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1 Diagnostik und Therapie von Lipid Stoffwechselstörungen USZ, 21. April 2010 Cholesterin: überlebenswichtig! Wichtiger Bestandteil unserer Haut PD Dr. Kaspar Berneis Klinik für Endokrinologie, Diabetologie Universitätsspital Zürich Ausgangsprodukt für Vitamin D, Hormone und Gallensäuren Der Körper kann Cholesterin selbst herstellen Cholesterin und Ernährung Hyperlipidämien: Einteilung nach Fredrickson... Organismus produziert täglich 1gramm Cholesterin 30% des Cholesterins wird in den Kryptenzellen des Dünndarms produziert und 70% in der Leber Cholesterin aus der Nahrung stammt hauptsächlich aus tierischer Nahrung (Fleisch, Wurst, Eier, Butter) Einnahme /Tag: höchstens mg Aber: die grösste Menge des Cholesterins aus dem Blut stammen nicht aus der Nahrung: Ernährungsumstellungen können den Cholesterinspiegel nur um 10-15% senken Typ I: Chylomikronen: vor allem Triglyzeride Typ IIa: LDL: V.a. Cholesterin Typ IIb: LDL+ VLDL: Cholesterin und Triglyzeride Typ III: VLDL-Remnants: Triglyzeride und Cholesterin Typ IV. VLDL: vor allem Triglyzeride Typ V: VLDL plus Chylomikronen: Triglyzeride und Cholesterin Primäre Hyperlipidämien Primäre Hypertriglyzeridämien Primäre Hypercholesterinämie Familiäre Hypercholesterinämie (Typ IIa, IIb) (FHC) Cholesterin >8mmol/l, Sehnenxanthome, Arcus, Xanthelasmen Heterozygot 1/500, homozygot 1/ Polygene Hypercholesterinämie (zirka 80% aller Hypercholesterinämien) fam ApoB Varianten (familiär defektives Apo B 100 (FDB) 1/200 Familiäre Hypertriglyzeridämie (Typ IV) (1/500) Triglyceride >2.3mmol/l, selten eruptive Xanthome Familiäre Hypertriglyzeridämie Typ V (1/500), Familiärer LPL Mangel, fam. ApoCII Mangel, fam LPL-Inhibitor Hier Titel eingeben 1

2 Primäre Hyperlipidämien Häufige sekundäre Hyperlipidämien Primär gemischte Hyperlipidämien Familiär kombinierte Hyperlipidämien (1/250) Phänotypen IIA, IIB, IV in der gleichen Familie Cholesterin und Triglyzeride mässig erhöht, selten Xanthome Hyperlipidämie Typ III=familiäre Dysbetalipoproteinämie (FDL) = Remnant Disease (90% homozygot für Apo E2, planare Xanthome der Handlinien (1/10 000) Wichtig: Molekulargenetisches Screening: möglich bei FHC, FDB und FDL (übernommen von Krankenkasse nur FDL) Alkohol Medikamente Betablocker (in Ausnahmefällen) hochdosierte Thiaziddiuretika anabole Steroide Isotretinoin Diabetes mellitus Hypothyreose Leberparenchym- und Gallenwegserkrankungen Nephropathien (nephrotisches Syndrom) Häufige sekundäre Hyperlipidämien Sekundäre Hyperlipidämien Thiazid u. Betablocker: Anstieg der TG s, klinisch nicht relevant Betablocker: Leichter Abfall des HDL-C, leichter Anstieg TG s. Bei Präparaten mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität weniger ausgeprägt. Der Anstieg der TG s ist wsh durch den Gewichtsanstieg bedingt Gallenwegserkrankungen: Die Hemmung fällt im Dünndarm fällt weg: erhöhte Cholesterin Syntese im Dünndarm Cholestatische Hyperlipidämie: Wegen der Abflusstörung gelangen vorerst biliäre Phospholipide (Lezithin) in den Kreislauf zusammen mit freiem Cholesterin. Als Folge des relativen LCAT Mangels erfolgt die Bildung von abnormen discoidalen LPX Partikeln. Behandlung: Harze wirken nur auf den Pruritus, Fibrate sind unwirksam Leberparenchymerkrankungen und Nephropathien Fall des onkotischen Drucks erhöhte Produktion von Lipoproteinen und verminderter Katabolismus Behandlung am ehesten mittels Fibrate (Clearance beachten!) Isotretinoin deutliche Hyperlipidämie Typ IV Hypothyreose Katabolismus von LDL-C LPL und HL Generalisierte Atherosklerose ohne Risikofaktor? Familiäre Dysbetalipoproteinämie 50-jährige Patientin mit TIA,KHK, PAVK Gesamtcholesterin: 7 mmol/l Serumtriglyceride: 3 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.2 mmol/l LDL-Cholesterin: 4.4 mmol/l hohes Risiko für Atherosklerose trotz geringer Erhöhung der Lipide Manifestation häufig vor dem 50sten LJ, 1/ Beweisend ist das Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 2/2 VLDL und IDL binden mit Apolipoprotein E-Anteil an Leberzellen. Bei der familiären Dyslipoproteinämie ist die Bindungsfähigkeit an die Leberzellen auf unter 1 % reduziert Apolipoprotein-E-haltige Lipoproteinpartikel können nur vermindert verstoffwechselt werden. Hier Titel eingeben 2

