Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente

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1 Friedrich Overkamp

2 Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente VEGF 2 1 H VEGFR Tumorzelle Gefäß P PI3K P Shc Grb2 Sos Ras P PI3K Raf Akt MAPKK Akt mtor P P MAPK mtor P Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese

3 Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente HER- 2- Rezeptorblocker, z.b. Trastuzumab, Pertuzumab VEGF Bevacizumab Tumorzelle Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Temsirolimus, Everolimus P PI3K Akt mtor P 1 H 2 P Shc Grb2 Sos P Ras Raf MAPKK MAPK P PI3K Akt mtor VEGFR P Gefäß Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Temsirolimus, Everolimus Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese

4 Neoadjuvant triple negativ oder HER-2 positiv

5 GeparSixto screening core biopsy blood collec(on chemotherapy chemotherapy presurgery surgery N=600 ct 2-4 OR ct 1c if N+ R Triple neg. OR Her2- pos. Treatment 18 weeks (6 cycles) Surgery TNBC: Bevacizumab, 15 mg/kg q3w OR Her2 pos: Trastuzumab 6 mg/kg q3w (for 1y) + Lapa?nib mg/daily 18 weeks Paclitaxel 80 mg/ m² NPLD 20 mg/ m² Carboplatin AUC 2 min/ml weekly weekly weekly

