Endokrinologische Veränderungen unter Belastung beim Pferd. - Eine Literaturstudie -

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1 Aus dem Institut für Tierzucht, Mariensee der Bundesforschungsanstalt für Landwirtschaft (FAL) Endokrinologische Veränderungen unter Belastung beim Pferd - Eine Literaturstudie - INAUGURAL DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer DOKTORIN DER VETERINÄRMEDIZIN (Dr. med. vet.) durch die Tierärztliche Hochschule Hannover Vorgelegt von Esther Hierholzer aus Essen Hannover 2004

2 Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. F. Ellendorff 1. Gutachter: Prof. Dr. F. Ellendorff 2. Gutachter: Prof. Dr. M. Coenen Tag der Mündlichen Prüfung: 25. Mai 2004

3 Meinen Eltern, meiner Oma

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5 INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG METHODISCHES VORGEHEN ALLGEMEINER TEIL: EINFÜHRUNG IN DIE PHYSIOLOGIE DES ENDOKRINEN SYSTEMS Die ZNS- Hypophysenachse Das Adrenocorticotrope Hormonsystem (ACTH) System (Abb 2) Das Thyreotropin (TSH)- System (Abb 4) Das Follikel- Stimulierende- Hormon (FSH) und Luteinisierende- Hormon (LH) System (Abb 5) Das Melanocyten-Stimulierende- Hormon (MSH)- System (Abb 6) Das Prolaktin (PRL)- System (Abb7) Das Wachstums- Hormon (GH) System (Abb 8) Das Antidiuretische (ADH)- Hormonsystem (Abb 9) Das Oxytocin- System (Abb 10) Endogene Opioide Die Epiphyse Systeme und Hormone, die hauptsächlich in der Peripherie lokalisiert sind Das Catecholamin- System Das Insulin- Glukagon- System Das Renin- Angiotensin- Aldosteron- System Das Parathormon- Calcitonin- System... 44

6 3.3 Hormone, die in peripheren Geweben synthetisiert werden Gewebshormone des Gastrointestinaltraktes Gewebshormone des Cardiovaskulären Systems BELASTUNG SPEZIELLER TEIL: ENDOKRINOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN BEIM PFERD UNTER BELASTUNG Das Pferd Einfluss von physischer Belastung Einfluss von physischer Belastung auf das ACTH- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das ADH- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf die endogenen Opioide beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das Catecholamin- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das Insulin- Glukagon- System beim Pferd Materialsammlung... 89

7 Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das Renin- Angiotensin- Aldosteron- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das Parathormon- Calcitonin- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von physischer Belastung auf das ANP und NT- ANP beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von Psychischer Belastung Einfluss von psychischer Belastung auf das ACTH- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von psychischer Belastung auf das ADH- System beim Pferd Materialsammlung Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion Einfluss von psychischer Belastung auf die endogenen Opioide beim Pferd Materialsammlung

8 Zusammenfassende Ergebnisse Diskussion SCHLUSSFOLGERUNG ZUSAMMENFASSUNG SUMMARY LITERATURVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

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11 1. Einleitung Die Endokrinologie befasst sich nach klassischer Definition mit der inneren Sekretion des Körpers, bei der Botenstoffe, die Hormone, von Drüsen oder bestimmten Geweben produziert und größtenteils über die Blutbahn, aber auch die Lymphe an den interzellulären Raum, an Zellen, Zellverbände oder Erfolgsorgane abgegeben werden, wo sie dann über membranständige oder intrazelluläre Rezeptoren die Funktion dieser Zielsysteme beeinflussen. Heute ergeben sich aufgrund neuer Erkenntnisse der Molekularbiologie erweiterte Definitionen. Die Endokrinologie steht im Gegensatz zu äußeren Sekretion (z.b. Schweiß, Talg), bei der die Sekrete über einen Ausführungsgang an die Körperoberfläche abgegeben werden. Die Lehre von Hormonen und den Organen, in denen diese produziert werden, reicht bis ins Altertum zurück; so ist die Kastration männlicher Haustiere zur Erleichterung der Haltung und Domestikation schon in der Frühzeit beschrieben (DÖCKE, 1994). Die Inder, beispielsweise, behandelten die Impotentia coeundi bereits 1400 a.chr. mit Hodengewebe, und lange vor Beginn unserer Zeitrechnung war den Chinesen und Ägyptern der Kropf als Störung der Schilddrüsenfunktion bekannt (DÖCKE, 1994). Allerdings ranken sich um die Wirksamkeit bestimmter Organe zur Behandlung von funktionellen Defiziten auch zahlreiche Mythen. Die Lehre von der inneren Sekretion des Körpers war lange Zeit eine empirische Wissenschaft. Bei ihrer Erforschung ging man auf einheitliche Weise vor. Ein mutmaßliches endokrines Organ wurde entfernt und die auftretenden oder ausbleibenden Reaktionen beobachtet, woraufhin dann Rückschlüsse über das jeweilige entfernte Organ gezogen wurden. Zum Teil entfernte man auch eines der paarig angelegten Organen (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). Durch neue analytische Verfahren (z.b. Immunhistochemie, Radioimmunoassay etc.), Wissenserweiterungen über Rezeptoren, interzellulare Wirkungsmechanismen und nicht zuletzt auch durch Fortschritte in Molekularbiologie, PCR, Genomanalyse und Erkenntnisse aus der Organisation und Funktion einzelner Gene wurde das Wissen in der Endokrinologie in den letzten Jahrzehnten revolutioniert. Da Hormone 11

12 nahezu alle Funktionen des Körpers steuern und regulieren, ist es nicht verwunderlich, dass sie auch auf Belastungen reagieren und in diesem Rahmen maßgeblich an der Steuerung, Regulation und Aufrechterhaltung des inneren Gleichgewichts, der Homöostase, beteiligt sind. In der Endokrinologie der Belastung haben insbesondere neue analytische Entwicklungen zu neuen Wegen geführt. Unter Belastung werden Anforderungen an den Organismus verstanden, die ursächlich in der Umwelt oder im Organismus selbst begründet sein können. Das Individuum reagiert zur Aufrechterhaltung der Homöostase und erbringt so eine Leistung. So wie das endokrine System dafür verantwortlich ist, während der Belastung die Homöostase des Organismus steuernd und regulierend aufrecht zu erhalten, so werden auch viele andere physiologische Funktionen von Hormonen gesteuert und reguliert (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). Pferde erbrachten seit jeher Leistungen. Sie wurden in der Kavallerie, in der Landwirtschaft und als Zugtiere eingesetzt und gewannen in den letzten Jahrhunderten mehr und mehr Bedeutung im Freizeit- und Leistungssport. Über viele Jahrhunderte als Transport- und Tragetiere nahmen sie die Rolle eines Sozialpartners an. Die geforderten Leistungen sind bis heute sehr unterschiedlich. Leistung wird dabei und im Folgenden nicht im physikalischen Sinne (Arbeit/ Zeiteinheit (Watt)) gesehen, sondern vom physiologischen Sinn, d.h. an ein Ziel orientierte Tätigkeit, die im Organismus Reaktionen hervorruft, mit dem Zweck der Energiebereitstellung für die Muskelarbeit. Von Kurzzeitbelastung (Trab- und Galopprennen) bis zur Ausdauer (Distanzritte) werden Pferde heute vielseitig eingesetzt und bis an ihre Leistungsgrenzen geführt, sodass die Bezeichnung Hochleistungssportler dem Sportpferd nur gerecht wird. Unterschiedliche Belastung bedeutet jedoch auch unterschiedliche physiologische Anpassung, bei der die Leistungsendokrinologie des Pferdes besonders gefordert ist. Grundkenntnisse der Leistungsendokrinologie sind für alle die mit Sportpferden 12