3 Isolierte Erhöhung des Cholesterins? Isolierte Erhöhung des Cholesterins Patient W. K., männlich, 26 J, keine RF keine familiäre Vorbelastung für Atherosklerose, Mutter: erhöhte Cholesterins Cholesterin: 11.2 mmol/l LDL-Cholesterin: 9.36 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.2 mmol/l Triglyceride: 1.5 mmol/l Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie oder familiär defektes Apolipoprotein B-100 Dies könnte durch eine Analyse der LDL-Rezeptor-Aktivität abgeklärt werden. Das therapeutische Vorgehen hängt jedoch nicht von diesem Ergebnis ab; das Risiko wird in jedem Fall durch die Höhe des LDL-Cholesterins bestimmt. Isolierte Erhöhung des Cholesterins Atherosklerose und verschiedene Lipidkonstellationen innerhalb der Familie? Die negative FA hinsichtlich KHK schließt das Vorliegen einer "familiären" Form der Hypercholesterinämie (FHC) nicht aus. Heterozygoten FHC und Hauptmanifestationsalter Frauen: KHK zwischen dem 60sten und 70sten LJ Männern: KHK zwischen dem 45sten und 60sten LJ 52jährige Frau: drei Brüder mit Herzinfarkt im Alter zwischen 45 und 55 Jahren Cholesterin: 6.1 mmol/l Triglyceride: 2.2 mmol/l HDL-Cholesterin: 1.3 mmol/l LDL-Cholesterin: 3.74 mmol/l Familiär kombinierte Hyperlipidämie Lipoproteinlipase Mangel Hohes kardiovaskuläres Risiko: Infarkte treten unbehandelt in der Regel vor dem 50. Lebensjahr auf. Die Diagnose wird durch die pos FA für eine KHK bei nur mäßig erhöhtem Cholesterin und/oder TG s wahrscheinlich. Metabolismus der VLDL-Partikel verlangsamt: Kleine dichte LDL Familienmitglieder haben unterschiedliche Lipidkonstellationen Bekannter hereditärer LpL Mangel TG: 8mmol/l Gesamt Cholesterin 6.6 mmol/l HDL: 1.1 mmol/l Unter Pravastatin und Ezetrol Wieso sollte die Therapie angepasst werden? Hier Titel eingeben 3

