Morbus Cushing eine seltene Erkrankung und ihre Therapiemöglichkeiten. Prof. Dr. med. Christof Schöfl Endokrinologie im Zentrum Erlangen und Bamberg

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1 Morbus Cushing eine seltene Erkrankung und ihre Therapiemöglichkeiten Prof. Dr. med. Christof Schöfl Endokrinologie im Zentrum Erlangen und Bamberg

2 Agenda Morbus Cushing Pathophysiologie Cushing Syndrom (Häufigkeiten) Fakten Symptome Diagnostik Therapieziele/-optionen Ausblick 2

3 Morbus Cushing - Pathophysiologie ACTH-produzierendes kortikotrophes Hypophysenadenom vermehrte Produktion und Ausschüttung von Kortisol in den Nebennieren Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit Hypophysenadenom Allolio A, Schulte HM. Elsevier, München,

4 Cushing Syndrom - Häufigkeiten Exogenes Cushing-Syndrom (iatrogen) häufig CUSHING SYNDROM Endogenes Cushing-Syndrom selten 70% 15% 15% ACTH-unabhängige Form (Kortisolproduzierender NNR-Tumor) Ektope ACTH-Produktion (paraneoplastisch, meist kleinzellige Bronchialkarzinome) Modifiziert nach Niemann,LK, AM J Med. 2005; 118 (12): Zentrales Cushing Syndrom (MORBUS CUSHING = Hypophysenadenom) 4

5 Morbus Cushing - Fakten Bis zu 5,5-mal höhere Sterblichkeit Erhöhte Morbidität Verringerte gesundheitsbezogene Lebensqualität Osteoporotische Frakturen Diabetes mellitus Hyperlipidämie Opportunistische Infektionen durch geschwächtes Immunsystem Kardiovaskuläre Komplikationen: Koronare Herzerkrankungen; zerebrovaskuläre Ereignisse; Herzversagen Thromboembolie (z.b. Lungenembolie) Inzidenz: 2 Neuerkrankungen /1 Mio Einwohner Prävalenz: ca diagnostizierte Patienten in Deutschland Geschlechtsverteilung: 70% Frauen 30% Männer Altersgipfel: Lebensjahr Diagnosestellung: bis zu 5 Jahre nach Beginn der Symptome Haupttodesursachen: Herz- Kreislauf-Erkrankungen; opportunistische Infektionen durch eine geschwächte Abwehr Pivonello R et al, Clin Endocrinol 2014;81: , Clayton R.N. et al. J Clin Endocrinol Metab 96, 2010; Lindholm J et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: ; Daly AF et al. 2006; 91: ; Reincke M. Glandula 2001; 13: 45, Dekkers OM et al. J Clin Endocrinol Metab 2013; ; Van Zaane et al. Clin Endocrinol Metab 2009, 94(8):

6 Morbus Cushing - Symptome Psychische Veränderungen, Depression Kopfschmerzen, Konzentrationschwäche, Müdigkeit Akne, Hirsutismus v.a. bei Frauen Vollmondgesicht, Gesichtsplethora Stiernacken Proximale Muskelschwäche: dünne Arme Stammfettsucht Pergamenthaut, Striae rubrae (purpurrote Dehnungsstreifen > 1cm breit) Libido-/Potenz- und Zyklusstörungen Verstärkte Blutungsneigung, Wundheilungsstörungen, Hämatome, Ödeme Dünne Beine Modifiziert nach Niemann LK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (5): Verdachtsdiagnose ergibt sich meist aus Symptomen wie Striae rubrae, Gesichtsplethora, Hämatomneigung und proximaler Myopathie Eine abnehmende Längenperzentile mit zunehmenden Körpergewicht ist bei Kindern verdächtig. 6

7 Morbus Cushing - Diagnostik I Bei begründetem klinischem Verdacht auf Cushing-Syndrom und Ausschluss exogener Glukokortikoid-Exposition Screening Tests: 1mg-Dexamethason-Suppressionstest oder Mitternachtsspeichelkortisol (mind. 2 Tests) oder Kortisol im 24h-Sammelurin (mind. 2 Tests) pathologisch Kortisol nicht supprimiert oder Speichelkortisol erhöht oder Kortisol im Urin unauffällig Cushing Syndrom unwahrscheinlich ACTH-Bestimmung Niemann, LK Biller BM et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (5):