6 Predictive value of HER2 serum levels in patients treated with lapatinib or trastuzumab a translational project in the neoadjuvant trial "Geparquinto" Isabell D Witzel 1, Sibylle Loibl 2, Gunter von Minckwitz 2, Abdallah Abdallah 6, Thorsten Kühn 7, Friedrich Overkamp 8, Tanja Fehm 5, Iris Schrader 9, Christoph Uleer 10, Andreas Kohls 11, Stephanie Stirnberg 12, Christine zu Eulenburg 4, Michael Untch 3, Volkmar Müller 1 1 Department of Gynaecology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany, 20246; 2 German Breast Group, Neu-Isenburg, Germany; 3 Gynecology and Obstetrics, Interdisciplinary Breast Cancer Center, HELIOS Klinikum Berlin Buch, Berlin, Germany; 4 Department of Medical Biometry and Epidemiology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; 5 Department of Gynecology and Obstetrics, University Medical Center Tübingen, Tübingen, Germany; 6 Breast Cancer Center, Hospital Gelsenkirchen, Gelsenkirchen, Germany; 7 Department of Obstetrics and Gynecology, Hospital Esslingen, Esslingen, Germany; 8 Oncologianova, Recklinghausen, Germany; 9 Gynäko-Onkologische Praxis Hannover, Hannover, Germany; 10 Gynäkologische Gemeinschaftspraxis, Hildesheim, Germany; 11 Ev. Krankenhaus Ludwigsfelde- Teltow, Ludwigsfelde-Teltow, Germany and 12 Frauenklinik Rheinfelden, Rheinfelden, Germany Background Results Conclusion Neoadjuvant chemotherapy (NT) has become an important approach to assess therapeutic efficacy of new treatment strategies. We observed a predictive role of serum HER2 (sher2) with neoadjuvant trastuzumab treatment in the previous trial Geparquattro (1). Predictive markers for response to new HER2-targeted therapies are still lacking. Therefore, we investigated the role of sher2 in the context of trastuzumab and lapatinib treatment.. Materials & Methods The clinical trial Geparquinto incorporated either trastuzumab or lapatinib treatment combined with chemotherapy for HER2- positive breast cancer patients. Serum samples were taken at three different time points: before initiation of NT, after 4 cycles of chemotherapy with epirubicin and cyclophophamide and after finalization of NT with 4 cycles of docetaxel (pre-surgery) (Figure 1). Only those patients were included in the analysis with serum available at all three time points. sher2 levels were measured by a commercially available ELISA in 214 patients with a HER2-positive primary tumor. 104 (52%) patients were treated with trastuzumab, 114 (48%) with lapatinib. Patients`charcteristics are listed in Table 1. Pathological complete remission (pcr) was defined as no microscopic evidence of invasive residual tumor cells in the breast and lymph nodes. P Overall pcr rate in this cohort was 30%. pcr rates were higher in the trastuzumab treated patient cohort than in those treated with lapatinib (36% versus 24%). sher2 levels were higher in patients with larger tumors (> 5cm, p=0.003) and positive nodal status (p=0.001) and negative estrogen receptor status (p=0.021, Table 2). Higher pre-chemotherapy sher2 levels were associated with higher pcr rates in the entire study cohort (OR 1.8, 95% CI , p=0.043). Additionally, in the lapatinib treated patient group, a decrease of sher2 levels (>20%) after 4 cycles of NT (OR: 11.7, 95% CI , p=0.031, Table 3) was associated with pcr. In contrast to the finding of the previous trial Geparquattro, this was not the case in the trastuzumab-treated patient group (p=n.s.). Trastuzumab treatment Before NT Lapatinib treatment Before NT Parameter No. % No. % Tumor size T1 T2 T3 T4 T5 Missing Nuclear grading G1 G2 G3 Missing Estrogen receptor status ER pos/pr pos ER pos/pr neg ER neg/pr pos ER neg/pr neg Missing Nodal status Negative Positive Missing Table 1: Patients`characteristics 2 in the 4 HER2 positive study cohort Contact: iwitzel@uke.de Figure 1: Design of the neoadjuvant trial Geparquinto (E=Epir ubicine, C= Cyclophosphamide, T= Docetaxel, H=Trastuzumab, L=Lapatinib). biopsy S e r u m - H E R 2 R HER-2 positive EC + H EC + L S e r u m - H E Trastuzumab R 2 Lapatinib T + H T + L Baseline s H E R 2 sher2 after 4 sher2 before characteristi prechemotherapy c y c l e s cs T3/4 T1/2 G3 G1/2 cn1 cn0 ER neg chemotherapy ER Table pos 2: Comparison 11.6 of mean sher levels before 9.9 therapy, after 4 cycles of chemotherapy and before surgery in different clinicopathological groups. S e r u m - H E R 2 surgery o f surgery Mean (ng/ p-value Mean (ng/ p - Mean (ng/ p - ml) ml) < n.s value ml) n.s n.s n.s n.s. 9.8 Trastuzumab (1 year) value n.s. n.s. n.s. n.s. B a s e l i n e Trastuzu characteristics mab Lapatinib O d d s p - O d d s p - Ratio value Ratio value* T3/4 vs. T1/2 2.1 n.s n.s. G3 vs. G1/2 1.9 n.s n.s. cn1 vs. cn0 2.2 n.s p=0.03 ER neg vs. ER pos 0.5 n.s p=0.01 prechemotherapy 1.5 n.s p=0.01 sher2 Table levels 3: Correlation of clinicopathological parameters with pathological complete remission in the trastuzumab and sher2 lapatinib decrease treated patient > 0.36 group (multivariate p= analysis). p= % vs. sher2 decrease <= 20% In conclusion, patients with sher2 levels above 15 ng/ml before therapy and with a minimum decline of sher2 levels of 20% after 4 cycles of NT have a higher probability of achieving a pcr in our patient cohort than patients with sher2 levels below 15 ng/ml and a decline of less than 20% during therapy. This effect was more prominent in the lapatinib treated patient group. Results of this study demonstrate prechemotherapy sher2 levels to be an independent predictor of response to NT with both trastuzumab and lapatinib treatment

7 Trastuzumab subcutan adjuvant

8 PrefHer- Studie (MO22982): Studiendesign GER=50 P (12 sites) Start Q3/2011 PINT: Patient telephone interview PINT1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussen PINT2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v.-applikation zu erfassen Primäres Studienziel: Patientenpräferenz Sekundäre Studienziele: HCP-Zufriedenheit, HCP-Meinung hinsichtlich Ressourceneinsparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS)

9 SafeHer (MO28048): Design Vial Kohorte A: Wahl der Kohorte durch den Therapeuten Sequentiell zur Chemotherapie or Zeitgleich mit Chemotherapie or keine Chemotherapie (low risk/elderly) in discussion Kohorte B: Device HER2-positives primäres Mammakarzinom Globale Studie, nicht-randomisiert 2 Kohorten, A&B N= Zentren in Deutschland

10 Herceptin s.c. Injektionsdevice MyDose Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher. Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen. Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an. Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der Injektion.

