Neue Medikamente in der Onkologie: Definition targeted agent. Bryan Drucker (2002)

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1 Targeted therapies in der Onkologie : Vom Zytostatikum zum targeted agent Neue Medikamente = Neue Nebenwirkungen Andreas Gschwend Medizinische Onkologie Neue Medikamente in der Onkologie: Erwartung weniger Toxizität spezifischere Wirksamkeit mehr Heilungen Tabletten statt Infusion Realität andere Toxizität, viele Interaktionen nur teilweise (Sutent, Nexavar) nur partiell zutreffend: bei CML, GIST Kinase-Hemmer, -Ide Definition targeted agent Eine Defintiongibt es nicht bei Wikipedia Bryan Drucker (2002) Rationally designed molecularly targeted therapy for the treatment of a specific cancer Moderne antineoplastisch wirksame Medikamente, die nicht den Zytostatika oder Antihormontherapien zugeordnet werden können 1

2 Targeted Agents Antikörper Tyrosinkinase-Hemmer Multikinase-Hemmer -Ide mtor-inhibitoren Proteasomen-Hemmer i.v. p.o. p.o. p.o. i.v. i.v. Antikörper blockieren Zell-Rezeptoren / -Antigene i.a. nebenwirkungsarm ev. Allergien, Anaphylaxie, Hautausschläge ev. kumulativ toxisch, z.b. Kardiomyopathie intervallartige Langzeitverabreichung Vertreter: Herzeptin, Mabthera, Erbitux, Vectibix, Avastin Rituximab Häufigste NW der AK Allgemein: Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen Uebelkeit, Durchfall Rash Herceptin/Rituximab: potentiell kardiotoxisch Erbitux/ Vectibix: Akne-artige Hautausschläge Avastin: Wundheilungsstörung, Hypertonie, Nasenbluten, Darmperforationen Herzinsuffizienz unter Rituximab/ Herzeptin Vorsichtsmassnahmen Echokardiographie vor Therapiebeginn regelmässige klinische (ev. BNP-) Kontrollen bei klinischer Verschlechterung Therapiestopp und Echokardiogramm wiederholen Herzinsuffizienz meistens reversibel 2

3 Akne-artiger Hautausschlag Arterielle Hypertonie unter Avastin Kinase-Hemmer blockieren zellinterne Signalübermittlung sehr unterschiedliche NW Hautausschläge, Durchfall, Gliederschmerzen potentiell lebertoxisch, nephrotoxisch werden ausschliesslich p.o. verabreicht meistens flat dose, nicht individualisert kontinuierlich verabreicht (Dauertherapie) Tyrosinkinase-Hemmer blockieren Tyrosinkinase und somit zellinterne Signalübertragung an Membranrezeptoren vielfältige NW v.a. Hautausschläge, GI-NW (meist Durchfall), Lebertoxizität, ev. Nephrotoxizität, eher geringe Myelotoxizität Interaktionspotential(CYP 3A4-Abbauweg) Vertreter: Glivec, Tasigna, Sprycel, Tarceva, Iressa, Tyverb, Nexavar, Sutent Glivec eine Erfolgsgeschichte CML Ph+ - vor Glivec-Aera: medianes Ueberleben 3 Jahre - seit Glivec(Iris-Studie): nach 7 Jahren > 85% ALL Ph+ GIST - vollständig resistent auf Chemotherapie - hochsensitiv auf Glivec Hypereosinophilie/Systemische Mastozytose Glivec- häufigste NW - management Muskelkrämpfe - Magnesium Gliederschmerzen - NSAR Hautausschläge - Elocom/ Elidel Crème Uebelkeit - Primperan/ Motilium Durchfall - Immodium Kps Blähungen - Flatulex Obstipation - Magnesiumhydroxid Myelosuppression - Dosisreduktion Lebertoxizität - Therapieabbruch 3

4 Glivec-Abbau über Cyp3A4 Tasigna(Nilotinib) - Zweitlinientherapie AUC erhöht durch AUC erniedrigt durch Inhbitoren von Cyp3A4 Ketoconazol Voriconazol Itraconazol Erythromycin Clarithromycin Ritonavir (u.a.proteashem.) Induktoren von Cyp3A4 Rifampicin Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut Dexamethason CML: Wirksamkeit nach Glivec-Versagen höhere Ansprechraten GIST: Wirksamkeit nach Glivec-Versagen weniger subjektiv störende Nebenwirkungen Tasigna-interferiert auch mit Cyp3A4 2C8/9/2D6 Kein Grapefruitsaft (AUC erhöht)! (gilt auch für Glivec/Sprycel) Akkumulation von Simvastatin/ Midazolam Vorsicht mit Coumarinen Sprycel (Dasatinib) - die 2. Alternative bei CML CML: höhere Ansprechraten Wirksamkeit nach Glivec-Versagen GIST: (noch) keine (Phase III-) Daten Nebenwirkungen / Interaktionen : ähnlich wie Glivec/Tasigna plus Pleuraergüsse Erlotinib(Tarceva) - Hoffnung für Nichtraucherinnen mit Lungenkrebs Tarceva- EGFR-Antagonist bei Bronchus-Ca Ueberleben verlängert: - in der 2.Linientherapie gegenüber Placebo (Zulassung) - in der sequentiellen Therapie (Saturn-Studie) wirkt am besten bei asiatischen Nichtraucherinnen mit Adeno-Ca EGFR-Mutationen 4

5 Tarceva- Nebenwrkungen Gastrointestinal: Durchfall erhöhte Transaminasen Integument: Hautausschlag / Paronychie Pulmonal: Dyspnoe interstitielle Pneumopathie Kardial QT-Verlängerung Interaktionen : Cytochrom Cyp 3A4 (vgl. übrige TKI, Glivec) Sunitinib (Sutent)- Morgenröte beim Nierenzellkarzinom Sunitinib- die wichtigsten NW Hämatologische: Leukopenie, Thrombopenie Gastrointestinal: Diarrhoe, Stomatitis Integument: Exanthem, Haarverfärbung Endokrin: Hypothyreose Kardial: QT-Verlängerung, Herzinsuffizienz Interaktionen: über Cyp3A4 vgl. Glivec Sorafenib(Nexavar) - Hoffnung bei Hepatom/Nierenzell-Ca Management von Magen-Darm-Symptomen Übelkeit und Erbrechen werden gelindert mit: Dimenhydrinat, Prochlorperazin, und Ondansetron Essen und Trinken in kleineren Portionen, mehrmals pro Tag Durchfall: Viel Wasser (mit Salzen oder Zucker) zu trinken keine Getränke während dem Essen zu sich nehmen den Durchfall verschlechtern und deshalb zu vermeiden: scharfe oder fettreiche Speisen, Milchprodukte, Koffein Stärkehaltige Lebensmittel essen (Bananen, Reis, Kartoffeln, Weissbrot, usw. ) Stuhlenthärtungsmittel und Ballastsstoffreiche Mittel (Broccoli, Mais, rohe Früchte, usw.) vermeiden medikamentös: Loperamid* oder Diphenoxylat) Patienten sollten Loperamid nach Hause mitnehmen und instruiert werden Loperamid sollte bei erstes Anzeichen von Durchfall eingenommen werden. 5

6 Akne-artige Hautveränderungen unter EGFR-Antagonisten Rash im Gesicht und / oder am Stamm in der Regel in den ersten 6 Behandlungswochen verschwindet meistens mit der Zeit, selten residuelle Pigmentveränderungen Rash Hand-Fuss-Syndrom Gesichtsausschlag (erythematös) Schuppungen auf Ebene Augenbrauen/Haarwurzel ähnlich seborrhoischer Dermatitis. verschlechtert sich mit Hitze Hautausschlag am Körper manchmal mit Juckreiz verbunden erythematöser Ausschlag mit kleinen Pusteln auf dem Körper auf einzelnen Körperteilen oder auf dem ganzen Körper Erythem an der Fusssohle Hyperkeratotische Veränderungen Erythem und Schälung am Daumen Vorbeugung und Behandlung von Rash Haut mit Feuchtigkeit versorgen (z. B. Bepanthol Lotion) Antischuppen Shampoo benutzen weite Kleider tragen keine warmen Duschen direkte Sonnenbestrahlung vermeiden Sonnenlotion mit hohem Schutzfilter brauchen bei starkem Juckreiz: antihistaminische Creme anwenden Dermatitis des Gesichts und des Stammes: Kortikosteroide der Stärkeklasse II als Cremes oder Lotion (z. B. Locoid Emulsion, Elocom Creme, Cutivate Creme, Prednitop Creme, ) Dermatitis des behaarten Kopfes : Kortikosteroide der Stärkeklasse III als alkoholische Lösung oder als Schaum (Elocom oder Betnovate scalp solution, Hexacorton Schaum) Thalidomid - Rettung beim Myelom antiangiogentisch wirksam verbessert Ansprechrate gegenüber früheren Chemotherapien wird als Erhaltungstherapie ordentlich toleriert verlängert das krankheitsfreie Intervall nach Hochdosistherapie erhöht Therapieresistenz bei Rezidiv? 6

7 Thalidomid- Nebenwirkungen Allgemein: Müdigkeit / Schläfrigkeit Asthenie (Dosis Gastrointestinal: Diarrhoe, Obstipation Hämatologisch: Neutropenie / Thrombose Neurologisch: Periphere Neuropathie (kumulativ) Integument Ausschlag embryotoxisch Lenalidomid(Revlimid)- der schlaue jüngere Bruder Angiogenesehemmer höhere Wirksamkeit als Thalidomid bessere Verträglichkeit als Thalidomid einfache Verabreichung (Kapsel) Behandlung von: - Multiplem Myelom - Myelodyplasie 5q- - Mantelzell-Lymphom (exp) -CLL (exp) Lenalidomid- Nebenwirkungen Hämatologisch: Thrombopenie Neutropenie / Anämie Allgemein: Fatigue / Asthenie Gastrointestinal: Obstipation / Diarrhoe Integument: Hautausschlag Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe potentiell embryotoxisch Proteasomeninhibitoren blockieren Proteasomen(Proteindegradations-Organellen) und somit Zellerneuerung v.a. neurotoxisch, auch myelotoxisch Neurotoxizität kumulativ, persistierend Myelotoxizität rasch reversibel i.v. Bolus-Verabreichung, gewichtsadaptiert Vertreter: Velcade Bortezomib(Velcade) verbessert das Ueberleben beim Rezidiv erhöht die Ansprechrate bei Erstbehandlung Nebenwirkungen: - Blutdruck-Abfall - Uebelkeit - Durchfall - Neutropenie / Thrombopenie - Neurotoxizität(kumulativ, meist reversibel) Informationsquellen Arzneimittel-Kompendium der Schweiz (Web-Seite mit Registrierung) Medikamenten-Broschüren der Hersteller Interaktionen: diverse websites 7