome, Nierencell Ca, andere Tumore? ev. bei rezidivierender Abstoßung unter CNI Regime (nicht gesichert) Kontraindikation: mtor inhibitoren bei Proteinurie > 500 mg/tag (Vorsicht bei Kreatinin > 2,5 mg/dl, GFR <40 (20?) ml/min/1.73m²) Cholesterin >300 mg/dl, IgA N Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 8

9 Neuere Studien zur Umstellung auf mtor Inhibitoren in niedrigerer Dosierung und ihre Langzeit Ergebnisse bleiben abzuwarten (ältere Studien oft mit sehr hohen Zielspiegeln und Sir-Loading Dose!) Praktisches Vorgehen: Umstellung auf sequenzielle mtor Inhibitor Therapie keine höher dosierte Loading dose geben! Beginn mit Everolimus 2x 0,75 mg - TAC auf 50% reduzieren, MMF weiter nach 3 Tagen Eve- Spiegelkontrolle ggf erhöhen auf 2x 1,5 mg Ziel 3-8, Tac Stopp Beginn mit Sirolimus 1x 4 mg CNI -50% MMF -50% nach -5 Tagen Sir-Spiegelkontrolle Ziel 5-18 CNI freie Immunsuppression mit MPA Bei Patienten die AZA und CNI bekommen ist Umstellung auf MPA / Steroid erfolgreich..bei Patienten mit CNI/ MPA und Nachweis einer Transplantatdysfunktion, CNI Toxizität oder CAN verbessert CNI Absetzen mit Steroid 5mg und MFF in höherer Dosis 2g/ Tag bei einem Teil der Patienten die Transplantatfunktion. Frühes Absetzen von CNI mit MPA bei stabilen Patienten erhöht das Abstoßungsrisiko (14,15). Immunsuppression nach Stadien stufenweise CNI und Corticosteroid Reduktion fach immunsuppresive Therapie Zeit nach Transplantation Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 9

10 IImmunsuppression bei funktionslosem Transplantat *: keine einheitlichen Empfehlungen! Procedere nach U Kunzendorf: Akademie Niere IV. Intensivkurs Nieren u.hochdruckerkrankungen 1. CNI-Therapie: absetzen bei GFR 10ml/min + erwarteten Dialysebeginn in ca3 Mon 2. MMF Therapie: Stop ab Dialyse-Beginn 3. Steroide: zunächst Erhaltungsdosis beibehalten, nach > 3 Monaten bei ausreichender NNR-Funktion Umsetzen auf 20 mg Hydrocortison und Reduktion der Hydrocortison-Therapie um 5 mg alle 1-2 Wochen! (* Ursache Chronisches Ttransplantatversagen > 1. Jahr nach NTx) ZUSAMMENFASSUNG: CNI basierte Immunsuppression bevorzugt mit Tacrolimus + MPA + Steroide + Basliximab sind initialer Standard Die Wahl der Induktion und die Dauer der Triple Drug Immunsuppression erfolgt nach Einschätzung des immunologischem Risiko Steroidentzug kann optional nach 3-6 Monaten erfolgen bei stabiler Transplantatfunktion CNI Verzicht hat sich in der Initialphase (bisher) als nicht praktikabel herausgestellt CNI langfristig ungünstig Trend geht zur niedrigeren Dosierung. Low Dose CNI Regime sind vielversprechend. Umstellung auf CNI freie IS mit mtor Inhibitoren/ MPA im Langzeitverlauf und ihr Effekt auf die Verhinderung des chronischen Tx Versagens noch nicht geklärt (21). Ausblick: Entwicklung CNI freier Protokolle mit neuen Substanzen (22) z.b. statt CNI Co Stimmunlations Blocker Belatacept + MMF + Steroide Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 10

11 ANHANG Begleittherapie CMV Prophylaxe: Hoch Risikokonstellation Donor Ig G +/ Recipient IgG PCP Prophylaxe: TBC-Prophylaxe: auch D+/R+-; D - /R + ; außer D - / R (Inzidenz für CMV Infektion < 5%) im Anschluss an durchgemachte CMV Infektion als Sekundärprophylaxe Valgancylovir Valcyte - Dauer: für min 3 besser 6 Monate bei Abstoßungstherapie für 6 Wochen, immer Dosierung nach GFR initial nach Ntx, bei Abstoßungstherapie. Trimethoprim/ Sulfametoxazol: täglich TMP 80 mg/ SMX 400mg oder 3 x / Woche TMP160/ SMX 800 (z.b. Kepinol, Bactrim / forte) für 6 Monate nach Tx (alternativ 300 mg Pentamidine Aerosol alternativ Pentacarinat -Inhalation alle 4 Wochen) bei TBC in der Vorgeschichte, Rö-Thorax,Wohnort, Reisen in Ländern mit hoher Durchseuchung für 6-12 Monate (je nach Höhe und Dauer der Immunsuppression) nach Tx INH Prophylaxe mit 5 mg/kg KG/ Tag NW: Hepato,Neurotoxizität: Prophylaxe Pyridoxin-Vit B6 100 mg /Tag (z.b. INH mit Vit. B6 als Isozid comp) BEACHTE: Interaktionen mit CsA, Tac und mtor Inhibitoren. INH erhöht die CsA, Tac, Sir- Spiegel nach ~1-3 Tagen! Candida-Prophylaxe: Prophylaxe mucocutaner Candida Infektionen bei erhöhter Immunsuppresion, z.b. Abstoßungsbehandlung, Nicht resorbierbare, topische Anwendung von Nystatin. -4x 2 ml Amphomoronal p.o./ Tag Fluconazol -Diflucan p.o. bei ABOi Lebendspende und Bei hochdosierten Protokollen mit AK Gabe erwägen Begleittherapie bei polyklonalen und monoklonalen Antikörpern z.b. ATG und CD 20 mab Rituximab Mabthera z.b. 100 mg Solu-Decortin iv,1 Amp Tavegil iv; 1 Amp Tagamet iv;+ Paracetamol Monitoring Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 11