11 Hyaluronidase erlaubt die Injektion von 10 ml Volumen AK durch temporäre Öffnung der interstitiellen Matrix Hyaluron & Kollagenfibern bilden interstitielles Gewebe, welches das mögliche s.c. Injektionsvolumen limitiert Hyaluronidase hydrolysiert Hyaluron und schafft so temporär interstitiellen Raum (Kollagenmatrix bleibt erhalten) Erweiterter interstitieller Raum erlaubt eine schmerzlose s.c. Injektion mit größerem Volumen Interstitielle Matrix regeneriert sich innerhalb von 24 Stunden rhuph20 ist eine recombinante humane Hyaluronidase, welche die Freisetzung von s.c. rhuph20 Hyaluronanfibern Trastuzumab fördert Hyaluronic Acid fibers & & Kollagenfibern Collagen fibers

12 Pertuzumab adjuvant HER-2 positiv

13 Pertuzumab und Trastuzumab binden an verschiedene Regionen des Her2 Rezeptors und haben synergis(sche Ak(vität Trastuzumab HER2 Rezeptor Pertuzumab Subdomäne IV von HER2 Vorrangige Inhibierung Ligand- unabhängiger HER2 Signaltransduk?on Verhindert Shedding des HER2 ECD Macht Tumorzellen für das Immunsystem erkenntlich und sorgt so für die Zerstörung Dimerisa?onsdomäne von HER2 Verhindert HER2 Rezeptordimerisierung Unterdrückt mul?ple Her 2 Signaltransduk?on, mit der Folge einer verschärfen Her 2 Blockade der Signaltransduk?on Markiert Tumorzellen für das Immunsystem Jun?la et al. Cancer Cell 2009

14 APHINITY - Design Adjuvante Chemotherapie Erhaltungstherapie (gesamt: 1 Jahr) A N = 3806 Nach Wahl des Prüfarztes B AC ± 5-FU 1 3 Zyklen AC ± 5-FU 1 3 Zyklen Docetaxel + Carboplatin + Trastuzumab 1 6 Zyklen Docetaxel + Carboplatin + Trastuzumab - Pertuzumab 1 6 Zyklen Taxan + Trastuzumab 4 6 Zyklen Taxan + Trastuzumab - Pertuzumab 4 6 Zyklen Trastuzumab Trastuzumab - Pertuzumab Trastuzumab Trastuzumab - Pertuzumab Endpunkte: DFS, OS 70 deutsche Zentren BIG-Studie, in Kooperation mit AGO-B, Success, GBG, WSG

15 Denosumab neo-/adjuvant

16 Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten Glukokortikoide Vitamin D PTH CFU-M PGE2 Präfusions-Osteoklast RANKL RANK IL-11 Vielkerniger Osteoklast IL-6 IL-1 PTHrP TNF-α Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:

17 Der Teufelskreis der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen RANKL Tumor zelle RANK OPG PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Ca2+ Aktivierter Osteoklast Osteoblasten modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.

18 Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion RANKL RANK Tumor zelle PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Denosumab Inhibition der Reifung PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca2+ Osteoblasten modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655. Inhibition von Funktion und Überleben

19 Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion RANKL RANK Tumor zelle PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Denosumab Inhibition der Reifung PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca2+ Osteoblasten modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655. Inhibition von Funktion und Überleben

20 Denosumab-Studie /D-CARE Mammakarzinom Studie mit Denosumab als adjuvante Behandlung bei Frauen mit frühem Hochrisiko- Mammakarzinom, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten (D-CARE) Phase 3, multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert Wichtigste Einschlusskriterien Mammakarzinom Stadium II oder III Hohes Rezidivrisiko Standardtherapie Wichtigste Ausschlusskriterien Knochenmetastasen Vorherige Gabe von i.v.-bp n=4500 S C R E E N I N G R A N D O M I S I E R U N G Denosumab 120 mg s.c. Q4W für 6 Monate Danach n=2250 Denosumab 120 mg s.c. Q3M für 54 Monate Calcium und Vitamin D Placebo s.c. Q4W für 6 Monate Danach n=2250 Placebo s.c. Q3M für 54 Monate S T U D I E N E N D E Primärer Endpunkt: knochenmetastasenfreies Überleben Sekundär: erkrankungsfreies Überleben, Gesamtüberleben, fernmetastasenfreies Überleben, Sicherheit

