Die zielgerichtete medikamentöse Krebstherapie: Wachstumssignale abfangen, innerzelluläre Informationsflüsse unterbrechen.

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1 Prof. Herrmann verfasst auf der Website: in halbjährlichen Intervallen unter dem Motto "Onkologie: Quo vadis?" Übersichtsartikel zu aktuellen Themen aus den Bereichen der medikamentösen und nicht-medikamentösen Krebstherapie. Der aktuelle Artikel lautet: Die zielgerichtete medikamentöse Krebstherapie: Wachstumssignale abfangen, innerzelluläre Informationsflüsse unterbrechen. Im Dezember 2013 erscheint ein Folgeartikel mit dem Titel: Hitzetherapie (lokale Tiefenhyperthermie und Ganzkörperhyperthermie): Alternative oder ergänzende Krebstherapie? Onkologie: Quo vadis? Die zielgerichtete medikamentöse Krebstherapie: Wachstumssignale abfangen, innerzelluläre Informationsflüsse unterbrechen. F. Herrmann, Praxisklinik Muenchner Onkologie, Weinstrasse 5, München Neuere Erkenntnisse über informative Zelloberflächenstrukturen (Signalempfänger) und fehlgeleitete innerzelluläre Informationsflüsse (Signalverbreitung), deren Störung zur Krebsentstehung und unkontrolliertem Tumorwachstum führen, haben nicht nur unser Verständnis von der Tumorpathogenese erweitert, sondern hierdurch auch das Spektrum der medikamentösen Krebstherapie beachtlich ergänzt. Die molekularen Grundlagen dieser Störungen werden in naher Zukunft zunehmend die Angriffsziele neuer Krebsmedikamente sein. Schon heute nutzen wir dieses molekular basierte Behandlungskonzept im klinischen Alltag und beschreiben es als zielgerichtete Therapie. Zielgerichtete medikamentöse Krebstherapien orientieren sich an bestimmten genetisch und/oder biologisch erkennbaren Besonderheiten eines jeweiligen Tumors, vorausgesetzt dass diese im individuellen Tumor nachweislich an der Krebsentstehung oder dessen Ausbreitung (Metastasierung) beteiligt sind. Kenntnisse über ein molekulargenetisches/biologisches Tumorprofil spielen somit im Einzelfall bei der strategischen Auswahl der zielgerichteten Therapeutika eine wesentliche Rolle. In anderen Worten: Das individuelle Tumorprofil (d.h. die Zuordnung bestimmter molekulargenetischer Eigenschaften zu einer Gruppe von Tumoren) bestimmt die Strategie der Tumortherapie mit zielgerichteten Substanzen. Der Begriff der individualisierten oder personalisierten Therapie, wie er gegenwärtig für diese Therapieart gebräuchlich ist, erscheint irreführend, suggeriert er doch eine individuelle und persönliche bzw. für den einzelnen Patienten zugeschnittene Behandlung. Vielmehr handelt es sich um eine statifizierende Behandlungsart, die tumorspezifische Eigenschaften auf der Grundlage neuerer Erkenntnisse in die Behandlungsoptionen implementiert. Sollte es mit dieser neuen Therapiestrategie tatsächlich gelingen, ausschließlich tumorspezifische Prozesse zu blockieren, stünde das Zeitalter einer hochwirksamen und nahezu nebenwirkungsfreien medikamentösen Tumortherapie ins Haus. Obwohl wir uns diesem Ziel nähern, ist dessen Realisierung gegenwärtig noch ein Wunschtraum. Dennoch hat die Entwicklung zielgerichteter Krebstherapeutika bereits heute den Arzneimittelmarkt um ein stattliches Arsenal hochpotenter Produkte bereichert.