12 Tabelle: Dosierung und Zielspiegel der Standard Immunsuppression Zeit Vor TX Lebendspen de Tag 0 OP Tag Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6 Tag 7 Basilixi mab 1.Dosis 20 mg i.v. bei OP 2.Dosis 20 mg i.v. Tac 0,2 mg/kg KG p.o. 0,2 mg/kg/kg p.o. 0,2 mg/kg/kg p.o. 0,2 mg/kg/kg p.o Nach Spiegel C-0: CsA alternativ 3 mg/kg p.o. 3 mg/kg p.o. 3 mg/kg p.o. 3 mg/kg p.o., Nach Spiegel C0: MMF 2g/Tag 2x1g p.o 2x 1g /Tag p.o. ggf MMF reduzieren nach Verträglichkeit und MPA- Spiegel auf 1500 mg/tag MMF anpassen p.o. Prednisolon 500 mg Methylprednisolon i.v. 100 mg Prednisolon p.o. 100 mg p.o. 80 mg p.o. 50 mg p.o. tapern 20 mg p.o. 2. Woche C-0: mg p.o > 4.Woche C-0: 6-10 C-0: > 3. Monat C-0: 3-8 C-0: ng/ ml *mit CsA 1500 mg/tag * * tapern. 10 mg p.o tapern 5 mg p.o > 4-6.Monat C-0: 3-8 oder low dose Tac C-0: 3-7 > 6-12.Monat C-0: 3-8 C-0: oder low dose CsA C-0: C-0: * 5 mg p.o 0-5 mg p.o. > 6 Monate Bei Umstellung von CNI auf mtor I Eve Spiegel 4-7? Sir Spiegel 5-8?? 0-5 mg p.o.? Alternativ ATG Induktion bei high risk TX: Thymoglobin 1-1,5 mg/kg/kg/ Tag an Tag 0 bei Narkoseeinleitung und Tag 1-2 Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 12

13 Abkürzungen IS Immunsuppression CNI Calcineurin.Inhibitor Tac Tacrolimus CsA Ciclosporin A MPA Mycophenolacid- MMF Mycophenolatmofetil EC MPS Enteritic Coated Mycophenolat Sodium mtor-i m TOR Inhibitor Sir Sirolimus Eve Everolimus IL2-R AK interleukin 2Rezeptor Antikörper chimärisch DSA Donosspezifische Antikörper ABO i Blutgruppen inkompatibel HLA-MM HLA Mismatch PRA% Panel Reaktive Antibodies in % AR akute Rejektion DGF Delayed Graft function, verzögerte Funktionsaufnahme Literatur: (1) KDIGO clincal practice guidelines Am J Transplant 2009, 9 (Suppl 3) (2) UpToDate Brennan DC et al (3) Meier-Kriesche HU et al Am J Trans 2006, 6 (2):1111 (4) Webster A et al BMJ 2005, 331:810 (5) Kirk A et al. Am J Transplant 2007, 7: 2619 (6) Vincenti F et DIRECT investigators Am J Transplant 2007, 7:1506 (7) Ekberg H et al N Engl J Med 2007,357:2562 (8) Ekberg H et al. Am J Trans 2009, 9, 8:1876 (9) Woodle E et al Ann Surg 2008, 248:564 (10) Pascual J et al Cochrane Review Cochrane Library 2009,Issue 1 (11) Vincenti F et FREEDOM Study Group Am J Transplant 2008,8:307 (12) Midtvedt K et al J Am Soc Nephrol 2004,15:3233 (13) Knight S, Morris P Transplantation :1-14 (14) Moore J et al; Transplantation 2009; 87: (15) Knight S et al Transplantation 2009,87:785 (16) Schena FP et al. Transplantation 2009, 87:233 (17) Lebranchu Y et al. Am J Transplant 2009, 9: 1115 (18) Stallone G et al. J Am Soc Nephrol 2005,16:3755 (19) Guba M et SMART Study Group Transplantation 2010, 90:175 (20) Tedesco Silva H et al. Am J Transplant 2010, 10:1401 (21) Weir MR et al Kidney Int 2010, Dec 29 Epub (22) Bestard O et al Transplant Int 2011, Febr 5 Epub Therapiestandard Immunsuppression nach Nierentransplantation 2011 erstellt: Prof. Dr. B. Suwelack 13