Pharmakokinetik der Immunsuppressiva Rainer Wacke

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1 Pharmakokinetik der Immunsuppressiva Rainer Wacke Institut für Klinische Pharmakologie im Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie der Rostock,

2 2 Critical Dose Drugs Therapie incl. Kontrolle Pharmakokinetik Interaktionen Generika

3 Pharmakokinetische Variabilität von Cyclosporin A 3

4 Pharmakokinetische Parameter und deren klinische Relevanz 4 > steady state

5 Immunsuppressiva bei Nierentransplantation 5 Induktionstherapie OKT3 (monoklonal) Signal 1 / Anti-CD3 (T-Zellen) Thymoglobin Mutiple Rezeptoren (T-Zellen) Campath Anti-CD52 (T-, B-, NK-Zellen) Basiliximab Signal 3 / Anti CD-25 (IL2-Rezeptor) Erhaltungstherapie Abatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-Stimulation Belatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-Stimulation Cyclosporin A Tacrolimus Sirolimus Everolimus MMF/MPA-EC Azathioprin Leflunomide Predn./Methylpredn. Signal 1 / Calcineurin Inhibtion Signal 1 / Calcineurin Inhibtion Signal 2 / MTOR Inhibtion Signal 2 / MTOR Inhibtion AntiproIiferativ / IMPDH Inhibition AntiproIiferativ / Mutiple Effekte AntiproIiferativ / DHODH Inhibition u.a. Glucocorticoide / Mutiple Effekte

6 Ansatzpunkte der individuellen Immunsuppression Modifiziert nach Halloran et al NEJM 351 (2004) und Novartis

7 Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva I 7

8 Belatacept 8

9 TDM pharmakokinetische Grundlagen 9 Steady state nach 4 5 HWZ!

10 CN-Inhibition nach 1 x 2,5 mg CyA p.o. 10 Halloran et al. (1999)

11 Beispiel 1: CsA-TDM; B., U.; männl. 55 J. 11

12 Beispiel 2: K., D. PNTx 12

13 Beispiel 3: Tacrolimus Prograf vs Advagraf 13

14 Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva II 14

15 Pharmakokinetische Aspekte des MPA-TDM: Abbreviated AUC-Monitroing 15 Zielbereich MPA-AUC 0-12h mg * l / h (Oellerich et al 2000) MMF AUC 0-12h = 7,75 + (6,49 * C0) + (0,76 * C0.5) + (2,49 * C2) MPA-Na r² = 0,862; Pawinski et al 2002 (Beispiel) Höhere pharmakokinetische Variabilät Kein sinnvolles abbreviated AUC-Monitoring

16 Aktueller Stand zum MPA TDM 16 De Jonge et al 2009: Keine generelle Empfehlung für das TDM In conclusion, these well-designed and laborious clinical trials (renal allograft recipients; OptiCept, APOMYGRE, FDCC) do not provide the eagerly awaited answer to the question whether routine implementation of MPA TDM and MMF concentration-controlled dosing is beneficial in solid organ transplantation, and therefore, it is too early to recommend MPA TDM in all transplanted patients. Kuypers et al 2010: AUC ist besser als Talspiegel In transplantation the AUC of MPA is a better predictor of clinical outcomes than single trough concentration measurements (C0). Dong et al 2014: Populations-basierte Ansätze implementieren pharmakodynamische, physiologische und demografische Parameter Populations-basierte Ansätze ( Bayesian dosing algorithms ) zur Bestimmung der individuellen Dosis, PK-Parameter und AUC unter Einbeziehung der indivduellen Patientendaten, Komedikation, Dosierungsregime und MPA-Konzentrationsmessungen aus drei spezifischen Zeitfenstern.

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18 Cytochrom P 450 und Transporter 18 Schutz vor Fremdstoffe versus Interaktionspotential

19 Cytochrom P450 3A 19

20 P-Glycoprotein (MDR1, ABCB1) 20

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22 Arzneimittel-Interaktion von Tacrolimus und Fluconazol 22 Nierentransplantationspatient, männl., 57 Jahre

23 Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum I 23 Voraussetzung ist pharmazeutische Äquivalenz Identischer Wirkstoff in identischer Menge und Applikationsform, Galenik kann variieren AUC und Cmax (tmax) dürfen mit 90%en Vertrauensintervall von % streuen AUCGenerikum Ähnliche Pharmakokinetik 140 MW Originalpräp.=100% (Prob.: n >12/ männl./ J.)

24 Rote Liste online Immunmodulatoren (105 Präparate) siehe auch HG 60 Magen-Darm-Mittel, 73 Roborantia/Tonika u. 86 Zytost., andere antineoplast. Mittel u. Protektiva Immunsuppressiva (44 Präparate) 51.2.B. Chemisch definierte Immunsuppressiva 51.2.B.1. Einzelstoffe 51.2.B.1.1. Calcineurin-Inhibitoren (CsA, Tacrolimus/ 10 Präparate) 51.2.B.1.2. Interleukin-Inhibitoren (Basiliximab u.a./ 5 Präparate) 51.2.B.1.3. Selektive Immunsuppressiva (MPA, mtor-inhibitoren u.a./ 14 Präparate) 51.2.B.1.4. TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab u.a./ 5 Präparate) 51.2.B.1.5. Andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Mitoxantron/ 8 Präparate) 51.2.C. Immunsuppressiva aus Organen (ATG, Thymoglobuline/ 2 Präparate) siehe auch HG 5. Analgetika/ Antirheumatika, 05.1.B.3.2. Basistherapeutika z.b. Leflunomid, Methotrexat (niedrig dosiert) siehe auch HG 31. Corticoide, 31.B.2. Glucocorticoide z.b. Methylprednisolon, Prednisolon siehe auch HG 86. Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva z.b. Cyclophosphamid, Methotrexat (hoch dosiert), Mitoxantron

25 Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum II 25 % % Originalpräp. Generikum A Generikum B MW Originalpräp. 100 AUC bzw. Cmax

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27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!