13 arbeiten, sie betreuen oder für ihre Gesundheit verantwortlich sind, sinnvoll und insbesondere für Tierärzte von Interesse und Bedeutung. Bislang besteht jedoch ein Defizit an zusammenhängenden Darstellungen zur Leistungsendokrinologie beim Pferd. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den derzeitigen Wissensstand der Leistungsendokrinologie und des Pferdes zusammenfassend darzustellen. 2. Methodisches Vorgehen Für einen Überblick über die Physiologie des endokrinen Systems, als Grundlage für die weitere Ausarbeitung, wird die Literatur zur Endokrinologie der Belastung beim Pferd durchgearbeitet. Für allgemeine Darstellungen (vorwiegend Kapitel 3) wurde vorwiegend auf Lehrbücher bzw. Sammelwerke zurückgegriffen Zum Thema Endokrinologische Veränderungen unter Belastung beim Pferd wurde im CD- Rom System beast- CD und vet-cd der Bibliotheken der Tierärztlichen Hochschule Hannover und der Medizinischen Hochschule Hannover recherchiert. Über das Internet wurde im National Center for Biotechnology Information (NCBI) ( nachgeforscht. Ebenso bestand Zugriff auf die Datenbanken des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) ( Dabei wurde nach verschiedenen Suchbegriffen recherchiert. Unter Ihnen: Adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin- Releasing- Hormon, Glucocorticoide, Schilddrüsenhomone, Catecholamine, Prolaktin, Endorphine, Enkephaline, Adrenalin, Noradrenalin, Renin, Angiotensin, Aldosteron, Insulin, Glukagon, ADH, Oxytocin, Wachstumshormon, Erythropoetin, endogene Opioide, Belastung, Stress, Arbeit, Immunsystem, Training u.a. Außerdem wurden verschiedene Kombinationen der Suchbegriffe erstellt und jeweils mit dem Wort Pferd verbunden. 13

14 Weitere Referenzen aus dem angegebenen Schrifttum wurden ebenfalls berücksichtigt. FUNKTIONEN: Exercise Belastung Sport Arbeit Training Stress PFERD Endokrine Begriffe: CRH/ ACTH/ CORTISOL/ TRH/ TSH/ T3/ T4 FSH/ LH MSH PRL GH OXYTOCIN ADH CATECHOLAMINE: ADRENALIN/ NORADRENALIN ENDOGENE OPIOIDE ENDORPHINE ENKEPHALINE Abbildung 1: Beispiel für verwendete Suchbegriffe und Verknüpfungen für die Literaturrecherche Die Literaturrecherche bezieht sich schwerpunktmäßig auf einen Zeitraum von 1985 bis Es sind jedoch auch punktuell früher publizierte Veröffentlichungen mit eingeflossen. Zuerst wurde ein Überblick über das vorhandene Material erstellt (Materialsammlung), dann die Ergebnisse kurz zusammengefasst und anschließend diskutiert. 14

15 3. Allgemeiner Teil: Einführung in die Physiologie des Endokrinen Systems Im folgenden werden wesentliche Aspekte des Endokrinen Systems zusammengestellt und ein Überblick der Zusammenarbeit mit dem ZNS ermöglicht. 3.1 Die ZNS- Hypophysenachse Zwischen dem endokrinen System und dem Gehirn laufen ständig Wechselwirkungen ab. Das Zentralnervensystem spielt eine entscheidende Rolle für die Signalaufnahme und Verarbeitung sowie die Steuerung der endokrinen Funktionen. Eine besonders beherrschende Aufgabe fällt hierbei dem Hypothalamus zu. Er ist von überragender Bedeutung für das Hormonsystem, denn er steuert die Funktion der Hypophyse, die auch als Oberdrüse des Endokrinen Systems charakterisiert werden kann (MÖSTL, 1999). Weniger als 1% des Hirnvolumens machen den Hypothalamus aus. Er ist Teil einer Vielzahl neuronaler Regelkreise und sichert, über das endokrine System und über das vegetative Nervensystem, die Aufrechterhaltung der Homöostase. Der Hypothalamus ist ein hochspezialisiertes Gebiet an der Hirnbasis, das hinter dem Chiasma opticum und oberhalb der Hypophyse liegt (STUMPE, 1994). Durch ein Fülle von Afferenzen und Efferenzen ist der Hypothalamus u.a. mit dem Thalamus, dem Telencephalon, dem Mesencephalon und dem Myencephalon verbunden und ist damit in das Gesamtkonzept Gehirn eingebunden, sodass er sowohl durch psychische Faktoren als auch durch Hell- Dunkel- Zyklen, die Jahreszeiten usw. beeinflusst wird. Es werden zum Beispiel olfaktorische Reize über den Bulbus olfactorius und die Amygdala direkt in den Hypothalamus geleitet. Der Hypothalamus ist außerdem ein Zentrum für Informationen aus dem Köperinneren, und diese Informationen werden zur Steuerung der Hormonsekretion benutzt. Dies wird nicht zuletzt dadurch unterstrichen, dass er die Schnittstelle zwischen den großen Informationssystemen des Körpers, dem Hormonsystem und dem Nervensystem ist (GASSE, 2002). Verdeutlicht wird diese Tatsache dadurch, dass 15

16 der Hypothalamus über ein spezielles Portalgefäßsystem und durch direkte axonale Projektionen mit der Adeno- bzw. Neurohypophyse in Verbindung steht. Das chemische Kommunikationssystem zwischen dem Hypothalamus und der Hypophyse ist eine der Regionen, in der die Grenzen zwischen endokrinem und nervösem System verwischen (NELSON, 2000) Der Hypothalamus stellt so eine letzte Koordinationsstelle von Informationen an die Hypophyse dar und besteht aus einer Reihe von Kerngebieten, wie dem Nucleus arcuatus, dem Nucleus paraventricularis (PVN), dem Nucleus supraopticus (SON) und der Eminentia mediana. Er ist sowohl übergeordnete neurale Instanz des Hormonsystems, als auch selbst Bildungsstätte von Neurohormonen. Die Hypophyse liegt eingebettet in die knöcherne Sella turcica, unterhalb der Hirnbasis (STUMPE, 1994). Sie unterteilt sich in den Hypophysenvorderlappen und den Hypophysenmittellappen (Adenohypophyse) sowie den Hypophysenhinterlappen (Neurohypophyse), welche morphologisch unterschiedliche Bestandteile sind, die durch eine gemeinsame, bindegewebige Kapsel umschlossen sind. Die Neurohypophyse, die embryologisch eine Ausstülpung aus dem Diencephalon darstellt, ist über den Hypophysenstiel direkt mit dem Nucleus paraventricularis und supraopticus im Hypothalamus verbunden (THORNER et al., 1992). Diesen beiden Kerne projizieren über ihre marklosen Nervenfasern direkt und monosynaptisch in die Neurohypophyse (REICHLIN, 1992). PVN und SON besitzen neurosekretorische Eigenschaften und sind u.a. in der Lage die beiden Hormone der Neurohypophyse, Oxytocin und Vasopressin, zu synthetisieren. Dies geschieht in den magnocellulären Neuronen, wobei erwiesen ist, dass beide Hormone in beiden Nuclei produziert werden (MORRIS et al., 1977). Die Hormone gelangen auf direktem Weg intraaxonal in die Neurohypophyse. Dort werden sie gespeichert und bei Bedarf über die Blutbahn freigesetzt, um an ihre Zielorgane zu gelangen. Die Hormone der Neurohypophyse sind in den Nervenzellen der hypothalamischen Kernareale an Trägerproteine, die Neurophysine gebunden. Dabei unterscheidet man zwischen Neurophysin I, welches dem Oxytocin zugeordnet wird, und dem 16