2 Bei den zielgerichteten, im gegenwärtigen klinischen Einsatz befindlichen und behördlich zugelassenen Krebstherapeutika handelt es sich überwiegend um monoclonale Antikörper sowie kleinmolekulare Hemmstoffe (Kinasehemmer, Proteasomhemmer DNS- Methylierungshemmer o.ä), deren Systematik in diesem Artikel skizziert werden soll Monoclonale Antikörper in der Krebstherapie Antikörper sind bifunktionale Glykoproteine (Immunglobuline), die mit der sogenannten variablen Region (Fab-Teil) an diverse Zielantigene binden, während die konstante Region (Fc-Teil) unterschiedliche Effektormechanismen des Immunsystems wie Komplementfaktoren oder zytotoxische Immunzellen aktiviert. Antikörper spielen beim Menschen eine zentrale Rolle bei der Immunabwehr gegen Krankheitserreger (Antigene) und kommen physiologischerweise als polyclonale Antikörper vor, die sich gegen verschiedene Regionen eines Antigens richten. Therapeutisch anwendbare monoclonale Antikörper hingegen sind ursprünglich im Mäusesystem bzw. industriell hergestellte Immunglobuline, die in ihrer Bindungsaffinität auf einzelne Zielstrukturen (Epitope) spezialisiert sind. Binden monoclonale Antikörper an Oberflächenantigene (Rezeptoren) von Tumorzellen und ist ihre Bindungsfähigkeit auf diese Zellart beschränkt (tumorspezifische Antigene), werden diese durch unterschiedliche Mechanismen geschädigt: 1) Hemmung der Tumorzellproliferation und Einleitung des Zelltodes (Apoptose) durch Unterbrechung von Wachstumsfaktorsignalen (Rezeptorblockade, Rezeptordimerisierung, Rezeptorinternalsierung, Signalübermittlingsblockade) bzw. Inhibition antiapoptotischer Signale. 2) Aktivierung des körpereigenen Immunsystems durch Komplementaktivierung oder Aktivierung zytotoxischer Immunzellen (CDC und ADCC). 3) Direkte zellschädigende Einwirkung von Radioisotopen, Chemotherapeutika bzw. Toxinen, die an monoklonale Antikörper als Erkennungs- und Transportvehikel konjugiert werden [Radio-Immunkonjugate z.b. 90 Y -Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ), Chemo- Immunkonjugate z.b. Ado-Trastuzumab Emtansine (Kadcycla ), oder Immunotoxine, z.b. Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg )] Binden monoclonale Antikörper an lösliche Botenstoffe (sogenannte Liganden, die von der mittelbaren oder unmittelbaren Tumorumgebung oder der Tumorzelle selbst produziert werden), hemmen sie das Tumorwachstum indirekt durch Unterbrechung der Wachstum fördernden Wechselwirkung zwischen Tumor und seiner Umgebung. Ein gutes Beispiel hierfür ist die Gruppe der antiangiogen wirksamen monoclonalen Antikörper, z.b. Bevacizumab (Avastin ). Die Tumorzelle produziert den löslichen Liganden VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF tritt in Wechselwirkung mit den an den Tumorblutgefäßen exprimierten VEGF-Rezeptoren und stimuliert eine Neugefäßbildung, die der kontinuierlichen Versorgung des wachsenden Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff dient. Bevacizumab behindert diese Wechselwirkung und sorgt somit für das Verhungern und Ersticken des Tumors. Aufgrund Ihrer Immunogenität (Herstellung im Mäusesystem) können durch die Therapie mit rekombinanten monoclonalen Antikörpern unerwünschte Reaktionen hervorgerufen werden z.b. Hypersensitivitätsreaktionen, Immunsuppression oder Autoimmunität. Selten ist das sogenannte "cytokin storm syndrome" bei dem durch Bindung des Fc-Teils des Antikörpers an den FC-Rezeptor von Phagozyten oder T-Lymphozyten eine zur Zytokinfreisetzung führende Aktivierung dieser Zellen beobachtet wird. Um die Immunogenität der Mausantikörper (Hybridomtechnologie) zu mildern wurden zunächst chimäre (65-90%iger Anteil an menschlichem Protein), später humanisierte (ca. 95%iger

3 Anteil an menschlichem Protein) und zuletzt humane Antikörper (100%iger Anteil an menschlichem Protein) (Phagen-Display Technologie) in die Therapie eingeführt. Hiermit ließen sich auch pharmakokinetische Parameter wie Halbwertzeit und Bindungsaffinität deutlich optimieren, so daß die derzeitig therapeutisch genutzten monoclonalen Antikörper sich durch hohe Spezifität, hohe Bindungsaffinität und lange Serumhalbwertzeit auszeichnen. Ein Problem in der therapeutischen Anwendung monoclonaler Antikörper mag die Entwicklung von Tumorresistenzen liegen. Eindeutige Untersuchungen über deren Inzidenz liegen allerdings derzeit nicht vor, gleichwohl die Beobachtung eines guten Ansprechens rezidivierter Tumore auf eine Zweittherapie mit dem gleichen Antikörper gegen eine signifikante sekundäre Resistenzentwicklung sprechen. Das Auftreten neutralisierender Antikörper gegen die monoclonalen Proteine spielen ohnehin bei der Verwendung humanisierter bzw. humaner Wirkstoffe praktisch keine Rolle. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die derzeit nutzbaren monoclonalen Antikörper in der Krebstherapie. Tab. 1: Monoclonale Antikörper bei onkologischen Indikationen Trastuzumab (Herceptin ) HER-2 BC und Magen-CA Pertuzumab (Perjeta ) HER-2/3 BC Ipilimumab (Yervoy ) CTLA-4 Melanom Bevacizumab (Avastin ) VEGF CRC, BC RCC, NSCLC, Ovarial-CA Ofatumumab (Arzerra ) CD20 B-NHL Rituximab (Mabthera ) CD20 B-NHL Alemtuzumab (Mabcampath ) CD52 B-NHL (ah*) Denosumab (Xgeva ) RANKL Skelettmetastasen Cetuximab (Erbitux ) EGF-R1 CRC, HNC Panitumumab (Vectibix ) EGF-R1 CRC Catumaxomab (Removab ) EPCAM,CD3 maligner Ascites Eculizumab (Soliris ) C5 PNH Konjugate: Ado-Trastuzumab Emtansine (Kadcycla ) HER-2 BC 90 Y -Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ) CD20 B-NHL 131 J -Tositumomab (Bexxar ) CD20 B-NHL Brentuximab-Vedotin (Adcetris ) CD30 HD, T-NHL Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg ) CD33 AML *ah außer Handel Die Nomenklatur für monoklonale Antikörper wird von der USAN (United States Adopted Name Council) festgelegt. Alle Namen für therapeutische monoklonale Antikörper enden mit dem Suffix -mab. Reine Mausantikörper enden auf -omab. Bei chimären Antikörpern (-ximab) besteht nur noch der variable Teil des Immunglobulins aus Mausprotein, bei den humanisierten Antikörpern (-zumab) reduziert sich der Mausproteinanteil auf die Komplementarität-bestimmenden Regionen (CDR). Humane Antikörper (-umab) haben nur noch humane Proteinsequenzen. Der mittlere Teil des Antikörpernamens gibt Auskunft über Indikation oder Zielort. So greift Adal-im-umab im Immunsystem an und ist ein humaner Antikörper, Ri-tu-ximab ist als Antitumormittel zugelassen und ist ein chimärer Anikörper. Pa-vi-lizumab (Synagis ) ist ein antiviraler humanisierter Antikörper

