Therapie des Morbus Parkinson. Neues und Altbewährtes

Transkript

1 Therapie des Morbus Parkinson Neues und Altbewährtes PD Dr. med. Sabine Skodda Neurologische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum

2 Symptomverlauf beim Morbus Parkinson

3 Theoretische Therapieansätze beim Morbus Parkinson! kurativ, d.h. Heilung der Erkrankung! neuroprotektiv, d.h. Verhinderung des Fortschreiten der Erkrankung! symptomatisch, d.h. Linderung der Krankheitssymptome! in den unterschiedlichen Stadien! motorische und nicht-motorische Symptome

4 medikamentöses Repertoire! l-dopa in unerschiedlicher Galenik! MAO-B-Hemmer! Selegilin! Rasagilin! COMT-Hemmer! Entacapon! Tolcapon! Dopaminagonisten! Pramipexol! Ropinirol! Piribedil! Rotigotin-Pflaster! ältere (ergoline) Agonisten! Amantadin! Budipin! Anticholinergika! Apomorphin! Duodopa! unterschiedliche Präparate zur Behandlung nichtmotorischer Symptome

5 Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2012 Rasagilin Agonisten l-dopa Tiefe Hirnstimulation Physiotherapie

6 neue Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung! L-Dopa+Entacapon / Stalevo 2003! Rasagilin / Azilect 2005! Rotigotin / Neupro -Pflaster 2006! Piribedil / Clarium 2007! Ropinirol / Requip ModuTab 2008! Pramipexol / Sifrol retard 2009! Duodopa -Pumpe 2004! Apomorphin-Pumpe 2005! Tiefe Hirnstimulation 1998

7 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! Neuroprotektion und symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect <="">

8 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! anhaltende symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect im weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadium

9 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro -Pflaster (RECOVER-Studie) Parkinson s Disease Sleep Scale (PDSS) subscale scores at baseline and 3 months in patients with Parkinson s disease receiving rotigotine.

10 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro -Pflaster (RECOVER-Studie)

11 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! Verbesserung der Schlafqualität unter Tolcapon / Tasmar

12 neue Erkenntnisse bei alten Präparaten! Verbesserung der Tagesmüdigkeit unter Piribedil / Clarium Epsworth Schläfrigkeits-Skala / ESS

13 neue Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung! L-Dopa+Entacapon / Stalevo 2003! Rasagilin / Azilect 2005! Rotigotin / Neupro -Pflaster 2006! Piribedil / Clarium 2007! Ropinirol / Requip ModuTab 2008! Pramipexol / Sifrol retard 2009! Duodopa -Pumpe 2004! Apomorphin-Pumpe 2005! Tiefe Hirnstimulation 1998

14 unterschiedliche Phasen der Arzneimittelentwicklung und - testung! Entwicklung eines Präparates mit vermuteter Wirkung bei bestimmter Erkrankung! Phase I: Test am Gesunden bzgl. Verträglichkeit, Aufnahme, Wirkweise eines Medikaments! Phase II: Test an der Zielgruppe von Patienten mit v.a. Frage nach Wirksamkeit, optimaler Dosis, kurzfristigen Nebenwirkungen (im Vergleich zu Kontrollgruppe)! Phase III: Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments, längerfristige Nebenwirkungen ( praxisnah ), Nutzen-Risiko- Abwägung (im Vergleich zu z.b. Placebo oder Standardtherapie)

15 mögliche neuroprotektive Substanzen - Glutathion: früher Verlust von Glutathion bei MP, Problem der Messung im Gehirn und der gezielten Verabreichung - Inosin: inverse Korrelation zwischen Urat und Parkinson- Risiko, Urat-Erhöhung (über Zugabe von Inosin) therapeutisch wirksam? - Pioglitazon: möglicher neuroprotektiver Effekt bei MP? - GDNF: glial cell derived neurotrophic factor als Schutzfaktor für dopaminerge Neurone? Problem der gezielten Verabreichung - Probleme: - Frage der pathophysiologischen Bedeutung - Übertragbarkeit von in vitro bzw. tierexperimenteller Daten - frühzeitige Verabreichung beim MP (in subklinischer Phase?) - technische Probleme (Erzielung ausreichender Wirkspiegel am Wirkort) - Michael J. Fox Foundation

16 mögliche Substanzen zur Verbesserung der Motorik - Accordion Pill: gleichmäßige l-dopa-resorption aus GI-Trakt durch besondere Tablettenform - ND0611/12: kontinuierliche subkutane l-dopa-gabe - Apomorphine Thin Film: Apomorphin-Schmelztablette als Notfallmedikament in Off-Phase - CVT-301: inhalatives Dopaminergikum mit raschem Wirkeintritt - - AAV2-hAADC: Erhöhung eines Schlüsselenzyms der Dopaminsynthese mittels viralem Gentransfer - Probleme: - rein symptomatische Therapieansätze - Pathophysiologie mancher Phänomene (z.b. Dyskinesien, Freezing etc.) noch nicht vollständig geklärt - Michael J. Fox Foundation

17 mögliche Substanzen zur Verbesserung nicht-motorischer Symptome Probleme: - rein symptomatische Therapieansätze - Pathophysiologie mancher Phänomene (z.b. Impulskontrollstörungen etc.) noch nicht vollständig geklärt - steigende Menge erforderlicher symptomatisch wirksamer Medikamente - Michael J. Fox Foundation