17 Neurophysin II, das mit Vasopressin assoziiert wird (REEVES und ANDREOLI, 1992). Die Adenohypophyse ist der eigentliche Drüsenteil der Hypophyse und entsteht embryologisch aus der Rathketasche, wobei es sich um eine Einstülpung der ektodermalen Mundbucht handelt (THORNER et al., 1992). Sie unterteilt sich in einen Pars distalis, Pars tuberalis und einen Pars intermedia und besitzt keine zentralnervöse Innervation. Sie wird in ihrer Funktion überwiegend über Neurohormone reguliert. Hypothalamus und Adenohypophyse stehen über ein spezielles, geschlossenes Portalgefäßsystem in Verbindung, das aus der Region der Eminentia mediana hypothalamische Hormone in die Adenohypophyse transportiert. Dabei handelt es sich um zwei Kapillaren, eine im Hypothalamus liegend und eine in der Adenohypophyse, die über eine Vene miteinander verbunden sind. Dieses System stellt sicher, dass das Blut in eine Richtung fließt, nämlich vom Hypothalamus zur Adenohypophyse. Ferner wird sicher gestellt, dass die hormonellen Signale des Hypothalamus von der Adenohypophyse erkannt werden und nicht in den Körperblutkreislauf eingeschleust werden (NELSON, 2000). Die morphologische Verknüpfung vom markarmen Hypothalamus und Adenohypophyse besteht in einer neurovaskulären Transportkette, die die hypothalamische Produktionsstätte von Releasing- und Inhibiting- Hormonen mit der Adenohypophyse verbindet. Kleinzellige Hypothalamusneurone enden in die, in der Trichterwand lokalisierten Primärkapillaren des adenohypophysären Pfortadersystems, welches aus Zweigen der Arteria carotis interna und Arteria communicans caudalis gespeist wird. Dieses dient nicht nur dem Hormontransport, sondern auch der nutritiven Versorgung. Diese Kapillaren sind von einzelnen sympathischen Nervenfasern innerviert, die den adenohypophysären Blutfluss zwar beeinflussen können, jedoch kein direkten Einfluss auf die Sekretion der Adenohypophysenhormone haben (KOVACS und HORVATH, 1992). Entlang dieses Pfortadersystems werden, die im parvizellulären System des Hypothalamus produzierten Releasing- und Inhibiting- Hormone direkt der Adenohypophyse zugeführt. Sie werden nach ihrer Herstellung axonal zur medianen 17

18 Eminenz transportiert, wo dann eine Speicherung erfolgt. Von hier treten sie in den Primärplexus der hypophysären Portalgefäße über. Die Abgabe erfolgt dabei episodisch. Die Releasing- Hormone stimulieren, die Inhibiting- Hormone hemmen die Freisetzung von Hormonen aus der Adenohypophyse. Dabei unterliegen lediglich drei Hormone aus der Adenohypophyse einer stimulierenden und hemmenden Doppelsteuerung: Das Wachstums- Hormon (GH), das Melanotropin (MSH) und das Prolactin (PRL). Ihnen kann ein Releasing- und ein Inhibiting- Hormon aus dem Hypothalamus zugeordnet werden. Vier Hormone, die in den Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert werden, kann jeweils ein stimmulierendes- Hormon zugeordnet werden. Ihre Freisetzung wird direkt aber auch durch den Weg der negativen Rückkopplung gesteuert: Das Corticotropin (ACTH), Thyreotropin(TSH), das Follikelstimmulierende Hormon (FSH) und das Luteinisierende Hormon (LH) (MÖSTL, 1999). Die ursprüngliche Meinung jedoch, dass die Bildung und Freisetzung jedes Adenohypophysenhormons durch nur ein entsprechendes Hypothalamushormon beeinflusst werden, musste aufgegeben werden. So kontrolliert zum Beispiel das Thyreotropin- Releasing- Hormon sowohl die Freisetzung von TSH als auch von PRL. Das Gonadotropin- Releasing- Hormon fördert die Ausschüttung von LH und FSH. Das Somatotropin- Inhibiting- Hormon (Somatostatin) kontrolliert nicht nur die Freisetzung von STH, sondern ebenfalls die von TSH und ADH ist maßgeblich an der Steuerung der ACTH- Sekretion beteiligt. Im Blut werden die Releasing- und Inhibiting- Hormone durch Peptidasen sehr schnell abgebaut, sodass die originären Hormone nur eine äußerst kurze Wirkdauer haben und die direkte Gefäßverbindung zwischen Hypothalamus und Adenohypophyse von ausschlaggebender Bedeutung ist. Der Drüsenteil der Hypophyse besteht aus Zellen, die basophilen, azidophilen und neutrophilen Charakter aufweisen und sich als irreguläre Strang- und zapfenförmige Formationen zwischen dem Bindegewebsgerüst und dem dichten Netzwerk weiterer Kapillaren erstrecken (WUTTKE, 1997). 18

19 In den verschiedenen Zellen des Hypophysenvorderlappens werden einerseits Hormone produziert, die wiederum auf andere, periphere Endokrine Drüsen wirken, andererseits bildet der Hypophysenvorderlappen Hormone, die auf periphere Gewebe wirken, die keine speziellen endokrinen Drüsen darstellen. Zu ersteren zählen das Thyreotropin (TSH), das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH), das Follikel- Stimuliernde- Hormon (FSH) und das Luteinisierende- Hormon (LH). Zu den Hormonen, die auf ein weites Organ- und Gewebespektrum wirken gehören das Somatotropin (STH), das Melanocyten- Stimulierende- Hormon (MSH), das Prolaktin (PRL) und die β-endorphine sowie die endogenen Opioide. Die Hormone werden zur Vereinfachung nun einzeln, in Einheit mit ihrem System besprochen, es muss jedoch beachtet werden, dass die endokrinologischen Vorgänge ein komplexes Gesamtgeschehen darstellen Das Adrenocorticotrope Hormonsystem (ACTH) System (Abb 2) Ein wichtiges belasungsrelevantes Hormon der Adenohypophyse ist das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH). Seine Bildung wird u.a. durch das aus dem Hypothalamus stammende Corticotropin- Releasing- Hormon (CRH) gelenkt, welches von übergeordneten zentralnervösen Steuersystemen, u.a. dem limbischen System gesteuert wird. Zahlreiche physiologische Situationen, z.b. des Protein- und Fettstoffwechsel, des Herz- Kreislaufsystems, des Immunsystems und des Wasserhaushaltes können die CRH- Sekretion und nachfolgend ACTH- Sekretion modifizieren. Daneben ist auch das Antidiuretische Hormon (ADH, Vasopressin) ein Steuerungshormon der ACTH- Sekretion. Der ACTH- Komplex wird insbesondere unter Belastung und Stress aktiviert. Entlang der Hypothalamus- Adenohypophysen- Nebennierenrinden- Achse (HPA) wird eine Kaskade in Gang gesetzt (SCHIMMER und PARKER, 2001), dabei potenziert ADH die Wirkung von CRH auf die Adenohypophyse (DONALD et al., 1995) 19