4 Monoclonale Antikörper als Therapeutika bei chronisch entzündlichen bzw. autoimmunen Erkrankungen Zunehmend finden monoclonale Antikörper auch Verwendung in der Behandlung nichtonkologischer Erkrankungen, vordringlich bei chronisch entzündlichen, überwiegend autoimmunen Prozessen. Zielstruktur sind hierbei zumeist proinflammatorischen Zytokine wie TNF-alpha, Interleukin 2 und 6 und deren Rezeptoren, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Chronifizierung dieser Erkrankungsformen spielen. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die derzeit nutzbaren monoclonalen Antikörper in der Behandlung nicht-onkologischer Indikationen. Tab. 2: Monoclonale Antikörper außerhalb onkologischer Indikationen Adalimumab (Humira ) TNF-alpha ra, Psoriasis Arthritis Infliximab (Remicade ) TNF-alpha ra, CIBD, Psoriasis Certoluzumab (Cimiza ) TNF-alpha ra Golimumab (Simponi ) TNF-alpha ra Tocilizumab (Actemra ) IL-6-R ra Pavilizumab (Synagis ) A-Epitop des RSV RSV Natalizumab (Tysabri ) α4 T-Zell Integrine MS Efalizumab (Raptiva ) LFA-1 Psoriasis Abciximab (Reopro ) GPIIb/IIIa-R PTCA Daclizumab (Zenapax ) IL-2R Nierentransplantat Basiliximab (Simulect ) IL-2R Nierentransplantat Omalizumab (Xolair ) IgE allergisches Asthma Kleinmolekulare Hemmstoffe Tyrosinkinasehemmer Tyrosinkinasen sind Enzyme. Sie agieren entweder als Rezeptor-integrierte Bestandteile an Zelloberfächen (Rezeptor-Tyrosinkinasen) oder an innerzellulären signalübermittelnden Botenstoffen (intrazelluläre Tyrosinkinasen), wo sie durch reversible Übertragung von Phosphatgruppen ihre jeweiligen Zielstrukturen kaskadenartig aktivieren. Sie spielen eine entscheidende Rolle beim Überleben und Absterben der jeweiligen Zelle, ebenso wie bei der Zellteilung, dem Zellwachstum, der Gefäßneubildung und der Zellmotilität. Die Aktivität einer Tyrosinkinase kann nicht nur extrazellulär durch das Abfangen stimulierender Substanzen oder die Blockade des entsprechenden Rezeptors durch monoklonale Antikörper, sondern auch intrazellulär durch Deaktivierung der Kinase mittels sogenannter Tyrosinkinase-Inhibitoren gehemmt werden. Kleinmolekulare Tyrosinkinasehemmer sind im Gegensatz zu Antikörpern in der Lage, in die Zelle einzudringen und die Kinasen auch innerzellulär zu deaktivieren und somit Signalvorgänge zu unterdrücken. Dabei kann ein Wirkstoff spezifisch eine bestimmte Kinase oder unspezifisch mehrere Kinasen (Multikinasehemmer) hemmen. Heute ist bekannt, dass eine Störungen in der Kinasekaskade, zum Beispiel eine unkontrollierte (z.b. durch Genmutation bedingte) Aktivierung der Kinasen zu Krebs führen kann. So sind beispielsweise die EGF- Rezeptoren bei einem Teil der Lungenkrebs- und Brustkrebserkrankungen vermehrt

5 gebildet, bzw. sind permanent (konstitutiv) aktiviert und sind daher an der Entstehung, am Überleben, an der Ausbreitung (Metastasierung) dieser Tumoren, sowie an ihrer Gefäßneubildung ursächlich beteiligt. Bei der therapeutischen Anwendung von Tyrosinkinasehemmern ergeben sich jedoch keineswegs nur die erhofften spezifischen Wirkungen, da die Komplexität der Signalübertragungen hoch selektive Wirkungen nicht zulässt. Auch vermeintlich zielgerichtete Therapien gehen daher mit Nebenwirkungen einher, die keinesfalls zu verharmlosen sind. Ein weiteres, allerdings noch nicht in Gänze gelöstet Problem bei der Anwendung von kleinmolekularen Kinasehemmern stellt die Entwicklung von Resistenzen der Krebszellen gegenüber den Wirkstoffen dar. Die meisten Kinasehemmer werden heute so entwickelt, dass sie nicht wie die monoclonalen Antikörper als Infusion