21 1st line HER-2 negativ

22 Arm A / PD B / PD Bevacizumab 15 mg/kg Tag 1 Vinorelbin 25 mg/qm Tage 1+8 Capecitabin 2000 mg/qm Tage 1-14 n=400

23 2nd/3rd line HER-2 negativ

24 Schema week 1 week 2 week 3 week 4 Arm A PA PA PA PA until PD 80 mg/m 2 Paclitaxel d1 d8 d15 week 1 week 2 week 3 week 4 Arm B PASO PASO PASO PASO until PD 80 mg/m 2 Paclitaxel d1 d8 d15 d1 d mg Sorafenib bid

25 Posterpräsentation 23. Februar, 8-10 Uhr week 1 week 2 week 3 week 4 Arm A PA PA PA PA until PD 80 mg/m 2 Paclitaxel d1 d8 d15 week 1 week 2 week 3 week 4 Arm B PASO PASO PASO PASO until PD 80 mg/m 2 Paclitaxel d1 d8 d15 d1 d mg Sorafenib bid

26 2nd/3rd line HER-2 positiv

27 PHEREXA: Phase III Studie HER2 positives MBC, Progress nach Trastuzumab-basierter Therapie in metastasierter Situation Trial Regimen Phase Planned Actual recruitment HER2+ MBC (n=430) recruitment 1:1 Randomisation Capecitabin + Trastuzumab + Placebo Capecitabin + Trastuzumab + Pertuzumab Primärer Endpunkt PFS (Prüfarztbewertung) Start Dezember 2009, 105 Patienten weltweit, 10 in Deutschland (Sommer 2011) Sekundärer Endpunk Gesamtüberleben PFS (unabhängig bewertet) Gesamtansprechrate Klinischer Benefit Ansprechdauer Biomarker Zeit bis zum Therapieversagen

28 Everolimus bei Trastuzumab-Resistenz

29 BOLERO-3 (RAD001 W2301) Design Phase III " RAD001 / Trastuzumab / Vinorelbin " Vortherapie mit Taxanen, Resistenz gegen Trastuzumab* " Stratifizierung nach Vortherapie mit Lapatinib Randomisierung 1:1 n = 572 RAD001 5 mg po täglich Vinorelbine 25 mg/m 2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg d 1, 8, 15 Placebo Vinorelbine 25 mg/m 2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg + d 1, 8, 15 PFS OS Response CBR Safety PK Biomarker * Trastuzumab-Resistenz: Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie oder Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der metastasierten Therapie + Initialdosis 4 mg/kg (Tag 1, Zyklus 1)

30 Mögliche Vortherapien n RAD001 / Herceptin / Vinorelbine, Herceptin-Resistenz n HER2 positives, metastasiertes Mammakarzinom Adjuvanz 1st line 2nd/3rd line Taxan + Herceptin <12 Monate RAD001 + Herceptin + Vinorelbine z.b. adjuvante CTx Taxan + Herceptin <4 Wochen RAD001 + Herceptin + Vinorelbine z.b. adjuvante CTx Herceptin (+ CTx) <4 Wochen Lapatinib + X RAD001 + Herceptin + Vinorelbine Taxan-Vortherapie obligatorisch! Vorheriger Einsatz von Lapatinib möglich (Stratifizierung)! BOLERO-3_Initiierung 3 Chemotherapielinien erlaubt

31 Studiendesign D1 D8 D15 Cycle X Vinorelbine weekly dosing Trastuzumab weekly dosing Everolimus daily dosing Ein Behandlungszyklus dauert 21 Tage n n n Vinorelbine 25 mg/m2 weekly Approx 6 to 10 minute infusion BSA Calculation (weight in Kg and height in cm) Trastuzumab Weekly infusion approx. 1 hour Initial 4 mg/kg loading dose C1D1, followed by 2 mg/kg weekly Everolimus Daily oral dosing 5mg dose (2 x 2.5 mg tablets) BOLERO-3_Initiierung

32 Chemo-Immuntherapie mit T-DM 1

33 T-DM1 - Ein neuer Ansatz zur zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

34 T-DM1: Erstes Antikörper-Zytostatikum-Konjugat / First-in-class Antibody drug conjugate (ADC) Ziel: HER2 Monoklonaler Antikörper: Trastuzumab Zytostatikum: DM1 Hochpotente Chemotherapie (Maytansin-Derivat) Verbindung/Koppler Systemisch stabil - wird erst in der Zielzelle freigesetzt T-DM1 Trastuzumab Emtansin