20 STRESS BELASTUNG HYPOGLYCÄMIE GABA SEROTONIN NE HYPOTHALAMUS CRH ADH FEEDBACK ADENOHYPOPHYSE ACTH LIBIDO LIPOLYSE NNR CORTISOL/ Mineralcorticoide EUPHORIE IMMUNSYSTEM GLUCONEOGENESE ANTIPHLOGISTISCH GFR HERZAUSWURFLEISTUNG Abbildung 2: ACTH- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen In der Adenohypophyse entsteht durch Spaltung von Proopiomelanocortin im Pars distalis und Pars intermedia das Hormon ACTH. Dabei fallen das N- terminale Fragment, sowie CLIP (Corticotropin- like intermediate Peptid) und β- Lipotropin als Spaltprodukte an (KENDALL und ALLEN, 1990). Auf die Spaltprodukte wird noch an späterer Stelle eingegangen (siehe Abb. 11). Das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) stimuliert der Nebenniererinde zur vermehrten Produktion von Corticosteroiden, zu denen die Glucocorticoide und die Mineralkortikoide (weitere Beschreibung der Mineralkortikoide siehe Abb.2 und Kap ) zählen, und Androgenen (SCHIMMER und PARKER, 2001). Eines der wichtigsten 20

21 Glucocorticoide ist das Cortisol, welches aus Cholesterol über Pregnenolon, Hydroxyprogesteron und Desoxycortisol synthetisiert wird (SCHIMMER und PARKER, 2001) CHOLESTEROL PREGNENOLON PROGESTERON HYDROXYPREGNENOLON DESOXYCORTICOSTERON HYDROXYPROGESTERON CORTICOSTERON DESOXYCORTISOL ALDOSTERON CORTISOL Abbildung 3: Synthese von Cortisol und Aldosteron in der Nebennierenrinde Im Plasma sind sie überwiegend an Transcortin gebunden und werden in dieser Form transportiert und gespeichert. Diese gebundene Form ist jedoch nicht aktiv. Der Abbau erfolgt in der Leber, die Ausscheidung über die Niere (MÖSTL, 1999). Das ACTH unterliegt einem Rückkopplungsmechanismus (Abb 2). Die Glucocorticoide üben einen direkten negativen Feedback auf den Hypothalamus und 21

22 die Hypophyse aus, wodurch weitere Sekretion von Adrenocorticotropem Hormon (ACTH) unterbleibt. Wird dieser Feedback- Mechanismus unterbrochen, kommt es zu einem anhaltenden Anstieg der peripheren ACTH- Konzentration. Glucocorticoide werden bei Stress, wie er z.b. bei Belastung auftreten kann, in erhöhtem Maße sezerniert und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Metabolismus von Fetten und Kohlenhydraten. Sie besitzen eine proteinkatabole Wirkung, wodurch es zum Anstieg der Gluconeogenese kommt, die Konzentration von Glucose und freien Aminosäuren im Blut erhöht sich, was zur Energiebereitstellung bei Belastung dienen kann (HIRSCH PESCOVITZ et al., 1990). Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv (MÖSTL, 1999). Das cardiovaskuläre System wird ebenfalls beeinflusst. Durch die Ausschüttung von ACTH wird das Schlagvolumen erhöht. Ebenso kommt es zu einer Erhöhung des renalen Blutflusses, die glomeruläre Filtrationsrate steigt. Der Organismus kann in einen Euphoriezustand fallen, wodurch z.b. bei sportlicher Belastung eine außerordentliche Leistung erbracht werden kann; die Libido wird negativ beeinflusst (HIRSCH PESCOVITZ et al., 1990). Die Bedeutung von lymphocytärem ACTH ist zur Zeit im Rahmen von Belastungen noch nicht abgeklärt Das Thyreotropin (TSH)- System (Abb 4) Das Thyreotropin- Releasing- Hormon (TRH) wird zum großen Teil im Hypothalamus produziert. Neben diesem wichtigsten Produzenten, sind TRH- Konzentrationen jedoch auch im cerebralen Cortex, in der Glandula pinealis und sogar in der Neurohypophyse nachgewiesen worden. Einer der bekanntesten Stimuli zur Ausschüttung von TRH aus dem Hypothalamus ist Kälte, was auf eine Relevanz beim Temperaturausgleich schließen lässt und somit auch bei Belastung eine Rolle 22

23 spielt. Das TRH gelangt über das Pfortadersystem in die Adenohypophyse, wodurch die Zellen zur Produktion von Thyreotropin (TSH) angeregt werden. Dieses Hormon wirkt wiederum auf die Schilddrüse und fördert deren Sekretion der Schilddrüsenhormone Triiodthyronin (T 3 ) und Thyroxin (T 4 ). Grundgerüst dieser Hormone ist das Tyrosinmolekül, an welches zunächst ein (Monoiodthyrosin) oder zwei (Diiodtyrosin) Iod- Moleküle angelagert werden können. Durch Zusammenlagerung eines Diiodtyrosin- mit einem Monoiodtyrosin- Moleküls entsteht Triiodthyronin (T 3 ), durch die Kopplung zweier Diiodtyrosin- Moleküle entsteht Thyroxin (T 4 ) (GRECO und STABENFELDT, 1997). CEREBRALER CORTEX TRH GL. PINEALIS TRH HYPOTHALAMUS TRH - GLUCOCORTICOIDE SOMATOSTATIN DOPAMIN NEUROHYPOPHYSE TRH ADENOHYPOPHYSE TSH FEEDBACK SCHILDDRÜSE T3 T4 ERHALTUNG D. METABOL. HOMEOSTASE ENTWICKELUNG D. ZNS MOBILISATION VON DEPOTFETT KARDIOVASKULÄRE EFFEKTE SAUERSTOFFVERBRAUCH GRUNDUMSATZ WÄRMEPRODUKTION Abbildung 4: TSH- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen 23

24 Diese Schilddrüsenhormone werden nun in das Thyreoglobulin eingebaut und können so in den Follikeln der Schilddrüse gespeichert werden. Nach Abspaltung von Thyreoglobulin ist es im Blut an T 4 - bindende Präalbumine, T 4 - bindende Globuline und an Albumin gebunden. Weniger als 1% der im Blut zirkulierenden Thyroidhormone liegen in Form von nicht- Protein gebundener T 3 und T 4 - Form vor. Tatsächlich sind es aber diese Formen, die biologisch aktiv sind und mit der Adenohypophyse und dem Hypothalamus in Form eines negativen Feedbacks kooperieren. Freies T 4 ist auch die Form, die in die Zellen diffundiert und dort physiologische Effekte erzielt. Hierzu liegen jedoch kaum Informationen über das Pferd vor. Der Abbau erfolgt im peripheren Geweben durch Deiodierung. Erhöhte Mengen von nicht an Trägerproteine gebundenen Schilddrüsenhormonen wirken hemmend auf die Hypophyse, indem die Ausschüttung von TRH aus dem Hypothalamus unterbleibt (MÖSTL, 1999). Die Hemmung der Schilddrüsenhormone basiert auf ihrem negativen Rückkopplungsmechanismus. Thyreotropin (TSH) wird in einem circadianen Rhythmus sezerniert, wobei der Zeitpunkt der maximalen Sekretion am Tag stattfindet. T 3 und T 4 haben vielfältige Wirkungen auf den Metabolismus. Sie sind maßgeblich and der Erhöhung des Grundumsatzes und damit an der Wärmeproduktion beteiligt und sichern so die metabolische Homöostase (SCHWEIKERT und KRÜCK, 1994), deren Erhalt bei Belastung von großer Bedeutung ist. Sie beeinflussen die Entwicklung des ZNS durch DNA- ZNS Transkription und ihre Wirkungen auf die Proteinbiosynthese bleiben nicht auf das Gehirn beschränkt. Eine große Anzahl von Geweben werden durch die Anwesenheit oder Abwesenheit von Schilddrüsenhormonen beeinflusst. Im cardiovaskulären System wird das Schlagvolumen und die Schlagfrequenz erhöht und dadurch der Pulsdruck erhöht. Die Schilddrüsenhormone bewirken ebenfalls eine Mobilisation von Depotfett (FARWELL und BRAVERMAN, 2001). 24