bzw. Injektionen verabreicht werden müssen, sondern von den Patienten selbst als Tablette oder Kapsel eingenommen werden können Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die derzeit nutzbaren Tyrosinkinasehemmer in der Krebstherapie. Tab. 3: Tyrosinkinasehemmer Imatinib (Glivec ) ABL, KIT, PDGF-R CML, GIST Dasatinib (Sprycel ) ABL, KIT, PDGF-R CML, GIST Nilotinib (Tasigna ) ABL, KIT, PDGF-R CML Bosutinib (Bosulif ) ABL, SRC CML Sorafenib (Nexavar ) VEGF-R RCC, HCC Sunitinib (Sutent ) VEGF-R, PDGF-R, KIT, FLT RCC Pazopanib (Votrient ) VEGF-R, PDGF-R, KIT RCC, STS Axitinib (Inlyta ) VEGF-R RCC Erlotinib (Tarceva ) EGF-R NSCLC, PC Gefitinib (Iressa ) EGF-R NSCLC Afatinib EGF-R NSCLC Lapatinib (Tyverb ) ERB-B2 BC Crizotinib (Xalkori ) ALK/EML-4 NSCLC, at-nhl Regarafenib (Stivarga ) RET, VEGFR1, VEGFR2, mcrc, GIST VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, B-RAF, B-RAFV600E, SAPK2, PTK5 Vemurafenib (Zelboraf ) B-RAF Melanom Dabrafenib (Tafinlar ) B-RAF Melanom Trametinib (Mekinist ) MEK1/2 Melanom Tivantinib (ARQ197) c-met HCC Cabozanitib (Cometriq ) c-met, VEGF-R, MTC Vandetanib (Caprelsa ) VEGF-R, EGF-R, RET MTC Ruxolitinib (Jakavi ) JAK1/2 PMF Pacritinib (SB1518) JAK2, JAK2V617F, FLT3 MPE s Lestaurtinib (CEP-701) JAK2, FLT3, TrkA-Cr MPE s, Prostata-CA, Ibrutinib (PCI32765) BTK B-CLL Auch außerhalb onkologischer Indikation haben Tyrosinkinasehemmer Einzug in die therapeutische Arena gehalten. Tofacitinib (Xeljanz ) mit der Zielstruktur JAK3 findet beispielsweise Anwendung bei Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis.

6 mtor-kinasehemmer mtor-kinasehemmer sind -ähnlich den Tyrosinkinasehemmern- Enzyme, die die Aktivierung von signalübermittelnden Botenstoffen durch Kinasen hemmen, speziell mtor ("Mammalian target of rapamycin") eine intrazelluläre Serin/Threonin-Proteinkinase inaktivieren. MTor spielt ebenfalls eine bedeutsame Rolle bei der Steuerung von Zellwachstum, Zelltod und Zellerneuerung Tabelle 4 zeigt die derzeit klinisch nutzbaren mtor-kinasehemmer in der Krebstherapie Tab.4: mtor-kinasehemmer Everolimus (Afinitor ) mtor RCC, BC, RCC, pnet Temsirolimus (Torisel ) mtor RCC, MCL Franesyltransferasehemmer Die Farnesyltransferase ist ein Enzym, das im Zytosol die Anlagerung von Farnesyl- Gruppen an intrazelluläre signalübermittelnde Botenstoffe (Ras, Raf) katalysiert und so die Transkription von Genen im Zellkern steuert. Bei zahlreichen hämatologischen Neoplasien findet man aktivierende Ras-Mutationen. Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs) könnten diesen Prozess bremsen. Tipifarnib (Zarnestra ) ist ein solcher FTI, der in der Therapie der AML Anwendung findet. Weitere innovative molekulare Arzneimittelentwicklungen Proteasomhemmer, DNS-Methylierungshemmer Die Entsorgung (innerzelluläre enzymatische Degradation) überflüssiger Zelleiweiße wird zu ca. 80% durch einen Enzymkomplex, das Proteasom, geregelt. Bei Störungen der Proteasomfunktion vermüllt die Zelle mit überschüssigen Eiweißen, die schließlich wichtige Vorgänge beim Zellwachstum und der Zellvermehrung behindern. Da bei Tumorzellen -verglichen mit Normalzellen- eine wesentlich intensivere Eiweißsynthese stattfindet, sind Tumorzellen besonders für proteasomhemmende Substanzen anfällig. Diese Beobachtung hat zur Entwicklung von Proteasominhibitoren geführt. Bortezomib (Velcade ), ein Proteasomhemmer