35 T-DM1 transportiert selektiv eine hoch toxische Substanz in die HER2-positive Tumorzelle T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor Rezeptor-T-DM1-Komplex wird internalisiert Hoch wirksame, zytotoxische Substanz wird im Inneren der Zelle freigesetzt Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus Trastuzumab-ähnliche Aktivität durch Bindung an HER2 Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1

36 Studien Design- Th3resa HER2-positives (zentrale Testung), rezidivierendes lokal fortgeschrittenes BC oder MBC N = 795 Randomisierte, Phase III, interna?onale, offene Studie Stra?fika?on nach Weltregion, Anzahl vorheriger Regime (excl. Monotherapie AHT ) für MBC Co- primäre Endpunkte: ORR (IRF) und OS Wich?gste sek. Endpunkte: PFS, DOR, CBR, OS, Sicherheit, PROs 12 deutsche Zentren 2:1 T-DM1 3.6 mg/kg Q3W Behandlung nach Wahl des Therapeuten PD

37 Zirkulierende Tumorzellen

38 DETECT III Einsatz von Lapatinib schon in der Nachsorge bei zirkulierenden Tumorzellen, die auf dem Weg zur Metastasierung HER-2-Rezeptoren exprimieren.

39 Finanzielles Dilemma

40 Gewinn / Verlust Studien Prof. Tesch, CHOP GmbH Frankfurt Studie Einnahmen Ausgaben Verlust Gewinn Geparquinto , , ,- -- GBG n = 78 ALTTO ,-, , ,- GSK n = 12

41

42 Klinische Forschung für die Medizin von Morgen

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44 1st / 2nd line HER-2 positiv

45 VELVET - Design

46 Zahlreiche Behandlungen für HER2- posi(ve Mammakarzinome werden entwickelt HER2 Dimerisierungs- hemmer Pertuzumab Monoklonaler An?körper, welcher die Dimerisierung von HER2 unterbindet HER2 ADC PI3K Inhibitoren Tyrosin- kinase inhibitoren mtor- inhibitoren HSP 90 Inhibitoren T- DM1 Trastuzumab- basiertes ADC, welches CTX freisetzt (DM1) spezifisch bei HER2- posi?ven Tumorzellen z.b. GDC0941 Small molecule bindet selek?v PI3K Isoformen Inhibierung des PI3K / Akt Signaltransduk?onsweg Lapa?nib Reversibler Inhibitor der EGFR und HER2 Tyrosinkinase z.b. Nera?nib Irreversibler Inhibitor der EGFR, HER2 und HER4 Tyrosinkinase z.b. Everolimus Small molecule inhibiert mtor Signaltransduk?on z.b. Tanespimycin An?neoplas?sches An?bio?kum inhibiert HSP 90 VEGF Rezeptor Inhibitoren z.b. Bevacizumab Monoklonaler An?körper inhibiert VEGF ADC, an?body- drug conjugate; T- DM1, trastuzumab DM1; PI3K, phosphoinosi?de 3- kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; mtor, mammalian target of rapamycin; HSP, heat- shock protein; VEGF, vascular endothelial growth factor

47 Studien mit Pertuzumab beim HER2- posi(ven Mammakarzinom Rekrutierung beendet rekrutiert Daten SABCS 2011 TRYPHAENA (n=225) D+FEC+T+P vs Carboplatin+D+T+P NCI Studie (n=11) P+T NEOSPHERE (n=400) D+T NEOSPHERE vs D+T+P vs T+P vs D+P CLEOPATRA (n=800) D+T±P PHEREXA (n=450) Capecitabin+T±P BO17929 Kohorte 1+2 (n=66) P+T BO17929 Kohorte 3 (n=29) P Mono à P+T Daten SABCS 2010 Daten SABCS 2011 ebc (neo- adjuvant) 1L mbc 2L mbc 3L mbc

48 weitere geplante Pertuzumabstudien beim HER2- posi(ven Mammakarzinom Gepar7 ML28082 APHINITY (Zulassungsstudie) PERUSE TRYPHAENA VELVET MO27782 NCI Studie (n=11) P+T NEOSPHERE CLEOPATRA (Zulassungsstudie) PHEREXA BO17929 ebc (neo- adjuvant) 1L mbc 2L mbc 3L mbc