Arzneimittel-Arzneimittelinteraktionen Immunsuppressiva im Fokus

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1 Mag. pharm. Dr. Gunar Stemer, ahph Anstaltsapotheke Stabstelle Koordination Klinische Pharmazie Arzneimittelinformationsservice Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien Medizinischer Universitätscampus Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien Tel.: , Fax: Arzneimittel-Arzneimittelinteraktionen Immunsuppressiva im Fokus Als Arzneimittel-Arzneimittelinteraktion bezeichnet man die erwünschte oder unerwünschte Beeinflussung von Konzentration und/oder Wirkung eines Arzneimittels durch die gleichzeitige Gabe eines zweiten Arzneimittels. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln können auch durch Nahrungsbestandteile, Genussmittel (z.b. Tabak, Alkohol) oder weitere Stoffe, die häufig nicht als richtige Arzneimittel wahrgenommen werden, bedingt sein. Zu letzteren zählen auch pflanzliche Präparate und Nahrungsergänzungsmittel, die meist direkt over-the-counter (OTC) erworben werden. 8 Im folgenden Übersichtsartikel wird nach einer generellen Einführung in das Thema die Komplexität von Wechselwirkungen, inbesondere im Bereich der Transplantationsmedizin, an einem realen Patientenfall dargestellt. Häufige und wichtige Wechselwirkungen von Immunsuppressiva werden illustriert und die Bedeutung und Relevanz in der sehr vulnerablen Gruppe der Transplantpatienten erläutert. Arzneimittelinteraktionen und ihre Folgen: Zahlen und Fakten Arzneimittelinteraktionen stellen ein nicht zu unterschätzendes Problem im Laufe der Behandlung mit Arzneimitteln dar. Eine Vielzahl an Studien untersuchte die Bedeutung von Arzneimittel-Wechselwirkungen als Beitrag zur Arzneimittel-assoziierten Morbidität und Mortalität. Einer älteren amerikanischen Studie zufolge machen Wechselwirkungen 3-5% aller in einem Krankenhaus auftretenden Medikationsfehler aus (Leape LL, 1995). Das Risiko für das Auftreten von Wechselwirkungen steigt von 13% (bei 2 Arzneimitteln) bis auf 82% bei 7 miteinander verabreichten Arzneimitteln (Goldberg RM, 1996). Eine Studie aus der Schweiz belegt, dass 60% der Patienten mit Medikationsregimen mit mindestens einer Arzneimittelwechselwirkung entlassen werden (Egger SS, 2003). In 26% sind Wechselwirkungen, einer amerikanischen Studie zufolge, die Ursache von verhinderbaren Arzneimittelnebenwirkungen, die zu einer Krankenhausaufnahme führten (McDonnell PJ, 2002). Eine aktuelle, auf 70 internen und geriatrischen Abteilungen durchgeführte, italienische Studie zeigt, dass eine signifikante Assoziation zwischen dem Auftreten von mindestens 2 schwerwiegenden Wechselwirkungen und der 3-Monatssterblichkeit nach Krankenhausentlassung besteht (Pasina L, 2013). Bei aller berechtigter Kritik, vor allem was die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse in andere Länder anbelangt, so zeigt die Fülle an Publikationen doch die Bedeutung und Relevanz von Arzneimittel- Wechselwirkungen als ein wesentliches Arzneimitteltherapie-assoziiertes Problem mit zumeist vermeidbaren Folgen, wie z. B. Krankenhausaufnahme (Dechanont S, 2014). Grundlagen Grundsätzlich unterscheidet man zwischen pharmakokinetischen (Veränderungen der Resorption, der Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung) und pharmakodynamischen (Veränderte Antwort auf ein Arzneimittel durch ein anderes: additive oder subtraktive pharmakologische Wirkung) Interaktionen (Tabelle 1). Die klinische Relevanz einer Wechselwirkung, d.h. die Bedeutung eines wahrscheinlichen, negativen Ereignisses als Folge