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19 Safinamid / Xadago! zugelassen seit Frühjahr 2015 als add-on Medikation bei Patienten im mittleren bis späten Stadium des Morbus Parkinson! Ziele:! Verbesserung der Motorik! Verbesserung von Dyskinesien! Darreichungsform zur einmal täglichen oralen Einnahme in! 50 mg oder! 100 mg

20 Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von motorischen Parkinson-Symptomen! Safinamid setzt an multiplen Neurotransmitter- Systemen an einschließlich:! dopaminerge Zielstrukturen Monoaminooxidase B (MAO-B)! nicht-dopaminerge Zielstrukturen Natriumkanäle Kalziumkanäle Glutamatfreisetzung Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation dopaminerger und nichtdopaminerger Systeme bei der Parkinson- Krankheit. Dopaminerge Nervenendigung MSN = Medium Spiny Neurone Na+ Kanäle Ca++ Kanäle SAFINAMID MAO B SAFINAMID Glutamaterge Nervenendigung GABAerge MSN Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

21 Studie 016: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) Studie 016 Primärer Endpunkt: ON-Zeit Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Behandlung mit L-Dopa Screening (10 Tage) L-Dopa Stabilisations phase (4 Wochen) Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 6 Monate 669 Patienten Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d 18 Monate 544 Patienten Offene Verlängerungsphase Optimierung der Levodopa-Dosierung; Fortsetzung anderen Parkinson- Medikationen Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

22 Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien! Männliche und weibliche Patienten! Alter: 30 bis 80 Jahre! Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium! Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika! 52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7)! Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit 3 Jahren! Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen! Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF)! Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

23 Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit) LS Mittelwert (LS = Least Square) Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg 1,23 1,28 LS Differenz vs. Placebo 0,51 0,55 95% CI der LS Differenz ( 0,07, 0,94) ( 0,12, 0,99) p-wert (vs. Placebo) 0,0223 0,0130 *ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesien * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

24 Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts) Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg LS Mittelwert -6,1-6,9 LS Differenz vs. Placebo -1,8-2,6 95% CI der LS Differenz ( -3,3, -0,4) ( -4,1, -1,1) p-wert (vs. Placebo) 0,0138 0,0006 * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

25 Studie 018: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) Studie 016 Primärer Endpunkt ON-Zeit Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Behandlung mit L-Dopa Screening (10 Tage) L-Dopa Stabilisations Phase (4 Wochen) Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d Placebo Safinamid 50 mg/d Safinamid 100 mg/d Offene Verlängerungsphase 6 Monate 669 Patienten 18 Monate 544 Patienten Optimierung der Levodopa-Dosis; Fortsetzung anderer Parkinson- Therapien Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10

26 Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt! In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRS- Gesamtwerts* im ON gegenüber Baseline! 31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d! 27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d! 3% Reduktion - Placebo! Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78 betrug:! 20,19 - Safinamid 50 mg/d! 20,28 - Safinamid 100 mg/d! 10,32 Placebo Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d) DRS = dyskinesia rating scale Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10

27 Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien! Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien (DRS 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand.! Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRS- Gesamtwert > 4). Placebo (n=69) Safinamid 50 mg/tag (n=78) Safinamid 100 mg/tag (n=74) Dyskinesia Rating Scale (DRS)-Wert in Monat 24 LS Diff vs. Placebo p-wert vs. Placebo 7,0 ± 3,53 0,0 N/A 6,6 ± 3,54-0,73 0,1999 6,4 ± 4,45-1,22 0,0317 Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10

28 Indikation und Dosierung von Safinamid! Xadago TM ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-dopa) alleine oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Medikamenten.! Startdosis: 50 mg/tag! Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf 100 mg/tag Xadago SmPC

29 praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (I)! Vorteile:! sehr gute Verträglichkeit! keine relevanten Wechselwirkungen! einfache Eindosierung (1x/d)! Limitationen:! anhand der vorliegenden Daten wirksam, aber! nur moderate ON-Zeit-Verbesserung (< 1h/d) und UPDRS III- Verbesserung (ca. 2 Punkte)! Reduktion, aber nicht völlige Unterdrückung von Dyskinesien

30 praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (II)! Kombination mit MAO-B-Hemmer und/oder Amantadin scheint nicht sinnvoll! vermutlich nicht/gering psychotogen! vermutlich keine sedierenden NW! bislang keine ausreichenden Informationen/ Erfahrungen hinsichtlich! Impulskontrollstörungen! langfristige Effekte! Neuroprotektion?! Prophylaxe vor Fluktuationen, Dyskinesien?

31 Was hilft denn sonst noch? LSVT BIG:! abgeleitet vom Goldstandard der Sprachtherapie bei Morbus Parkinson, LSVT LOUD! gezieltes Üben von Bewegungen mit GROSSER Amplitude zur Verbesserung der Bewegungsabläufe! besonders in früher bis mittlerer Krankheitsphase geeignet

32 LSVT BIG! Vergleich LSVT BIG gegen Nordic Walking und gegen zuhause selbständig durchgeführte Krankengymnastik (jeweils 20 Patienten pro Gruppe)! Kontrolle nach 16 Wochen:! Verbesserung der Motorik (UPDRS III) in! LSVT BIG um 5,05 ± 3,91 Punkte! leichte Verschlechterung in! Nordic Walking (0,58 ± 3,17 Punkte)! selbständige KG (1,68 ± 5,95 Punkte)

33 herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit