Therapie des Asthma bronchiale im Kindesalter: Aktuelle Möglichkeiten und Zukunftsvisionen. Gesine Hansen. Medizinische Hochschule Hannover

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1 Therapie des Asthma bronchiale im Kindesalter: Aktuelle Möglichkeiten und Zukunftsvisionen Medizinische Hochschule Hannover Gesine Hansen Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Pädiatrische Pneumlogie und Neonatologie

2 Weltkarte der Asthma-Prävalenz Global Burden of Asthma Report 2003

3 Weltkarte der Asthma-Todesfälle Global Burden of Asthma Report 2003

4 Weltkarte der Länder, die Zugang zu essentiellen Asthma-Therapeutika Global Burden of Asthma Report 2003

5 Klassifikation der Asthmaschweregrade bei Kindern und Jugendlichen Schweregrad IV schwergradig persistierend III mittelgradig persistierend II geringgradig persistierend (Episodisch symptomatische s Asthma) I intermittierend (Intermittierende, rezidivierende, bronchiale Obstruktion) a Symptomatik anhaltende tägliche Symptome, häufig auch nächtlich an mehreren Tagen / Woche und auch nächtliche Symptome Intervall zwischen Episoden < 2 Monate Intermittierend Husten, leichte Atemnot Symptomfreies Intervall > 2 Monate Kennzeichen vor Behandlung FEV 1 < 60% Variabilität > 30% Lungenfunktion Auch im Intervall obstruktiv FEV 1 < 80 % u./o. MEF bzw. MEF 50 < 65% Variabilität > 30% Nur episodisch obstrukt., Lungenfunkt. dann patholog.: FEV 1 < 80% und/oder MEF bzw. MEF50 <65%, Variabilität %. Chronische Entzündung Nur intermittierend obstruktiv, Lungenfunktion dann oft noch normal: FEV 1 >80%, MEF bzw. MEF 50 > 65%, Variabilität < 20 % Im Intervall o.p.b

6 Airway Remodelling Toluidin Blau Gefärbt mit Ak gegen Kollagen III Atemwege von Gesunden Atemwege von Asthmatikern Epithelschäden entzündliche Zellinfiltrate vermehrter Angiogenese Proliferation der glatten Muskelzellen Verdickung der Basalmembran Fibrose TGF-β, Epidermal-growth-factor und Matrix-Metalloproteinasen

7 Kriterien der Asthmakontrolle kaum chronische Symptome Minimierung von Asthmaanfällen und Notfallsituationen geringstmöglicher Verbrauch von Bedarfsmedikation (schnellwirkende β 2 -Agonisten) normales tägliches, aktives Leben geringstmögliche Nebenwirkungen der Therapie GINA Guidelines (

8 Asthma-Management in Europa: Anspruch und Realität Ergebnisse der AIRE-Studied bei Kindern GINA Kriterien AIRE Ergebnisse bei Kindern (n=753) % Kaum Asthmasymptome Symptome tagsüber bis zu 1 x / Woche 38 Schlafstörungen bis zu 1 x / Woche 28 Kaum Anfälle von Beschwerden Beschwerden* im letzten Monat 52 Keine Notfallaufnahme Notfallaufnahme im letzten Jahr 36 Kaum Bedarf an ß2 Mimetika Bedarf an ß2 Mimentika im letzten Monat 61 Uneingeschränkte Aktivität Einschränkungen bei normalen körperlichen Aktivitäten 30 Fehlzeiten in der Schule 45 Normaler LuFu-Test Es wurde noch nie ein LuFU-Test durchgeführt 61 *Husten, Giemen oder Engegefühl in der Brust AIRE, Asthma Insights and Reality in Europe GINA, Global Initiative in Asthma Rabe et al. Eur Respir J 2000