einer Kombination von Arzneimitteln, ist abhängig vom Schweregrad des unerwünschten Ereignisses und dessen Eintrittswahrscheinlichkeit (EN van Roon, 2005). Zusätzlich sind Patienten-spezifische Faktoren (z.b. Alter, Nierenfunktion, Leberfunktion) und Arzneimittel-relevante Faktoren (z.b. therapeutische Breite, Multimedikation) bei der Beurteilung der Relevanz zu berücksichtigen. Mehrere Verordner von Arzneimitteln (d.h. praktische Ärzte, Fachärzte etc.) und ungenügende gegenseitige Information stellen ebenfalls einen wesentlichen Risikofaktor für das Auftreten von Wechselwirkungen dar (Bjerrum L, 2008). Bei jeder Veränderung eines bestehenden Medikationsregimes ist an die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen und potentiell notwendigen Dosierungsanpassungen, an intensivere Überwachung oder an andere Strategien (z.b. Wechsel eines Arzneistoffes) zu denken. Auch der zeitliche Verlauf einer Wechselwirkung ist zu beachten. So sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund eines veränderten Metabolimus des Cytochrom P450 Systems (CYP) durch relevante Induktoren bzw. Hemmer häufig. Generell tritt eine Interaktion aufgrund einer CYP-

2 Zertifizierte Fortbildung Synergistisch Pharmakodynamische Interaktionen Antagonistisch Pharmakokinetische Interaktionen Additiv: 2 Antihypertensiva intensivere Blutdrucksenkung Überadditiv: SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer) und MAOI (Monoaminooxidase-Hemmer) Risiko für Serotonin-Syndrom Kompetititv: Fentanyl und Naloxon Aufhebung der Fentanyl-Wirkung Nicht-Kompetitiv: Buprenorphin und Doxapram Kompensation einer atemdepressiven Buprenorphin-Wirkung durch Atemstimulans Doxapram Funktionell: Orale Antikoagulantien und orale Kontrazeptiva Chemisch: Heparin und Protamin Aufhebung der Heparin-Wirkung durch Protamin Absorption: Ciprofloxacin und mehrwertige Kationen (z.b. Calcium) Bildung von nicht-resorbierbaren Ciprofloxacin-Calcium-Chelaten Distribution: Phenytoin und Valproinsäure Verdrängung von Phenytoin durch Valproinsäure aus der Proteinbindung Metabolismus: Allopurinol und Azathioprin Hemmung des Azathioprin-Metabolismus durch Allopurinol-Metabolit Elimination: Amiodaron und Digoxin Reduzierte Digoxin-Ausscheidung durch (höhere) Amiodaron-Dosen Tabelle 1: Verschiedene Interaktionsarten mit Beispielen Hemmung klinisch relativ schnell in Erscheinung, während jene aufgrund einer CYP-Induktion mit einer Latenzzeit von bis zu zwei Wochen auftreten können (Tatro DS, 2010). Eine Auflistung aller potentiellen Arzneimittelinteraktionen eines Medikationsregimes unter zu Hilfenahme elektronischer Datenbanken ( Interaktionschecker ) ist relativ einfach zu erstellen. Das Ergebnis einer derartigen elektronischen Überprüfung wird jedoch in der (klinischen) Praxis bestenfalls ein erster roher Überblick sein. Vielfach sind aufgezeigte Interaktionen nur theoretisch von Bedeutung, oder sogar erwünscht sein. Essentiell ist die individuelle Interpretation auf Basis der schon genannten Faktoren und Berücksichtigung der jeweiligen Therapien. Es gilt, die relevanten Wechselwirkungen herauszufiltern, um ggf. klar definierte Handlungsempfehlungen für den Alltag abzuleiten. Oft treten Arzneimittelnebenwirkungen trotz interagierenden Arzneimittel nicht in Erscheinung. Vielfach ist es auch ausreichend, dass bei Verabreichung zweier interagierenden Arzneistoffe ein intensiveres Monitoring im Wissen der zu erwartenden Veränderungen bzw. Nebenwirkungen stattfindet, ohne von Vornherein eine Veränderung der Arzneimitteltherapie durchzuführen. Zusammenfassend gilt, dass für das Erkennen, die Interpretation und die Ableitung von Handlungsempfehlungen bei Arzneimittel-Interaktionen fundierte Kenntnise zur Pharmakokinetik und zu den häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen eines Arzneistoffes notwendig sind. Polypharmazie extrem: Der Nierentransplantierte Herr Franz und eine Fülle an Arzneimitteln Bei Herrn Franz wurde 2007 erfolgreich eine Niere transplantiert, nachdem er aufgrund einer chronisch terminalen Niereninsuffizienz als Folge einer chronischen IgA Glomerulonephritis für 2,5 Jahre an der Hämodialyse war. Herr Franz muss nach seiner Transplantation regelmäßig zur ambulanten Kontrolle, damit dort unter anderem diverse Blutwerte kontrolliert und ggf. seine Medikamente angepasst werden können. Er nimmt zur Zeit pro Tag 18 verschiedene Wirkstoffe (davon 3 immunsuppressive Arzneimittel) ein, wobei der Großteil für Arzneimittel zur Behandlung von Begleiterkrankungen anfällt. Um die Komplexität der Wechselwirkungsproblamtik zu illustrieren wurde ein elektronischer Wechselwirkungscheck mittels zweier Datenbanken durchgeführt. Die Einschätzungen zur klinischen Relevanz Arzneimittel Wirkstoff Dosierung Einnahmehinweise morgens-mittags-abends Prograf Myfortic Aprednislon Iterium Ebrantil Seloken Ascalan Thrombo ASS Allopurinol Rasilez Ulsal Actos Baypress Magnesium Verla Natriumbicarbonat Rocaltrol Zyrtek Mycophenolsäure-Natrium Prednsiolon Rilmenidin Urapidil Metoprolol Doxazosin Acetylsalicylsäure Allopurinol Aliskiren+Hydrochlorothiazid Ranitidin Pioglitazon Nitrendipin Magnesium-L-hydrogenaspartat Natriumhydrogencarbonat Calcitriol Cetirizin 1 mg 360 mg 5 mg 1 mg 90 mg 95 mg 4 mg 100 mg 100 mg 300/12,5 300 mg 30 mg 20 mg 121,5 mg 0,5 h 0,25 μg 10mg ,5-0-0,5 0,5 jeden 2.Tag 0,5-0, x Tabelle 2: Medikationsregime des Herrn Franz (Österreichische Präparatenamen) 9

3 Arzneistoffpaare Potentielle Interaktionen Kommentar zur klinischen Relevanz Art der Interaktion Pioglitazon + Prednisolon Verminderte Blutzuckersenkung durch Pioglitazon Bei hochdosierter Glucocorticoidtherapie (z.b. bei Abstoßung) Entgleisung des Diabetes mellitus möglich Acetylsalicylsäure + Antihypertensiva ASS schwächt die blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothiazid, β-blockern ab Bei einer Dosis von 100 mg ASS/d nicht relevant Prednisolon + Acetylsalicylsäure Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen Bei einer Dosis von 100 mg ASS/d nicht relevant Doxazosin + Metoprolol Verstärkte Blutdrucksenkung und first-dose-effect, nach dem Absetzen starker Blutdruckanstieg Starke Blutdrucksenkung in diesem Fall erwünscht, nur relevant bei Änderung der antihypertensiven Medikation Ranitidin + Acetylsalicylsäure Verminderung der antikoagulatorischen Wirkung Geringe klinische Relevanz PK Hydrochlorothiazid + Prednisolon Hydrochlorothiazid + Calcitriol Hypokaliämie Hypercalcämie Geringe klinische Relevanz; regelmäßiges Monitoring der Elektrolyte findet statt + Prednisolon Verstärkte/verminderte Wirkung möglich Relevant bei Ausschleichen oder Dosiserhöhung (Abstoßung) PK ASS Acetylsalicylsäure, pharmakodynamisch, PK pharmakokinetisch Tabelle 3: Ergebnis eines elektronischen Wechselwirkungschecks und beispielshafte Beurteilung der klinischen Relevanz Verwendete Quellen: Micromedex, Mikropharm Arzneimittelinteraktionen; Tatro DS, 2011; Aronoff, 2007; Park, 2009; 10 im konkreten Fall ergeben sich auf Basis klinischer Erfahrungen oder ergänzender Literatur zu den jeweiligen Wechselwirkungen. Geringe therapeutische Breite von Immunsuppressiva Die große Bedeutung von Arzneimittelinteraktionen bei Immunsuppressiva resultiert aus einem schmalen therapeutischen Fenster. Zu hohe Konzentrationen führen rasch zu Toxizitäten, zu niedrige zu einem gesteigerten Risiko einer Transplantatabstoßung aufgrund subtherapeutischer Arzneistoffspiegel. Von Bedeutung sind außerdem verstärkte Immunsuppressiva-Nebenwirkungen (Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Myelosuppression, Post-Transplant-Diabetes mellitus, Hypertonie, Osteoporose, u.a.) durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit vergleichbarem bzw. demselben Nebenwirkungsprofil. Auch Immunsuppressiva selbst können zu Veränderungen der Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik gleichzeitig verabreichter Arzneistoffe führen. Um den Einfluss gleichzeitiger Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit und somit die Immunsuppressiva-Spiegel auszugleichen, wird eine gleichbleibende Einnahmeroutine in Hinblick auf Zeitpunkt und Einnahmeart (d.h. mit oder ohne Nahrung) empfohlen. Lebendimpfstoffe (MMR, Gelbfieber, u.a.) gelten bei Transplantpatienten generell als kontraindiziert (Sester M, 2008). Angeführte Beispiele für potentielle Interaktionen sowie die Auflistung in der Übersichtstabelle (Tabelle 4) sind illustrativ als orientierender Überblick zu verstehen und erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Zu beachten bleiben immer auch unterschiedliche Affinitäten von Arzneistoffen zum CYP, evt. vorliegende Polymorphismen und intra- und interindividuelle Variabilitäten. Ciclosporin und Die Calcineurinhibitoren Ciclosporin und sind klassische Beispiele für Wirkstoffe mit schmaler therapeutischer Breite, einer geringen und variablen Resorption und variabler Clearance. Diese und andere Faktoren tragen zu einer ausgeprägten intra- und interin- dividuellen pharmakokinetischen Variabilität bei. Beide CNIs sind Substrate und Inhibitoren des hepatischen und intestinalen CYP. Auch das intestinale multidrug resistance protein (MDR1) P-glykoprotein (P-gp) ist am Metabolismus beteiligt. Aus diesem metabolischen Profil ergibt sich für beide Wirkstoffe ein vergleichbares Interaktionsprofil mit anderen Arzneistoffen (siehe Tabelle 5). Sollte eine gleichzeitige Therapie mit interagierenden Arzneistoffen notwendig sein, sind eine engmaschige Überwachung der CNI-Blutspiegel und ggf. Dosierungsanpassungen und eine gesteigerte Vigilanz hinsichtlich Nebenwirkungen indiziert. Dies gilt insbesondere auch bei Beendigung der Therapie mit interagierenden Arzneimitteln, da auch hier unter Umständen Dosierungsanpassungen notwendig sind. Bei gleichzeitiger, nicht vermeidbarer Gabe von nephrotoxischen Arzneimitteln (z.b. Aminoglykosidantibiotika, Vancomycin, Virusstatika, NSAIDs, Diuretika, u.a.) kann die iatrogene CNI-Nephrotoxizität verstärkt werden. Insbesondere auch vor Verabreichung intravenöser Kontrastmittel ist dem Umstand einer verstärkten Nephrotoxizität durch Pausierung des CNIs, Volumengabe, oder anderen Maßnahmen Rechnung zu tragen. ACE-Hemmer und/oder Sartane, aber auch kaliumsparende Diuretika können, insbesondere mit, das Auftreten einer Hyperkaliämie begünstigen. Kaliumreiche Diäten sollten aus demselben Grund vermieden werden. Aufgrund der Hemmung des P-gp durch Ciclosporin ergeben sich potentielle Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von P-gp (z.b. Erhöhung der Aliskiren Spiegel durch Ciclosporin). Die gleichzeitige Verabreichung von CNIs und Statinen zur Behandlung von Hyperlipidämien bzw. zur kardiovaskulären Prävention kann das Risiko für Rhabdomyolysen und Myopathien erhöhen. Für Statine sollte eine möglichst niedrige Anfangsdosierung gewählt werden, und der Patient ist hinsichtlich o.g. Nebenwirkungen aufzuklären und zu überwachen. Als zugrunde liegende Mechanismen werden neben einer Hemmung des CYP3A4 Metabolismus auch eine gesteigerte Bioverfügbarkeit diskutiert (Manitpisitkul W, 2009). Aufgrund des