4 Kombinierte Therapie? Diabetische Dyslipidämie 54 jähriger Patient KHK LDL 3.2mmol/l HDL 0.9mmol/l TG: 4 mmol/l Therapie: 40 mg Simvastatin plus 10mg Ezetrol Wie würden Sie die Therapie anpassen? 55-jährige Patientin Seit 5 Jahren Diabetes Typ 2 BMI 30 (kg/m2) Gesamtcholesterin: 5.2 mmol/l HDL-Cholesterin: 0.85 mmol/l LDL-C: 3.85 mmol/l Triglyzeride: 3.0 mmol/l Frage: Welche dieser Parameter sind typisch für die diabetische Dyslipidämie? Dyslipidämie beim Diabetes Typ 2 Triglyzeride: Hoch HDL Cholesterin Tief LDL Cholesterin: Nicht erhöht! Dyslipidämie beim Diabetes Typ 1 Bei guter glykämischer Kontrolle: normale Lipide Dyslipidämie bei Erwachsenen mit Diabetes Framingham Heart Study DM bei Männer Frauen Nein JA Nein Ja Erhöhtes Cholesterin 14% 13% 21% 24% Erhöhtes LDL 11% 9% 16% 15% Tiefes HDL 12% 21% 10% 25% Erhöhte Triglyzeride 9% 19% 8% 17% Garg A et al. Diabetes Care 1990;13: Qualitative Unterschiede der Lipoprotein Partikel beim Diabetiker Atherogener Lipoprotein Phänotyp (ALP) = typische Dyslipidämie bei Diabetes Typ 2 The bad guy... The good guy... Dominanz kleiner dichter LDL (small dense LDL) TG - reiche Remnants HDL, Apo AI Assoziiert mit Insulin Resistenz und Teil des metabolischen Syndroms 2-4 fach erhöhtes Risiko für KHK, unabhängig von LDL oder HDL-C und TG Libby, P. Sci. Am. (2002) p 49 Hier Titel eingeben 4

5 Eigenschaften der small dense LDL Diabetes und kardiovaskuläre Mortalität Framingham Studie Stärkere Bindung an Proteoglykane in Arterienwand Erhöhte Penetration in extrazellulärer Matrix Leichtere Oxidierbarkeit Verminderte Bindung an den LDL Rezeptor Kardiovaskuläre Todesfälle Jahr und 1000 Personen Jahre: Follow-up Männer DM Kein-DM 8 17 Frauen 4 Kannel WB, McGee DL. JAMA 1979;241: Gründe für die Behandlung der diabetischen Dyslipidämie Diabetiker in höchster Risikokategorie bezüglich KHK Höchste Risikokategorie Sekundärprävention: 4S Trial (Scandinavian Simvastatin Survival Study) Care (Cholesterol And Recurrent Events) (Pravastatin) Primärprävention Heart protection study (Simvastatin) CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) Typ 2 Diabetes = KHK-Aequivalent! Haffner, S. M. et al. N Engl J Med 1998;339: Risikoberechnung Therapieempfehlungen nach Risiko Welches sind die Indikationen zur medikamentösen Therapie? Berechnung des kardiovaskulären Risikos in % über 10Jahre mittels Risikokalkulatoren nach Procam Online verfügbar: Hohes Risiko (>20%/10J), Ziel Mittleres Risiko (10-20%/10J), Ziel Niedriges Risiko (<10%/10J), Ziel LDL-C < 2.6 mmol/l LDL-C < 3.4 mmol/l LDL-C < 4.1 mmol/l 0-1 RF, LDL-Schwellenwert: LDL-C = 4.9 mmol/l Hier Titel eingeben 5