9 ICS inhalative Kortikosteroide LABA langwirksame Beta-2-Sympatomimetika LTRA Leukotrienrezeptorantagonisten

10 Stufenplan des Asthma bronchiale im Kindesalter: Therapieintensität in Abhängigkeit vom Schweregrad Stufe 4: hochgradig persistierendes Asthma Dauermedikation Bedarfsmedikation - hohe Dosis ICS kurzwirksame Beta-Mimetika - sonst wie Stufe 3 (Montelukast für Stufe 4 nicht zugelassen) - zusätzlich intermittierend oder dauerhaft orale Steroide Stufe 3: mittelgradig persistierendes Asthma Dauermedikation Bedarfsmedikation - mittlere Dosis ICS kurzwirksame Beta-Mimetika -falls erforderlich: Dosissteigerung ICS, oder Kombination mit LABA und/oder LTRA und/oder Retard-Theophyllin Stufe 2: geringgradig persistierendes Asthma Dauermedikation Bedarfsmedikation - niedrig dosierte ICS kurzwirksame Beta-Mimetika - evtl. Versuch mit Cromonen/LTRA für 4-8 Wochen Stufe 1: leichtgradig intermittierendes Asthma Dauermedikation Bedarfsmedikation - nicht erforderlich kurzwirksame Beta-Mimetika (nach NIH 2002) ICS, inhalative Kortikosteroide; LABA, langwirksame Beta-2-Sympatomimetika; LTRA, Leukotrienrezeptorantagonisten; DNCG, Dinatriumchromoglykat;

11 Pharmakologische Profile verschiedener inhalativer Glukokortikoide Beclometason -dipropionat Budesonid Flunisolid Fluticason Metabolismus Prodrug Aktiv Aktiv Aktiv Lipophilie 0,13 (µg/ml) 16, ,4 (Wasserlöslichkeit bei 37 C) Rel. Rezeptoraffinität 13,5 (BMP) 9,4 1,8 18 Orale Bioverfügbarkeit ( %) k. A < 1 Mod. nach Derendorf H., J Allergy Clin Immunol, 1997

12 Cave: Erhöhtes Risiko für Asthma-bedingte Todesfälle bei Inhalation mit langwirksamen ß 2 -Sympathomimetika

13 Be Smart With SMART 1. Langwirksames ß 2 -Sympathomimetikum immer in Kombination mit Kortikosteroid 2. Regelmäßige Überprüfung der Therapie Intensität! So viel wie nötig, so wenig wie möglich

14 Indikation für Omalizumab: Symptomkontrolle durch hochdosierte ICS + LABA bei allergischem Asthma nicht möglich Vorbeugung von Asthma-Exazerbationen und Kontrolle von Asthma Symptomen als Add-On-Therapie des schweren persistierenden Asthmas bei*: Patienten 12 Jahre Allergischer Genese des Asthma bronchiale Erhöhtes Serum IgE (>30IU/ml) Ungenügender Symptomkontrolle trotz adäquater Therapie, d.h. hochdosierte inhalative Kortikosteroide in Kombination mit langwirksamen Beta-2-Mimetika reichen nicht aus

15 Merkmale von Omalizumab Murine CDR* (<5% des Moleküls) Humanisierter monoklonaler AK gegen IgE Bindet zirkulierendes IgE unabhängig von dessen Spezifität IgG1 kappa humanes Antigengerüst (>95% des Moleküls) Bildet kleine, biologisch inerte Omalizumab-IgE-Komplexe Boushey H. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83. *CDR = Komplementarität-bestimmende Region [complementarity-determining region]

16 IgE bindet an Mastzellen an den hoch affinen Rezeptor (FcεRI) FcεRI-Bindungsstelle IgE-Molekül FcεRI-Rezeptor an Mastzelle gebundenes IgE- Molekül Mastzelle

17 Omalizumab-IgE-Komplexe Omalizumab (~150 kd) IgE (~190 kd) Trimere (~490 kd- 530 kd) Hexamere (~1000 kd) Omalizumab-IgE-Komplexe sind entweder Trimere oder Hexamere Die Komplexe sind von geringer Größe und werden vom retikuloendothelialen System eliminiert

18 Omalizumab verringert signifikant die Häufigkeit schwerer Asthmaexazerbationen Exazerbationsrate * 0,6 0,5 p=0,002 50,0% 0,48 0,4 0,3 0,24 0,2 0,1 0 Omalizumab (n=209) Placebo (n=210) * GINA-Definition (expiratorischer Spitzenfluss oder FEV1 <60% des individuell besten Wertes), Humbert, M. et al. Allergy 2004: 60 / 3:

19 Omalizumab reduziert signifikant die Aufnahme in Notfallambulanzen aufgrund von Asthma Gesamtanzahl der Nutzung von Notfallambulanzen 0,6 0,5 p=0,038 44,2% 0,43 0,4 0,3 0,24 0,2 0,1 0 Omalizumab (n=209) Plazebo (n=210) Humbert, M. et al. Allergy 2004: 60 / 3:

20 Dosierung von Omalizumab: subkutan als Add-on Therapie Körpergewicht (kg) IgE (IU/ml) >20-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 > > > > > > > > > > > > Dosierungen 300 mg werden alle 4 Wochen verabreicht Dosierungen >300 mg werden in 2 Dosen aufgeteilt und alle 2 Wochen verabreicht Quelle: SMPC Australien /USA

21 Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing Bisgaard et al., New England Journal of Medicine, 2006, 354, 1998 PAC-Study Prevention of Asthma in Childhood

22 Prevention of Asthma in Childhood (PAC) Hypothese: Intermittierende Inhalationen mit Kortikosteroiden, initiiert bei wheezing Episoden, verhindern oder verzögern das Auftreten von anhaltendem wheezing (oder haben einen unmittelbaren Effekt auf die Symptome) in einer Kohorte von Kindern, deren Mütter an Asthma bronchiale leiden. Bisgaard et al., NEJM, 2006, 354, 1998

23 Studiendesign Ab dem ersten Lebensmonat wurde bei 3 Tage anhaltendem Wheezing regelmäßig eine zweiwöchige inhalative Budesonid-Therapie (400 μg/d) initiiert (294 Kinder); 117 Kinder erhielten Plazebo Primäres-Outcome: Zahl der Symptom-freien Tage in den ersten drei Lebensjahren Sekundäres Outcome: Auftreten von anhaltendem Wheezing in den ersten drei Lebensjahren Bisgaard et al., NEJM, 2006, 354, 1998

24 Entwicklung von episodischem zu anhaltendem Wheezing Bisgaard et al., NEJM, 2006, 354, 1998

25 Prozent der Symptom-freien Tage während der 2wöchigen Behandlungs-Phase für alle 294 Kinder, die wenigstens einmal behandelt wurden Bisgaard et al., NEJM, 2006, 354, 1998

26 Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma Theresa W. Guilbert, M.D., Wayne J. Morgan, M.D., Robert S. Zeiger, M.D., Ph.D., David T. Mauger, Ph.D., Susan J. Boehmer, M.A., Stanley J. Szefler, M.D., Ph.D., Leonard B. Bacharier, M.D., Robert F. Lemanske, Jr., M.D., Robert C. Strunk, M.D., David B. Allen, M.D., Gordon R. Bloomberg, M.D., Gregory Heldt, M.D., Marzena Krawiec, M.D., Gary Larsen, M.D., Andrew H. Liu, M.D., Vernon M. Chinchilli, Ph.D., Christine A. Sorkness, Pharm.D., Lynn M. Taussig, M.D., and Fernando D. Martinez, M.D. New England Journal of Medicine, 2006, 354, 1985 PEAK Prevention of Early Asthma in Kids

27 Prevention of Early Asthma in Kids (PEAK) Fragestellung: Kann die Entstehung von Asthma bei Kindern mit hohem Risiko und rezidivierenden Wheezing Episoden durch den frühzeitigen und dauerhaften Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden verhindert werden? Primäres Outcome: Episoden-freie Tage im dritten Jahr New England Journal of Medicine, 354, 1985

28 Bimonthly Proportion of Episodic-free Days during the Two-Year Treatment Period and the Observation Period New England Journal of Medicine, 354, 1985

29 Bimonthly Proportion of Episodic-free Days during the Two-Year Treatment Period and the Observation Period New England Journal of Medicine, 354, 1985