25 3.1.3 Das Follikel- Stimulierende- Hormon (FSH) und Luteinisierende- Hormon (LH) System (Abb 5) Ebenfalls zu den glandotropen Hormonen gehören das Follikel- Stimulierende- Hormon (FSH) und das Luteinisierende- Hormon (LH), die auch oft als Gonadotrope Hormone zusammengefasst werden. PROGESTERON ÖSTROGEN TESTOSTERON HYPOTHALAMUS GnRH FEEDBACK INHIBIN ADENOHYPOPHYSE LH FSH GRANULOSAZELLEN: OVULATION WACHSTUM+ REIFUNG DER FOLLIKEL LEYDIGZELLEN: ANDROGENSYNTHESE SPERMATOGENESE Abbildung 5: FSH und LH- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen Diese beiden auf die Keimdrüsen wirkenden Hormone werden im Hypothalamus über das Gonadotropin- Releasing- Hormon gesteuert, welches die Ausschüttung dieser beiden Hormone in der Adenohypophyse beeinflusst (TORTONESE et al., 2001). Dort werden sie in den basophilen Zellen synthetisiert und sind für die 25

26 Entwicklung und Aufrechterhaltung der Funktion der Gonaden verantwortlich (NELSON, 2000). Ihre Sekretion wird geschlechtsspezifisch gesteuert und erfolgt episodisch. Eine Hemmung der FSH und LH - Sekretion findet über einen negativen Feedback statt, wobei beim weiblichen Tier den Östrogenen und Gestagenen eine erhebliche Bedeutung zukommen, beim männlichen Tier den Androgenen. Ein weiterer hemmender Faktor ist das Inhibin, welches sowohl im Hoden als auch im Ovar gebildet wird und nur das Follikel- Stimulierende- Hormon (FSH) spezifisch hemmt. Die pulsatile Freisetzung von GnRH führt zu einer Induktion von GnRH- Rezeptoren in der Adenohypophyse, wohingegen eine erhöhte Ausschüttung zu einer Down- Regulation der Rezeptoren führt (RABE et al., 2000). Beim weiblichen Tier stimuliert FSH das Wachstum und die Reifung der Follikel im Ovar und die Östrogensynthese. Die Granulosazellen sind die Zielzellen des Luteinisierenden- Hormons (LH). Dort wird die Ovulation und Ausbildung des Corpus luteum bewirkt, wodurch wiederum die Progesteron- Synthese und damit die Aufrechterhaltung der Trächtigkeit sichergestellt wird (MEINECKE, 1999). Im männlichen Tier ist das Follikel- Stimuliernde- Hormon (FSH) maßgeblich an der Spermatogenese beteiligt, außerdem sorgt es für die Bildung eines Androgenbindenden Proteins, ohne das die Androgene die Blut- Hoden- Schranke nicht überwinden könnten. Das Luteinisierende- Hormon (LH) stimuliert die Leydigzellen zur Androgenproduktion, wobei Testosteron das Wichtigste ist (THEWS und VAUPEL, 2000). Wie bereits erwähnt, wird die Östrogensynthese durch FSH stimuliert. Hauptbildungsort ist der reife Follikel, es kann aber auch u.a. im Fettgewebe, Skelettsystem und in der Brust synthetisiert werden (LEIDENBERGER, 1998). FSH ist für die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, sowie für die Veränderungen des äußeren und inneren Genitales zuständig. Östrogen fördert im Bereich des Reproduktionstraktes die Zellteilung und die Zunahme des Zellvolumens, sowie die Erhöhung der Blutzufuhr, wodurch es anabolen Charakter erhält (LEIDENBERGER, 1998). 26

27 Ein weiterer wichtiger Effekt ist die Senkung der Aktivität der Osteoklasten durch Erhöhung von Cytokinen, es erhöht die Plasma- Konzentration von Cortisolbindendem Globulin (CBG), Thyroxin- bindendem Globulin (TBG) und der Sexualsteroid- bindenden Globuline. Außerdem beeinflusst es das Cardiovaskuläre System, den Fettmetabolismus und die hepatische Produktion von Proteinen (LOOSE- MITCHEL und STANCEL, 2001). Das wichtigste testikuläre Androgen ist das Testosteron, welches, stimuliert durch LH, in den Leydigzellen des Hodens synthetisiert wird. Ein weiterer wichtiger Syntheseort ist die Zona reticularis der Nebennierenrinde. Es ist u.a. eine Vorstufe in der Östrogenbildung und wird im weiblichen Organismus hauptsächlich im Corpus luteum gebildet. Der nicht- gebundene Anteil im Plasma ist biologisch wirksam. Testosteron ist wichtig für die Ausbildung der männlichen Geschlechtsmerkmale und die Aufrechterhaltung der Libido. Androgene wirken in erster Linie eiweißanabol, d.h. sie stimulieren die Proteinsynthese, mit der Folge einer Zunahme der Muskelmasse und einer Verstärkung des Knochenwachstums (WUTTKE, 1997). Diese Tatsache kann zusammen mit Training zu einer Leistungssteigerung im Sport führen und wird z.t. illegal als Doping verwandt Das Melanocyten-Stimulierende- Hormon (MSH)- System (Abb 6) Das Melanocyten-Stimulierende- Hormon (MSH) wird durch das Melanotropin- Releasing- Hormon aus dem Hypothalamus stimuliert. Dieses Hormon unterliegt einer stimulierenden und hemmenden Doppelsteuerung, d.h. dass neben dem Releasing- Hormon auch ein Inhibiting- Hormon aus dem Hypothalamus ausgeschüttet wird. Es liegt in einer α- und einer β- Form vor. α- Melanocyten- Stimulierendes- Hormon (MSH) entsteht als weiteres Spaltprodukt neben CLIP (Corticotropin- like intermediate lobe peptide) aus Corticotropin. β- MSH entseht nach Spaltung von β- Lipotropin, welches wiederum Spaltprodukt von 27

28 Proopiomelanocortin ist und neben dem N- Terminalen Fragment und Corticotropin anfällt (siehe Abb.8). HYPOTHALAMUS MRH MIH DOPAMIN ADENOHYPOPHYSE MSH HEMMUNG VON FIEBER PIGMENTIERUNG VERHALTEN UND GEDÄCHTNIS MSH IST ALS NEUROTRANSMITTER BZW. NEUROMODULATOR WAHRSCHEINLICH WICHTIGER ALS ALS HYPOPHYSENHORMON Abbildung 6: MSH- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen Neben dieser wichtigen Produktionsstätte sind jedoch auch periphere Gewebe wie Immunzellen, Gonaden, Plazenta und Pancreas in der Lage MSH in nennenswerten Mengen zu produzieren (NELSON, 2000). Das Melanocyten-Stimulierende- Hormon wirkt auf die Melanocyten und Melanomzellen und beeinflusst so die Pigmentierung. Es spielt eine wesentliche Rolle im Verhalten, indem es Angst, Aggression sowie Territorialverhalten schwächt. Neuroendokrinologische Studien weisen darauf hin, dass MSH den Lernprozess beschleunigt und die Extinktion des Gelernten verlangsamt. 28