6 Hohes Risiko: 20% 1 / 10 Jahre Behandlung der Dyslipidämie Diät: was sagen Sie dem Patient? Manifeste Atherosklerose (KHK, PAVK, CVI) Multiple Risikofaktoren Diabetes mellitus Typ 2 Familiäre Hyperlipidämien wie z.b. familiäre Hypercholesterinämie Gewichtsabnahme: realistische Ziele? Wann Statine? Wann Fibrate? Wann Nicotinsäure? Wann Ezetimibe? Wie kann eine isolierte Hyperlipoproteinämie (a) beeinflusst werden? Wie kann erhöhtes Homozystein gesenkt werden? 1 Herzinfarkt oder KHK-Tod (IAS) Hypolipidämika Hypolipidämika Senkung Cholesterin Statin = Medikament der Wahl bei Patienten mit Hypercholesterinämie und moderater Hyper-TG Fibrate: bei hohen TG Nikotinsäure: hohe TG, tiefes HDL Ev. Kombination Statin plus Fibrat (CAVE Myopathie) Ev. Statin plus Cholesterinabsorptionshemmer Fischöl: eher nicht bei Diabetiker ACE-Hemmer bei allen Diabetikern mit Gesamt Cholesterin > 5.2 oder tiefem HDL-C (HOPE Trial) Statine Simvastatin (Zocor 10-40mg), Pravastatin (Selipran mg) Fluvastatin (Lescol 20-80mg) Atorvastatin (Sortis 10-80mg) Rosuvastatin (Crestor 5-20mg) Cholesterinabsorptionshemmer: Ezetrol, Ezetimibe Reduktion von LDL-C unter verschiedenen Statinen Hypolipidämika Senkung Triglyzeride und Erhöhung HDL Atorvastatin mg Simvastatin mg Pravastatin mg Reduktion von LDL-C in % Fibrate Bezafibrat (Cedur 3x 200mg/ Retard) Ciprofibrat (Hyperlipen 1x100mg) Fenofibrat (Lipanthyl 100 /250; 200M) Gemfibrozil (Gevilon ) Nikotinsäure (Niaspan) Ionenaustauscher Fluvastatin mg Cholestyramin (Quantalan 1-6 x 4g) Colestipol (Colestid 1-6 x 5g) Leitersdorf; Eur Heart J 2001; E17-E23: Berneis, Lipide, 3, Suppl. April 2010 E Hier Titel eingeben 6

7 %Veränderung von LDL-C, HDL-C, TG LDL-C HDL-C TG Ionenaustauscher Statine Fibrate Absorptionshemmer Nikotinsäure Kontraindikationen, Interaktionen und Nebenwirkungen bei Fibraten: Fenofibrat Kontraindikationen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min), Leberinsuffizienz Erkrankungen der Gallenblase Bekannte Photoallergie oder phototoxische Reaktion Pankreatitis. Ausser akute Form bei Hyper-TG s Interaktionen OAK: Verdrängung aus Plasmaproteinbindungen Wirkung von Sulfonylharnstoffen Selten akute NI in Kombination mit Cyclosporin Nebenwirkungen Anstieg Transaminasen: vorübergehend Selten Rhabdomyolyse Cholesterinausscheidung in die Galle: Cholelithiasis Pankreatitis Quelle: Arzneimittel Kompendium der Schweiz Kontraindikationen, Interaktionen und Nebenwirkungen bei Statinen: Atorvastatin Kontraindikationen, Interaktionen und Nebenwirkungen bei Statinen: Atorvastatin Kontraindikationen: Lebererkrankung Serum-Transaminasen 3 fach Cholestase Myopathien Schwangerschaft und Stillzeit Interaktionen Atorvastatin durch CYP450 3A4 metabolisiert CYP3A4 Induktoren*: Plasmakonzentration Cytochrom P450 3A4 Inhibitoren: Plasmakonzentration Protease-Inhibitoren: Plasmakonzentration 2 5 Grapefruitsaft: Komponenten, die CYP3A4 hemmen. Interaktionen 2. Teil Digoxin: Plasmakonzentration von Digoxin ca. 20%. Gemfibrozil/Fibrate: Myopathie Colestipol, Antazida. Plasmaspiegel (ungefähr 20-30%). Cumarinderivate (Warfarin): Prothrombinzeit erste 2 W Sulfonylharnstoff: Einzelfälle von Hyperglykämien Nebenwirkungen Serum-Transaminasen Myalgie, Myositis, Myopathie Linsentrübungen hämorrhagischen Insults, Höhere Inzidenz? *z.b. Efavirenz, Rifampicin Quelle: Arzneimittel Kompendium Berneis, Lipide, der April Schweiz 2010 Quelle: Arzneimittel Kompendium Berneis, Lipide, der April Schweiz 2010 Ezetimibe alone or in combination with simvastatin increases small dense low-density lipoproteins LDL subclass distribution in simvastatin monotherapy group Berneis et al. Submitted for publication Berneis et al. Submitted for publication Hier Titel eingeben 7

8 LDL subclass distribution in the ezetimibe monotherapy group Percent change from baseline in LDL subfractions in the 3 treatment groups Berneis et al. Submitted for publication Berneis et al. Submitted for publication Danke für die Aufmerksamkeit! Hier Titel eingeben 8