4 Zertifizierte Fortbildung Ciclosporin (CNI) (CNI) Sirolimus (mtor) Everolimus (mtor) Azathioprin (AM) Mycophenolsäure (AM) Metabolismus (Hauptabbauweg) von intestinalem und hepatischen 3A4/5 von intestinalem und hepatischen 3A4/5 von 3A4 von 3A4 Zu 6-Mercaptopurin, v.a. über Xanthinoxidase Substrat intestinaler, hepatischer und renaler UGTs 1A9, 2B7, 1A8 MDR (P-gp) von P-gp Legende: AM Antimetabolit, CNI Calcineurinhibitor, MDR multidrug resistance protein, mtor mammalian target of rapamycin Inhibitor, P-gp P-glykoprotein, UGT Uridin-diphosphat-glucuronosyltransferase ROT: starker Hemmer ORANGE: schwacher Hemmer Tabelle 4: Metabolismus gängiger Immunsuppressiva (Kuypers DRJ, 2009) metabolischen Profils von Fluvastatin (Metabolimus v.a. über CYP2C9) und Pravastin (kein CYP3A4-abhängiger Metabolismus) gelten diese Statine als mögliche Alternativen in Kombination mit CNIs (ISHLT Guidelines, 2010; Tatro DS, 2010). Sirolimus und Everolimus Für beide mtor-inhibitoren sind aufgrund des metabolischen Profils ähnliche pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen wie für CNIs beschrieben und zu erwarten. Aufgrund langer Halbwertszeiten der mtor-inhibitoren (Ø 48-72h für Sirolimus, 30h für Everolimus) sind bei Dosierungssänderungen Arzneistoffspiegelbestimmungen über einen längeren Zeitraum notwendig. Die Kombination von Ciclosporin und Sirolimus oder Everolimus führte zu einer erhöhten Konzentration des mtor-inhibitors. Ciclosporinspiegel werden selbst nicht beeinflusst. Vor allem bei Änderungen der Ciclosporin Dosierung sind mitunter Dosierungsanpassung des mtor-inhibitors notwendig. Generell wird die Einnahme von Sirolimus vier Stunden nach Ciclosporin empfohlen. Azathioprin und Mycophenolsäure-Derivate Die gleichzeitige Gabe von Azathioprin und Xanthinoxidase-Hemmern, wie z.b. Allopurinol oder Febuxostat, stellt eine relative Kontraindikation dar. Die Hemmung der Xanthinoxidase bedingt eine Metabolismus-Hemmung von Azathioprin, stark erhöhte Plasmaspiegel und eine gesteigerte hämatologische Toxizität. Wenn eine solche Kombination nicht vermieden werden kann, sollte eine 50-75%-ige Dosisreduktion von Azathioprin durchgeführt werden. Mit bekannten CYP-Induktoren oder -Hemmern sind keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten. Interaktionen mit Mycophenolsäure (MPA) (aktiver Metabolit aus Mycophenolatmofetil und Mycophenolat-Natrium) sind häufig durch eine veränderte enterohepatische Zirkulation von MPA-Metaboliten bedingt. Antibiotika (z.b. Metronidazol) können durch negative Beeinflussung der intestinalen Flora interferieren, Cholestyramin und Sevelamer führen durch Resorptionshemmung zu einer niedrigeren MPA-Exposition. MPA wird über Phase II - Glucuronidierungsenzyme (UGT) metabolisiert. Rifampicin kann durch Induktion von hepatischen und intestinalen UGTs zu einer erniedrigten MPA Exposition führen. Mehrwertige Kationen (v.a. Aluminium- und Magnesiumsalze; in Phosphatbindern, Antazida) können resorptionsverzögernd wirken. Die gleichzeitige Gabe mit (in Kombination mit Steroiden mittlerweile in vielen Transplantzentren ein gängiges Standard-Triple-Schema) führt zu erhöhten MPA-Spiegeln (bis zu 30%). Niedrigere Dosierungen von MPA sind notwendig, um v.a. gastrointestinale und hämatologische Nebenwirkungen zu minimieren. Dieser Effekt wurde auch für Sirolimus, nicht aber für Ciclosporin beschrieben. Die Virusstatika Aciclovir und Ganciclovir konkurrieren mit MPA bei der tubulären Sekretion. Vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist mit der Möglichkeit einer verstärkten Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie) durch erhöhte Virustatika- und MPA-Konzentrationen im Blut zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe von Protonen-Pumpen-Inhibitoren mit Mycophenolatmofetil kann die Exposition von MPA, aufgrund einer verminderten Absorption bei höherem Magen-pH-Wert, reduzieren. Bei der Kombination mit Mycophenolat-Natrium ist dies nicht beschrieben. Erhöhte Wachsamkeit notwendig Für Transplantpatienten und alle in deren Betreuung involvierten Berufsgruppen gilt, dass beim Ansetzen neuer, Absetzen bestehender Therapien oder sonstigen Veränderungen der medikamentösen Therapie erhöhte Vigilanz in Hinblick auf das feine Gleichgewicht der immunsuppressiven Medikation zu richten ist. Besonderes Augenmerk ist hier auch auf die seitens des Patienten mitunter nicht kommunizierte, Selbstmedikation bzw. OTC-Präparate zu legen. Es gilt die generelle Empfehlung Nahrungsergänzungsmittel und Phytotherapeutika zu vermeiden, wenn die Sicherheit in der Transplant-Population nicht belegt ist und/oder Unsicherheiten hinsichtlich Wirkung, Nebenwirkungen und Interaktionspotential bestehen. Immunmodulierende Präparate (z.bsp. Echinacea, Thuje) sollten generell vermieden werden. Die Anwendung einer Kombination aus Cimicifuga racemosa und Medicago sativa (zur Linderung menopausaler Symptomatik) wird in einem Fallbericht mit dem Auftreten einer akuten Nierentransplantatabstoßung in Verbindung gebracht (Light TD, 2003). Literatur: Aronoff GR, Bennett QM, Berns JS, et al. Drug Prescribing in Renal Failure. Dosing Guidelines for Adults and Children. 5. Auflage American College of Physicians Arzneimittel-Interaktionen Mikropharm 1. Österreichischer Apothekerverlag Online-Zugriff über MEDIS Bjerrum L, Lopez-Valcarcel Bg, Petersen G. Risk factors for potential drug interactions in general practice. Eur J Gen Pract 2008; 14:23-29 Dechanont S, Maphanta S, Butthum B et al. Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23: Egger SS, Drewe J, Schlienger RG. Potential drug-drug interactions in the medication of medical patients at hospital discharge. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58(11): EN van Roon, Flikweert S, Le Comte M, et al. Clinical relevance of drug-drug interactions: a structured assessment procedure. Drug Saf. 2005; 28(12): Goldberg RM, Mabee J, Chan L et al. Drug-drug and drug-disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population. Am J Emerg Med 1996; 14(5): International Society of Heart and Lung Transplantation. Guidelines 11

5 Ciclosporin Erniedrigte Konzentration Mechanismen (v.a.): CYP-Induktion (gesteigerter Metabolismus), verringerte intestinale Resorption Erhöhte Konzentration Mechanismen (v.a.): CYP-Hemmung (gehemmter Metabolismus), beschleunigte intestinale Resorption Tuberkulostatika: Rifampin, weniger Rifabutin Antikonvulsiva: Barbiturate, Phenytoin, Fosphenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin Antiretrovirale Therapeutika: Efavirenz, Nevirapin, Etravirin Antiinfektiva: Terbinafin (CyA), Caspofungin (Tac) Antazida: Mg2+, Al3+ Cholestyramin, Sevelamer (Tac) Orlistat (CyA) Bosentan Cinacalcet Metamizol (CyA) Hypericum Calcium-Kanal-Blocker: Verapamil, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Lercanidipin