29 α MSH wird fiebersenkende Wirkung nachgesagt. MSH spielt wahrscheinlich als Neuropeptid eine größere Rolle, als als Adenohypophysenhormon Das Prolaktin (PRL)- System (Abb7) Prolaktin ist ein weiteres Hormon, welches durch verschiedene Releasing- und Inhibiting- Substanzen aus dem Hypothalamus reguliert wird. Ein eigenes Releasing- Hormon konnte für das Prolaktin jedoch noch nicht nachgewiesen werden, es gibt aber mehrere Faktoren, die auf die Ausschüttung von Prolaktin fördernd wirken, dazu zählen neben dem TRH auch das VIP und das Antidiuretisches Hormon (ADH). Außer in der Adenohypophyse wird Prolaktin noch in den Lymphocyten und im Endometrium gebildet. Im Gegensatz zur Wirkung der Sekretion auf die anderen Hormone der Adenohypohyse übt der Hypothalamus jedoch in erster Linie eine hemmende Wirkung auf die Freisetzung von Prolactin aus. Dies ist hauptsächlich auf das Catecholamin Dopamin zurückzuführen, welches als wichtigster Prolactin- Inhibiting- Factor angesehen wird. Während der Trächtigkeit wird die Laktation trotz hoher PRL- Werte durch Östrogen und Progesteron gehemmt. Gegen Ende der Trächtigkeit nehmen die hemmenden Einflüsse dann ab, während die stimulierenden Faktoren zunehmen. Dabei spielt das TRH eine fördernde Rolle, obwohl es sicherlich nicht der physiologische Releasing- Faktor ist. Auch das VIP und das Oxytocin wirken unterstützend. Die Biosynthese von Prolaktin erfolgt durch Abspaltung von einem Präkursormolekül in den sogenannten laktotropen Zellen des Pars distalis der Adenohypophyse. Die Freisetzung erfolgt in einem circadianen Rhythmus, wobei ein erhöhter Blutspiegel in der Nacht beobachtet wird. Beim männlichen Tier sind die Prolactin- Konzentrationen generell niedriger als beim weiblichen Tier (WERDER, 2000). 29

30 Die wesentlichsten Wirkungen des Prolaktin (PRL) sind auf die Milchdrüse. Es ist maßgeblich an der Mammo- und Laktogenese beteiligt. DOPAMIN HYPOTHALAMUS PIF/ DOPAMIN TRH SAUGREIZ STRESS PAARUNG ADH VIP OXYTOCIN ADENOHYPOPHYSE PRL LEBER MATERNALES VERHALTEN BRUST LAKTATION PROSTATA/ HODEN Abbildung 7: PRL- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen Dabei ist ein wichtiger Faktor die Anwesenheit von Glucocorticosteroiden. Durch sie wird die Ausbildung von Prolactin- Rezeptoren stimuliert. PRL ist das wichtigste Hormon für das Einsetzen der Laktation (MEINECKE, 1999). Weitere Wirkungen bestehen auf die Leber, sie sind bis jetzt jedoch erst wenig erforscht (ASCOLI und SEGALOFF, 1996). 30

31 3.1.6 Das Wachstums- Hormon (GH) System (Abb 8) Ebenfalls einer hemmenden und stimulierenden Doppelsteuerung unterliegt das auch als Growth- Hormon oder als Wachstumshormon bekannte Somatotropin (STH). A- ADRENERGE AGONISTEN DOPAMIN HYPOTHALAMUS GHRH IGF SST BELASTUNG STRESS ADENOHYPOPHYSE GH B- ADRENERGE AGONISTEN FFS DIREKTE WIRKUNG STEIGERUNG DER IGF PRODUKTION LIPOLYSE HEPATISCHER GLUCOSE OUTPUT INDIREKTE WIRKUNG CHONDROGENESE SKELETTWACHSTUM ANABOLES MUSKELWACHSTUM Abbildung 8: GH- Beeinflussungen und Wirkungen Es wird durch das Somatotropin- Releasing- Hormon und das Somatotropin- Inhibiting- Hormon aus dem Hypothalamus kontrolliert. Dabei wird Somatotropin- Inhibiting- Hormon, auch einfach nur Somatostatin genannt, in der Schleimhaut des Magen- Darm- Traktes und im Pankreas produziert (REICHLIN, 1992). Ein 31

32 komplexes, erst wenig erforschtes System von Neurotransmittern, beeinflusst im Gehirn die Sekretion von GHRH und GHIH. α- und β- Rezeptoren spielen eine genauso große Rolle wie Serotonin und Dopamin. Die Sekretion von GH erfolgt episodisch, wobei der Zeitpunkt der konstantesten Ausschüttung ca Minuten nach Beginn des Schlafens ist. Die Wirkungen von GH können in direkte und indirekte Wirkungen unterteilt werden. Dabei erfolgen die indirekten Wirkungen über den Insulin- like growth- Faktor (IGF), der außer in der Leber noch in vielen anderen Geweben gebildet wird und dessen Struktur dem des Insulin sehr ähnlich ist. Die direkten Wirkungen bestehen in der vermehrten Produktion von IGF, einer gesteigerten Insulin- Sekretion und einem erhöhten hepatischen Glucose- output (wodurch die Blut- Glucose steigt) (RANKE und BINDER, 2000). Es besitzt eindeutig lipolytische und anabole Eigenschaften und ist daher als Dopingmittel weit verbreitet (PELISSIER- ALICOT und LEONETTI, 2003). Die anabolischen Eigenschaften werden durch den IGF vermittelt, von denen es 2 unterschiedliche gibt: IGF-1 und IGF-2. IGF-1 ist abhängiger von GH und wird u.a. in der Leber und in einigen anderen Geweben lokal produziert (PARKER und SCHIMMER, 2001). Bei indirekten Wirkungen kommt es zu einer Unterstützung der Chondrogenese und des Skelettwachstums Das Antidiuretische (ADH)- Hormonsystem (Abb 9) Zur Aufrechterhaltung der Homöostase ist eine präzise Regulation der Körperflüssigkeiten, auch unter Wasserverlust wie es bei Schwitzen während einer Belastung auftreten kann, nötig. Dies wird durch ein Gleichgewicht von metabolischer Wasserbildung und Wasserabgabe sichergestellt, wobei das Antidiuretisches Hormon (ADH), auch Vasopressin genannt, eine wichtige Rolle spielt. Das ADH stammt vorwiegend aus den magnocellulären Neuronen des Nucleus supraopticus (SON) und paraventricularis (PVN) im Hypothalamus. Es wird axonal in die Neurohypophyse transportiert, wo es gespeichert und bei Bedarf an die Blutbahn 32