8 Morbus Cushing - Diagnostik II ACTH-Bestimmung ACTH-Wert normal oder erhöht ACTH niedrig Hochdosierter Dexamethason-Hemmtest + CRH-Stimulationstest Kortisolabfall (bis 50%) CRH-Test stimulierbar MRT der Hypophysenregion Kein Kortisolabfall CRH-Test nicht stimulierbar Tumorsuche mit bildgebenden Verfahren Untersuchung Nebennieren Bildgebende Diagnostik Adrenales Cushing-Syndrom Bestätigung Hypophysenadenom MORBUS CUSHING Ektopes Cushing-Syndrom Bei nicht eindeutigen Testergebnissen zusätzlich Durchführung eines Sinus-petrosus-Katheters mit seitengetrennter ACTH-Bestimmung vor und nach CRH-Stimulation Allolio A, Schulte HM. Elsevier, München, 2010; Boscaro M & Arnaldi G. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:

9 Morbus Cushing Therapieziele Entfernung des ACTH-produzierenden Hypophysenadenoms bei Erhalt der hypophysären Funktion Normalisierung der biochemischen Parameter Rückgang der klinischen Zeichen und Symptome Normalisierung von Lebensqualität und Lebenserwartung Langzeitkontrolle zur Vermeidung eines Rezidivs Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:

10 Morbus Cushing - Therapieoptionen Transsphenoidale Operation Patienten mit persistierender Erkrankung nach Operation Erneute Hypophysenoperation Bestrahlung Bilaterale Adrenalektomie Medikamentöse Therapie Die Therapie sollte nach Abwägung aller beeinflussenden Faktoren auf jeden Patienten individuell angepasst und eingestellt werden. Biller BMK et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

11 Morbus Cushing - Therapieoptionen Chirurgische Exzision des Hypophysenadenoms (transsphenoidale selektive Adenomektomie,TSS) Pro nur durch erfahrenen Neurochirurgen durchzuführen überwiegend handelt es sich um benigne Mikroadenome (< 1cm) bei etwa 60% der Erwachsenen / 55% der Kinder Darstellung mittels MRT vor OP möglich Contra postoperativ: bei erfolgreicher OP adäquate Substitution mit Hydrocortison aufgrund von kortikotroper Insuffizienz immer nötig Rezidivrate: 15-66% binnen 5-10 Jahren (durchschnittlich 49 Monate post OP) Remissionsrate: Mikroadenom: ca %, Makroadenom: ca. 43% Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:

12 Morbus Cushing - Therapieoptionen Pro Re-Operation (TSS) Contra nur durch erfahrenen Neurochirurgen durchzuführen Remissionsrate 50-70%, falls Tumor sichtbar und operabel ist Remissionsrate geringer im Vergleich zu Primär-OP 50%iges Risiko einer Hypophyseninsuffizienz Verbunden mit einem erhöhten Risiko für Liquorverlust und Diabetes insipidus Erfolg hängt bedeutend von Invasivität und Lokalisation des Tumors ab Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:

13 Morbus Cushing - Therapieoptionen Strahlentherapie Pro Fraktionierte Strahlung vs. Strahlenchirurgie (geringere Strahlendosis) Nicht-invasive Methode Bei 50-60% der Patienten wird Hyperkortisolismus binnen 3-5 Jahren kontrolliert Contra Lange Latenzzeit: Monate - Jahre (meist 2 Jahre, bei Kindern früher) begleitend medikamentöse Therapie zur Kortisolkontrolle notwendig Mögliche Hypophyseninsuffizienz Bei Kindern: GH-Mangel und Hypogonadismus Weitere Risiken: - Atrophie N. opticus - sekundäre Tumorentwicklung - craniale Neuropathien 2-4% - kognitive Dysfunktionen Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:

14 Morbus Cushing - Therapieoptionen Medikamentöse Therapie Bei Rezidiven oder inoperablen, invasiven Tumoren Falls OP aufgrund von Komorbiditäten kontraindiziert Mögliche Angriffspunkte: direkt am Hypophysenadenom: Hemmung der Steroidbiosynthese: Pasireotid*, Cabergolin Ketoconazol*, Metyrapon*, Mitotane, Etomidate peripher: Glucocorticoidrezeptor-Blocker: Mifepristone Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: *zugelassene Substanzen 14

15 Morbus Cushing - Therapieoptionen Bilaterale Adrenalektomie PRO Effektive und unmittelbare Kontrolle des Hyperkortisolismus Bei fehlendem Effekt anderer Therapien Als lebenserhaltende Notfallbehandlung Mittel der Wahl Remissionsrate 100% CONTRA Gefahr der Entstehung eines Nelson- Tumors Lebenslange Substitution von Glukound Mineralkortikoiden notwendig Postoperative Mortalität: 0-15% Perioperative Komplikationen: 6-31% Niemann, LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015, 100:

16 Morbus Cushing - Therapieausblick Morbus Cushing ist eine seltene Erkrankung mit erhöhter Mortalitätsrate Behandlung muss individuell an Patienten angepasst werden Lebensqualität kann durch eine Behandlung verbessert werden Regelmäßige und engmaschige Überwachung des Patienten lebenslang erforderlich Kontrolle auf Rezidiv Überwachung der Komorbiditäten (auch unter Therapie) Überwachung möglicher Nebenwirkungen der Therapie 16

17 Agenda - Pasireotid Wirkstoff B2305 Zulassungsstudie mit Langzeitdaten Wirksamkeit Klinische Effekte Sicherheit Zusammenfassung 17

18 Pasireotid Erste zugelassene medikamentöse Therapie bei MC Pasireotid: Somatostatin-Analogon, welches an 4 von 5 Somatostatin-Rezeptoren (SST) bindet Bindung vor allem an SST 5, der auf kortikotropen Zellen stark exprimiert wird Pasireotid SST1 SST2 SST3 SST4 SST5 Wirkt am Ursprung (Hypophysenadenom) Senkung der ACTH- und Kortisolspiegel, Kontrolle von Tumorwachstum Bruns et al. Eur J Endocrinol 2002;146: ; Allolio A, Schulte HM. Elsevier, München,

19 B Pasireotid Zulassungsstudie Erste prospektive Phase-III-Studie Studienziel Evaluation der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pasireotid in zwei Dosierungen Studiendesign Internationale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie 19

20 B Zulassungsstudie Patientenrekrutierung: Einschluss von 162 Patienten in 18 Ländern Patienten mit persistierendem oder rezidiviertem Morbus Cushing sowie Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung, die für eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kommen Langzeitdaten: offene Extensionsphase nach 12 Monaten nach 12 Monaten war eine Extension der Studie möglich 58 Patienten haben die Therapie im Rahmen der Studie fortgesetzt Wichtigste Einschlusskriterien: Erwachsene Patienten Gesicherter M. Cushing Mittlerer bis schwerer Hyperkortisolismus: mittleres freies Kortisol im 24-h-Urin (free urinary cortisol, UFC) 1,5 x oberer Normwert (upper limit of normal, ULN) Wichtigste Ausschlusskriterien: Bestrahlung 10 Jahre Behandlung mit Mitotan 6 Monate Kompression des Chiasma opticum Symptomatische Cholelithiasis Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 8%) Colao A. et al., NEJM 2012; 366:

21 B Endpunkte Primärer Endpunkt Anteil der Patienten mit Normalisierung des mittleren freien Urinkortisols (mufc) nach 6 Monaten Behandlung mit der randomisierten Pasireotid-Dosis ohne Dosiserhöhung. Sekundäre Endpunkte Reduktion der mufc Teilweise Kontrolle des Hypercortisolismus Plasma-ACTH-Spiegel, mufc und Serum-/Speichel-Kortisol im Zeitverlauf Veränderung klinischer Parameter Lebensqualität (QoL) Sicherheit Colao A. et al., NEJM 2012; 366:

22 UFC (nmol/24 h) B Fast jeder Patient profitiert UFC-Werte jedes Patienten vor und nach Behandlung x 0,6 mg/tag Pasireotid Baseline 6 Monate 2 x 0,9 mg/tag Pasireotid * Responder nach 6 Monaten (definiert nach primärem Endpunkt) 4000 (UFC unter ULN) Individuelle Patienten ULN: 145 nmol/24 h 78 % der Studienpatienten hatten moderaten bis schweren Hypercortisolimus Pasireotid reduziert UFC-Wert bei fast allen Patienten 34% bzw. 41% der Patienten (0,6 bzw. 0,9 mg Arm) erreichten eine UFC-Reduktion von 50% Im 0,6 mg Arm erzielten 14,6% der Patienten eine Normalisierung des UFC, im 0,9 mg Arm 26,3% Colao A. et al., NEJM 2012; 366:

23 Mittl. UFC ± SE (nmol/24 h) B Kortisolreduktion schnell und anhaltend UFC-Werte unter Pasireotid im Verlauf von 12 Monaten ULN: 145 nmol/24 h (52,5 μg) 2 x 0,6 mg/tag Pasireotid 2 x 0,9 mg/tag Pasireotid Monat Mediane Reduktion des UFC nach 12 Monaten 67,6% bzw. 62,4% im 0,6 und 0,9 mg Arm Colao A. et al., NEJM 2012; 366:

24 B2305 Langzeit-Reduktion von ACTH und Kortisol ULN Patients reached month 60 (n=16) Overall patients (n=162) ULN Mediane UFC-, Serum- Kortisol-, und ACTH- Spiegel bleiben dauerhaft reduziert (Beobachtungszeitraum bis 5 Jahre) ULN Petersenn S. et al. D.A.CH-Tagung der DGE, ÖGES, SGED, May , Munich, Germany, P

25 Mittlere Veränderung zu Baseline B2305 Verbesserung klinischer Parameter 0 Systolischer Blutdruck (mmhg) Diastolischer Blutdruck (mmhg) Gewicht (kg) Triglyceride (mmol/l) LDL-Cholesterin (mmol/l) Monat 12 Monat 24 Signifikante Reduktion von Blutdruck, Gewicht und Lipidwerten unter Pasireotid, die dauerhaft anhält Klinischer Nutzen auch bei Patienten mit teilweiser UFC-Kontrolle Schopohl J. et al., Pituitary 2015; 18: ; Pivonello R et al., Clinical Endocrinology 2014; 0:

26 B2305 Verbesserung Lebensqualität Lebensqualität bei M. Cushing ist mit derjenigen von Patienten mit Multipler Sklerose oder Krebs vergleichbar Verbesserung der Lebensqualität unter Therapie mit Pasireotid M. Cushing Multiple Sklerose Krebs Körperliche Funktionen Physische Rolle Körper- Schmerzen Allgemeine Gesundheit Allgemeinbevölkerung Vitalität Soziale Funktionen Emotionale Rolle Psychische Gesundheit Pittock SJ et al. Arch Neurol 2004;61: ; Wang HM et al. BMC Public Health 2008;8:246; Alonso J et al. Qual Life Res 2004;13: Colao A. et al., NEJM 2012; 366:

27 B2305 Sicherheit Ereignisse 15% nach 12 Monaten Anzahl Patienten (%) Gesamt (n = 162) Diarrhoe 94 (58) Übelkeit 84 (52) Hyperglykämie 65 (40) Cholelithiasis 49 (30) Kopfschmerzen 46 (28) Bauchschmerzen 39 (24) Fatigue 31 (19) Diabetes mellitus 29 (18) Profil (bis auf erhöhte Häufigkeit von Hyperglykämie) mit anderen Somatostatin-Analoga vergleichbar Keine neuen Sicherheitsaspekte während Langzeitbehandlung (Beobachtungszeitraum bis 5 Jahre) UE im Zusammenhang mit Gallenblase / Gallenwegen / Leber sowie Hyperglykämie, Bradykardie treten am wahrscheinlichsten innerhalb der initialen 12 Monate auf Die meisten Patienten zeigen keine Verschlechterung der UE nach ihrem erstmaligen Auftreten FPG und HbA1c steigen innerhalb der ersten 6 Monate unter Pasireotid-Therapie an und stabilisieren sich danach Hyperglykämie ist (medikamentös) gut kontrollierbar und reversibel Colao A. et al., NEJM 2012; 366: ; Petersenn S. et al. D.A.CH-Tagung der DGE, ÖGES, SGED, May , Munich, Germany, P02-12; Schopohl J. et al., Pituitary 2015; 18:

28 Zusammenfassung B2305-Studie: größte prospektive Phase-III-Studie zur medikamentösen Therapie des M. Cushing mit Pasireotid Rasche und lang anhaltende Reduktion des UFC bei fast allen Patienten Normalisierung bei ca. 20% der Patienten (78 % der Studienpatienten hatten moderaten bis schweren Hypercortisolimus) über 60 % mediane Reduktion des UFC nach 12 Monaten Besserung der klinischen Symptome Effekte halten dauerhaft an (Studiendaten bis 5 Jahre) Verträglichkeit mit anderen Somatostatin-Analoga vergleichbar Häufigere Hyperglykämie-assoziierte Nebenwirkungen reversibel und medikamentös gut kontrollierbar Keine neuen Sicherheitsaspekte in der Langzeitanwendung Fazit: Pasireotid kann für geeignete Patienten eine effektive Option in der Langzeittherapie sein 28