Azol-Antimykotika: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Josamycin, Clarithromycin Antiretrovirale Therapeutika: Protease-Hemmer, wie Ritonavir, Atazanavir u.a. Orale Kontrazeptiva und andere Hormone: Anabolika, Testosteron, Norethisteron SSRIs: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin Prokinetika: Metoclopramid, Domperidon Hochdosiertes Methylprednisolon Amiodaron (CAVE lange Halbwertszeit längeres Monitoring) Carvedilol (CyA) Dasatinib, Imatinib Omeprazol Grapefruit-Saft CNI Calcineurinhibitor, CyA Ciclosporin A, Tac Diese Übersicht stellt keine vollständige Auflistung aller beschriebenen Arzneimittelinteraktionen dar. Auf die Auflistung von Interaktionen über das P-gp-System wurde zwecks Übersichtlichkeit verzichtet. Auflistung verschiedener CYP-Substrate/Induktoren/Hemmer: Quelle: DrugReax ; Tatro DS, 2010; Fachinformationen idgf; Kuypers DRJ, 2009 Tabelle 5: Beeinflussung der Plasmaspiegel von CNIs durch andere Arzneistoffe 12 For The Care Of Heart Transplant Recipients. J Heart Lung Transplant 2010;29(8): ) Kuypers DRJ. Immunotherapy in Elderly Transplant Recipients - A Guide to Clinically Significant Drug Interactions. Drugs Aging 2009; 26(9): Leape LL, Bates DW, Cullen DJ et al. Systems analysis of adverse drug events. ADE Prevention Study Group. JAMA 1995; 274(1): Light TD, Light JA. Acute Renal Transplant Rejection Possibly Related to Herbal Medications. Am J Transplant 2003; 3: Manitpisitkul W, McCann E, Lee S, Weir MR. Drug interactions in transplant patients: what everyone should know. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: McDonnell PJ, Jacobs MR. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. Ann Pharmacother 2002; 36(9): Micromedex Interaction checking. Truven Health Analytics Österreichische Fachinformationen Austria Codex idgf Park S, Felipe CR, Pinheiro-Machado PG, Garcia R, Fernandes FB, Casarini DE, Tedesco-Silva H, Medina-Pestana JO: pharmacokinetic drug interactions: effect of prednisone, mycophenolic acid or sirolimus. Fundam Clin Pharmacol Feb;23(1): Pasina L, Djade CD, Nobili A et al. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013; 22(19: Sester M, Gärtner BC, Girndt M, Sester U. Vaccination of the solid organ transplant recipient. Transplant Rev 2008; 22: Tatro DS. Drug Interaction Facts The Authority on Drug Interactions Wolters Kluwer Health, St. Louis. Der Autor Mag.pharm. Dr. Gunar Stemer arbeitet als Krankenhausapotheker und klinischer Pharmazeut in der Anstaltsapotheke des Allgemeinen Krankenhauses der Stadt Wien Medizinischer Universitätscampus. Er ist Leiter der Stabstelle Koordination Klinische Pharmazie und Mitarbeiter im Arzneimittelinformationsservice der Anstaltsapotheke. Seine fachlichen Interessensgebiete umfassen Arzneimittelinformation, Evidenz-basierte Pharmakotherapie und Klinische Pharmazie im Bereich Nephrologie und Nierentransplantation. Mag. pharm. Dr. Gunar Stemer promovierte 2011 zum Thema Renal clinical pharmacy services. In seiner Arbeit untersuchte er, wie sich der Klinische Pharmazeut im Bereich Nephrologie einbringen kann. Mag.pharm. Dr. Gunar Stemer unterrichtet Pharmakologie am Fachhochschulcampus Wien, Pharmakokinetik an der Universität Wien und betreut Diplomarbeiten zu klinisch-pharmazeutischen Fragestellungen. Er ist Schriftführer der Arbeitsgemeinschaft der Österreichischen Krankenhausapotheker, Mitglied im Fortbildungsausschuss der Österreichischen Apothekerkammer und Mitglied des Wissenschaftlichen Komitees der European Association of Hospital Pharmacists.