33 abgegeben wird. An den Zielorganen, die nachfolgend beschrieben sind, übt es charakteristische Wirkungen aus. Das zweite Ziel der Axone ist die äußere Zone der medianen Eminenz, von wo aus das Hormon die Adenohypophyse betritt und in erster Linie die CRH- Wirkung potenziert (JACKSON, 2001). HYPOVOLÄMIE HYPOXIE ÜBELKEIT ANSTIEG DER PLASMAOSMOLALITÄT SCHMERZ SON ADH PVN ADH NEUROHYPOPHSYE ADH RENALER EFFEKT EXTRARENALER EFFEKT ANTIDIURESE POTENZIERUNG DER CRH- WIRKUNG HEPATISCHE GLUCOGENOLYSE VASOKONSTRIKTION Abbildung 9: ADH- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen ADH wird in erster Linie durch Veränderungen der Plasmaosmolalität reguliert, die durch Osmorezeptoren registriert werden. Diese Osmorezeptoren befinden sich im Hypothalamus, nur unweit des Nucleus supraopticus, in dem jedoch auch osmosensitive Neuronen zu finden sind (ROBERTSON, 1990). Dabei liegt die Ausschüttungsschwelle bei ca. 280 mosm/kg. Ein Anstieg der Osmolalität um nur 2% kann zu einem drei- fachen Anstieg der Plasma- ADH- Konzentration führen. 33

34 Erhöhte Wasserverluste unter Belastung können schon kleine Veränderungen in der Osmolalität bewirken. Neben der Osmolalität kann die ADH Ausschüttung aus der Neurohypopyse aber auch durch Hypoxie, Schmerzen, Hypovolämie und Übelkeit positiv beeinflusst werden (JACKSON, 2001). Die Wirkung des ADH kann in zwei große Gruppen eingeteilt werden: renale Effekte und extrarenale Effekte, wobei der Haupteffekt sicherlich in der renalen Wirkung liegt. Durch Ausschüttung von ADH kommt es zur Reabsorbtion von freiem H 2 O im distalen Tubulus und in den Sammelrohren der Niere. Die Membran entlang dieser Abschnitte der Niere sind nur in Anwesenheit von ADH permeabel für Wasser, sodass das freie Wasser entlang des osmotischen Gradienten wandern kann, wobei der Grad der Urin- Konzentration proportional zur Plasma- ADH- Konzentration ist (JACKSON, 2001). Bei ernstem Blutverlust führt die ADH- Ausschüttung zu einer Vasokonstriktion, welche bei andauerndem Blutverlust zu einer Nierenschädigung führen kann, da deren Arteriolen komplett verschlossen sind (NELSON, 2000). Extrarenal ist ADH maßgeblich an der hepatischen Glycogenolyse, d.h. der Bereitstellung von Glukose aus Glykogen, beteiligt. Dies ist unter Bedingungen hoher physischer Belastung als Energieressource von Bedeutung. Außerdem kann es die glatte Muskulatur von Uterus und Gastrointestinaltrakt stimulieren. Weiterhin wird ADH eine antipyretische Wirkung zugeschrieben (JACKSON, 2001) Das Oxytocin- System (Abb 10) Oxytocin wird, wie ADH, vorwiegend in den magnocellulären Neuronen des Nucleus supraopticus und paraventricularis des Hypothalamus synthetisiert und in erster Linie in der Neurohypophyse gespeichert. Der wichtigste Reiz für die Ausschüttung ist dabei ein neurohumoraler Reflexbogen der einerseits durch den mechanischen Stimulus der Milchdrüse bzw. der Zitze, 34

35 andererseits durch das Eintreten der Frucht in die Cervix (Ferguson- Reflex) ausgelöst wird (GRAVES, 1996). Außerdem stimuliert Plasma- Hypertonie die Ausschüttung von Oxytocin (REEVES und ANDREOLI, 1992). RELAXIN ENDOGENE OPIOIDE FERGUSON- REFLEX STIMULATION DER MILCHDRÜSE PSYCHOGENE REIZE SON OXYTOCIN HYPOTHALAMUS PVN OXYTOCIN NEUROHYPOPHYSE OXYTOCIN UTERUS STEIGERUNG DER FREQUENZ UND STÄRKE DER WEHEN UNTER EINFLUSS VON ÖSTROGEN IN HOHEN KONZENTRATIONEN STEIGERUNG DER ANTIDIURESE MILCHDRÜSE STEIGERUNG DER KONTRAKTILITÄT DER GLATTEN MUSKULATUR HEMMUNG DER ACTH- WIRKUNG Abbildung 10: Oxytocin- ausgewählte Beeinflussungen und Wirkungen Teilweise ist der Ablauf fest programmiert. Faktoren wie Relaxin, und endogene Opioide können die Oxytocin- Sekretion jedoch ebenfalls hemmen (GRAVES, 1996). Wenn die Frucht in die Cervix eintritt, löst das ausgeschüttete Oxytocin die Kontraktion der glatten Uterusmuskulatur, die Presswehen, aus. Dabei werden Stärke und Frequenz der Wehen beeinflusst (ROBERTSON, 1990). In der 35

36 Milchdrüse führt die Kontraktion der glatten Muskulatur der Alveolen zum Einschießen der Milch in die Zisterne. Dieser Vorgang ist als Milchejektion bekannt. Oxytocin hat neben den zwei Hauptwirkungen auf die Milchdrüse und den Uterus vielfältige andere Wirkungen. Es wirkt zusätzlich auf das Cardiovaskuläre System. Hier findet eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur statt, was in einer Vasodilatation resultiert, wodurch der Blutdruck abfällt (GRAVES, 1996). In hohen Konzentrationen kann es zur Antidiurese beitragen und die Wirkung von ACTH hemmen, diese Konzentrationen werden physiologischerweise während der Geburt jedoch nicht erreicht (LEGROS et al., 1984). Beim männlichen Tier sind die Funktionen noch nicht völlig geklärt. Wahrscheinlich unterstützt es die Samenkanälchen des Hoden bei deren Kontraktion (BAYLIS, 1994) Endogene Opioide Neben den klassischen Pepidhormonen wurden im ZNS noch eine Reihe weiterer Peptide entdeckt, die Einfluss auf die Regulierung des Endokrinen Systems haben. Zu diesen gehört die Opioidpeptid- Familie, genauer gesagt die Endorphine. Sie gehen ebenso wie das Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) aus Proopiomelanocortin (POMC) hervor, wodurch der gleichzeitige Anstieg von ACTH und den Endorphinen nach CRH- Ausschüttung erklärt werden kann (MÖSTL, 1999). Nach Abspaltung vom Adrenocorticotropem Hormon (ACTH), geht Enkephalin aus β- Lipotropin hervor, wovon sich α-, β- und γ- Endorphin abspalten. Enkephaline werden außerdem noch im Nebennierenmark produziert (NELSON, 2000). Die Liste der Wirkung der endogenen Opioide ist sehr lang. Es gibt kaum einen physiologischen Vorgang im Körper, an dem die Opioide nicht beteiligt sind. 36

37 PRE- POMC PRE SIGNALPEPTID POMC γ-msh ACTH β-lph α-msh CLIP γ-lph β- EP β-msh Abbildung 11: Bildung von ACTH, MSH und β-endorphinen Eine wichtige Rolle spielen sie in der Analgesie. Durch Bindung an sogenannte Opioid- Rezeptoren, von denen mindestens sechs verschiedene bekannt sind, führen sie zu einer äußerst effizienten Schmerzausschaltung (NELSON, 2000). Diese Tatsache kann bei Belastung durch Schmerzen, die zu psychischer Belastung führen können, eine große Rolle spielen. Außerdem können sie physische Schmerzen während einer Belastung unterdrücken, sodass der Athlet in der Lage ist, weitere Leistung zu erbringen. Daneben modulieren sie die Sekretion der Gonadotropine. So hemmen ansteigende Opioidkonzentrationen die Ausschüttung von Gonadotropin- Releasing- Hormonen im Hypothalamus. Weiterhin sind sie an der Unterdrückung 37