der ersten Generation, ist heute bereits fester Bestandteil der Behandlung des multiplen Myeloms. Die Methylierung bestimmer DNS Abschnitte legt u.a. Genfunktionen lahm, die bei der Reparatur geschädigter Zellen oder deren Aussortieren (Apotose) erforderlich sind. Die klinische Anwendung von DNS-Methylierungshemmern in der Krebstherapie verfolgt das Ziel durch Demethylierung stillgelegter Gensequenzen Reparaturmechanismen wiederherzustellen und Absterbevorgänge wieder in Gang zu setzenerneut. Auf dem Markt befindliche Vertreter dieser Stoffgruppe sind Azacitidin (Vidaza ) und Decitabin (Dacogen ), die eine Rolle in der Behandlung des MDS bzw. der AML des >65 jährigen Patienten spielen bzw. spielen werden. Ausblick Die enormen Erwartungen, die sich an die Therapie mit monoclonalen Antikörpern, kleinmolekularen Hemmstoffen und anderen innovativen Produkten knüpfen, resultieren aus ihrer Anwendung bei Erkrankungen, wie Krebs und Autoimmunerkrankungen, für die bislang keine befriedigenden Therapieoptionen zur Verfügung standen.

7 Die Therapiekosten mit diesen Substanzen liegen allerdings zum Teil erheblich über denen herkömmlicher Behandlungsformen, so dass eine strenge Nutzen-Kosten Abwägung unabdingbar ist. Sollte der Einsatz zielgerichteter Strategien außerhalb von klinischen Studien in der Krebstherapie evidenzbasierten internationalen Richtlinien folgen, ist er vor dem Hintergrund der bereits jetzt verfügbaren Erfolg versprechenden Datenlage gerechtfertigt. Dennoch muss festgehalten werden, dass gegenwärtig bei einer Reihe von Substanzen, insbesondere den Kinasehemmstoffen, die mangelnde Spezifität (Nebenwirkungen, nicht ausreichende Wirksamkeit, kurze Serumhalbwertszeit) den ursprünglich in die zielgerichtete Therapie gesetzten Enthusiasmus in ihrer Anwendung noch dämpft und eine Weiterentwicklung erforderlich macht. Glossar HER CTLA VEGF CD RANKL EGF EPCAM TNF IL-6R RSV LFA IL-2R IgE BC CRC STS PC RCC NSCLC NHL HNC PNH HD AML MDS ra CIBD MS PTCA CML GIST HCC MTC PMF MPE CLL PNET GP human epidermal growth factor receptor cytotoxic T-lymphocyte antigen vascular endothelial growth factor cluster of designation receptor activator of NF-κB ligand epidermal growth factor epithelial cell adhesion molecule tumor necrosis factor interleukin-6 receptor respiratory syncytial virus leukocyte function antigen interleukin-2 receptor immunoglobulin E breast cancer (Brustkrebs) colorectal cancer (Dick- und Mastdarmkrebs) soft tissue sarcoma (Weichteilsarkom) pancreatic cancer (Bauchspeicheldrüsenkrebs) renal cell cancer (Nierenzellkrebs) non small cell lung cancer (nich-tkleinzelliger Bronchialkrebs) non Hodgkin Lymphom head and neck cancer (Plattenepithelkrebs im Hals/Nasenbereich) paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Hodgkin's disease (Hodgkin Lymphom) akute myeloische Leukämie myelodysplastisches Syndrom rheumatoide Arthritis chronic inflammatory bowl disease (chronisch entzündliche Dickdarmerkrankung) multiple Sklerose perkutane transluminale Coronarangioplastie chronische myeloische Leukämie gastrointestinaler Stromatumor hepatocellular cancer (Leberzellkrebs) medullary thyroid cancer (medullärer Schilddrüsenkrebs) primäre Myelofibrose myeloproliferative Erkrankung chronische lymphatische Leukämie pancreatic neurpendocrine tumor (neuroendokriner Bauchspeicheldrüsentumor) Glycoprotein