38 der LH Sekretion während des saisonalen Anöstrus maßgeblich beteiligt (MÖSTL, 1999). Weitere Wirkungen sind im Bereich Verhalten, Immunsystem, autonomes System sowie Fetal- und Neonatalentwickelung bekannt (DÖCKE, 1992) Die Epiphyse Die Zirbeldrüse oder auch Epiphyse ist eine Ausstülpung des Zwischenhirndaches und liegt zwischen den beiden Hirnhemisphären. Sie ist ein Kopplungsorgan zwischen der Umwelt und endokrinen Vorgängen und besteht aus Pineal- und Gliazellen, sowie Bindgewebe (MÖSTL, 1999). Ihre charakteristische Funktion besteht in der rhythmischen Synthese von Melatonin aus Serotonin. Dabei unterliegt sie einem starken Hell- Dunkel- Rhythmus (circadianer Rhythmus) (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). Die Lichtmenge wird vom Auge erfasst und über postganglionäre Sympatikusfasern an die Epiphyse weitergeleitet. Die Melatoninsynthese läuft bei Dunkelheit stärker ab, als bei Helligkeit. Die Sekretion von Melatonin weist eine deutliche Rhythmik auf. Während der Nacht wird dabei deutlich mehr Melatonin sezerniert, als am Tag. Es wird auch als Vermittler der Saisonalität beschrieben. Durch seinen Einfluss auf die Sekretion des GnRH aus dem Hypothalamus, zeigt es deutlich Auswirkungen auf die saisonale Azyklie (MEINECKE, 1999). Melatonin kann außer in der Epiphyse auch in der Retina des Auges synthetisiert werden. Offenbar verfügen die Retinazellen über einen eigenen circadianen Rhythmus (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). 38

39 3.2 Systeme und Hormone, die hauptsächlich in der Peripherie lokalisiert sind Neben den Hormonsystemen, die hauptsächlich im ZNS lokalisiert sind, bzw. deren direkte Steuerung hauptsächlich von dort ausgeht, gibt es eine Reihe weiterer Hormonsysteme, die in erster Linie über den Stoffwechsel kontrolliert werden Das Catecholamin- System In den Granula des Nebennierenmarks sind die sogenannten Catecholamine gespeichert. Zu ihnen gehört das Adrenalin (A) und das Noradrenalin (NA). Ihre Biosynthese geschieht aus Tyrosin über Dopa und Dopamin hin zu Noradrenalin und Adrenalin. Die Regulation der Synthese erfolgt auf nervalem Weg. Während Adrenalin nur im Nebennierenmark synthetisiert wird, kann Noradrenalin bei einigen Spezies, z.b. dem Pferd auch in sympatischen Neuronen synthetisiert werden (PERONNET et al., 1981) und dient auch als wichtiger Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems im Gehirn (HOFFMAN und TAYLOR, 2001). Catecholamine werden aber auch umfangreich im ZNS gebildet, wo sie als Neurotransmitter fungieren. Sie treten in dieser Funktion aber nicht über die Blut- Hirn- Schranke in die Peripherie über. Diese Hormone werden durch unterschiedlichste Stimuli aktiviert, dazu zählen physische Aktivität, psychologischer Stress, Blutverlust u.a. (HOFFMAN, 2001). Die Hormone des Nebennierenmarks haben ergotrope Wirkung, d.h. sie versetzen den Körper in erhöhte Alarmbereitschaft und ermöglichen ihm zwei Reaktionen: Angriff oder Flucht. Generell dienen sie also dazu, in einer Notsituation Körperkräfte zu mobilisieren und den Körper bei hohen Belastungen zu unterstützen (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). Dabei wirken sie auf die unterschiedlichsten Organe und Gewebe. Jedoch wirken sie nicht beide gleich. Die unterschiedlichen Wirkungen sind auf verschiedene Rezeptortypen zurückzuführen. 39

40 Das Noradrenalin wirkt überwiegend über α 1 - Rezeptoren, während Adrenalin über α 2 und β 1 - und β 2 - Rezeptoren wirkt. Über Wirkung an den β- Rezeptoren kommt es zur Steigerung der Schlagfrequenz (positiv chronotrop) und der Kontraktionskraft (positiv inotrop) des Herzens und dadurch zusammen mit einer Gefäßkonstriktion zu einem massiven Anstieg des Blutdrucks; Bronchien und Herzkranzgefäße erweitern sich, die Lipolyse wird gesteigert. Adrenalin steigert außerdem den oxidativen Stoffwechsel, wodurch der O 2 - Verbrauch steigt und Grundumsatz sowie Körpertemperatur erhöht werden. TYROSIN DOPA DOPAMIN NORADRENALIN α 1-REZEPTOREN ADRENALIN VASOKONSTRIKTION RENALER BLUTFLUSS α 2- und β- REZEPTOREN HERZFREQUENZ STOFFWECHSEL Abbildung 12: Synthese und Rezeptoren von Noradrenalin und Adrenalin sowie ausgewählte Zielfunktionen Durch Aktivierung der Glykogenolyse steigt der Blutglucosespiegel (KOPF et al., 2000), diese Wirkungen sind besonders wichtig, um akute Stresssituationen zu bewältigen. Adrenalinausschüttung modeliert die Sekretion von Insulin, Renin und 40

41 anderer Hypophysenhormone, womit ein direkter und ein indirekter anabolischer Effekt ausgelöst wird (HOFFMAN, 2001). Die Bindung von Noradrenalin an α 1 - Rezeptoren löst eine Vasokonstriktion aus, wodurch der Blutdruck und dann der periphere Wiederstand steigen. Durch die Vasokonstriktion kommt es zu einer Reduktion des renalen Blutflusses, sowie der Durchblutung von Leber und Milz (HOFFMAN, 2001). Beide Catecholamine bewirken, dass die Blutversorgung von Haut, Darm und Niere zugunsten von Herz, Lunge und Gehirn verringert wird. Im Gehirn wird das Atemzentrum stimuliert, wodurch die Atemtiefe steigt. Am Magen- Darm- Trakt wird die Aktivität der glatten Muskulatur herabgesetzt Das Insulin- Glukagon- System Der normale Blutzuckerspiegel wird u.a. von zwei antagonistisch wirkenden Hormonen gesteuert. Insulin und Glukagon werden beide durch ein negatives Feedback reguliert (SCHMIDT- NIELSEN, 1999). Sie werden in den Langerhansschen Inseln des endokrinen Pankreas gebildet. Die Inseln sind Konglomerate aus A-, B- und D- Zellen, wobei jede Zellgruppe ihr eigenes Hormon synthetisiert. So kommt das Insulin aus den B- Zellen, das Glukagon aus den A- Zellen und die D- Zellen synthetisieren Somatostatin, das bereits früher besprochen wurde. Die Langerhansschen Inseln werden durch den Nervus vagus innerviert, der die Insulinsekretion stimuliert, sobald der Blutglucosespiegel nach Nahrungsaufnahme ansteigt (NELSON, 2000). Die wichtigsten Zielgewebe von Insulin sind Leber, Muskel und Fett. Es ist das wichtigste Hormon zur Stimulation der Glucose- Aufnahme in die Zelle. Seine anabolischen Eigenschaften beinhalten die Speicherung von Fettsäuren und Aminosäuren in der Zelle, während katabolische Effekte wie Fett- und Proteinabbau gehemmt werden (DAVIS und GRANNER, 2001). Außerdem kommt es zu einer Aktivierung der Glucokinase, welches zur Phosphorylierung der Glucose führt. 41