Mitarbeiter der Klinischen Studienzentrale (Dekanat)

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1 Mitarbeiter der Klinischen Studienzentrale (Dekanat) 1 Frau Dr. rer. nat. Antje Wiede Kommissarischer Leiter Frau Juliane Thapa QM-Beauftragter Frau Martina Beckmann Projektmanager Frau Edelgard Doell Sekretariat Herr Torsten Lieder Organisationsassistent Haus 1, Ebene 4, rechts Tel.: 0391/ (Sekretariat) Fax: 0391/ Haus 1, Zimmer 447 (Sekretariat) csc@med.ovgu.de

2 2 Änderung des Arzneimittelgesetzes - Auswirkungen auf Klinische Prüfungen Klinische Studienzentrale (CSC) (Dr. rer. nat. Antje Wiede)

3 3 Überblick 16. AMG-Novelle: Prüfer, Stellvertreter, Prüfgruppe Neues zu Aufgaben und Qualifikationen Unbedenklichkeitsprüfungen/ Nicht-interventionelle Studien (NIS) Novellierung der StrlSchV und RöV vereinfachtes Genehmigungsverfahren beim Bundesamt für Strahlenschutz

4 4 Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften Oktober AMG-Novelle RICHTLINIE 2001/83EG/ DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES Anlass der Änderung vom 06. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (AB1. L 311 vom , S. 67) Es wird insbesondere die EU-Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodex bei Arzneimitteln in deutsches Recht zur Verbesserung der Pharmakovigilanz, zur Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen, Bürokratieabbau, Dopingbekämpfung umgesetzt. Abstimmung durch folgende Institutionen zuständige Behörden AK Medizinischer Ethikkommissionen KKS-Netzwerk Akademische Sponsoren

5 5 Geänderte Gesetze und Verordnungen Arzneimittelgesetz Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhändler GCP-Verordnung AMG-Anzeigeverordnung Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung DIMDI-Arzneimittelverordnung Bezeichnungsverordnung (Aufhebung) Heilmittelwerbegesetz Apothekengesetz Betäubungsmittelgesetz Medizinproduktegesetz

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7 7 Es heißt, die neue Prüferdefinition wäre näher an der ICH-GCP E6? AMG- alte Fassung AMG-neue Fassung ICH-GCP E6 Leiter der klinischen Prüfung (LKP) Leiter der klinischen Prüfung (LKP) Coordinating Investigator Hauptprüfer Prüfer Zur Durchführung der KP zur Verfügung stehendes Personal Prüfer (Ärztliches) Mitglied der Prüfgruppe Mitglieder der Prüfgruppe (Principal) Investigator ICH-GCP E Subinvestigator ICH-GCP E Clinical Trial Team

8 8 ICH-GCP E : Investigator A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator. ICH-GCP E6 1.56: Subinvestigator Any individual member of the clinical trial team designated and supervised by the investigator at a trial site to perform critical trial-related procedures and/or to make important trial related decisions..

9 9 Hat der Prüfer auch neue Aufgaben bekommen? AMG: 4 Abs. 25 S. 2 ; 40 Abs. 1a Verantwortliche Leitung der Prüfgruppe Mitglieder der Prüfgruppe auswählen Anleiten Überwachen Informieren Mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation auswählen und namentlich benennen und der Stellvertreter muss um seine Stellvertretung wissen und allen Verpflichtungen des Prüfers nachkommen, wenn dieser verhindert ist. (Sponsor-Prüfer- Vertrag)

10 10 Bei der EK und Behörde (LOB+BOB) werden jetzt namentlich nur der Prüfer und sein Stellvertreter gemeldet und angezeigt. Für Mitglieder der Prüfgruppe (alle weiteren Ärzte) entfällt diese Auflage. Prüfer und Stellvertreter werden durch die Ethik-Kommission bewertet. Nachweis der Kenntnis der neuen gesetzlichen Aufgaben als Prüfer oder Stellvertreter und seine Verantwortung für die Prüfgruppe: Organisationsverantwortung Leitungsbefugnis Überwachung Anleitung Dokumentation ggf. Nachweis der Erfahrung in der Leitung eines Studienteams oder einer klinischen Prüfung. GCP-V: 7 Abs. 3 Nr. 6 +7, Abs. 3a AMG: 4 Abs. 25 S. 2, 40 Abs. 1a

11 11 Wenn die KP bereits vor dem Inkrafttreten der 16.AMG-Novelle zustimmend bewertet wurde: Nachmeldung einer neuen Prüfstelle nach neuen Vorschriften Meldung eines Wechsel des LKP oder einzigen Prüfers/Stellvertreters in einer Prüfstelle nach neuen Regeln = substantial amendment Wesentliche Änderungen in einer Prüfstelle, Neubewertung der Prüfstelle nötig, insofern ein Antrag auf nachträgliche Änderung gemäß 10 Abs. 1 GCP-V gestellt wird Vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme einer KP nach Inkrafttreten der Novelle ohne Änderung im Bezug auf Prüfstellen/Prüfer/LKP hat keine Konsequenzen

12 12 Wie wird die Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe bewertet? Der zuständigen Ethik-Kommission ist vorzulegen: Keine personenbezogenen Angaben/Unterlagen!! Aber: Klare Angaben zu den aufgabenspezifischen Anforderungen Angaben zur Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sowie über ihre Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Prüfungen Anzahl der Gruppenmitglieder und ihre fachliche Qualifikation, GCP- Schulungen, Studienerfahrungen wie wird die Gruppe in die Prüfung eingewiesen und angeleitet wie erfolgt die Überwachung und Dokumentation der studienrelevanten Prozesse Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und zu Erfahrungen in der Durchführung ähnlicher klinischer Prüfungen

13 13 Konsequenzen/Plichten für Prüfer in Prüfzentrum Auswahl des Teams Nachweis der Erfüllung der (neuen) Prüferaufgaben Nachweis der Überwachungspflicht Nachweis der Informationspflicht Nachweis der Anleitungspflicht Transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben (Signature Log / Delegation Form)! Vorhalten der Qualifikationsnachweise der Mitglieder der Prüfgruppe

14 14 Stellvertreter-Bewertung durch EK GCP-V 7 Abs. 3a erforderlichen Angaben oder vorzulegenden Unterlagen für die Prüfer sind entsprechend für ihre Stellvertreter beizufügen und vorzulegen. Kann der Stellvertreter auch aus einer anderen Einrichtung (z. B. einer anderen Praxis, andere Prüfstelle) kommen? Ja! Es muss aber sichergestellt sein, dass der Stellvertreter seine Aufgaben auch wahrnehmen kann. Mögliches Problem der Weisungsbefugnis gegenüber Mitgliedern der Prüfgruppe Erhöhter Organisationsaufwand

15 15 Zusammenfassung: Mit der neuen Prüfer Definition wird das europäische Konzept eines verantwortlichen Prüfers je Prüfstelle umgesetzt. [RL 2001/20/EG: Art. 2 f] RICHTLINIE 2001/20/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln diese RL soll zu 2016 hinsichtlich Harmonisierung und Vereinfachung von Verwaltungsvorschriften in KP in der EU geändert werden 2f) Prüfer einen Arzt oder eine Person, die einen Beruf ausübt, der in den Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des wissenschaftlichen Hintergrunds und der erforderlichen Erfahrungen in der Patientenbetreuung anerkannt ist. Der Prüfer ist für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortlich. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von einem Team vorgenommen, so ist der Prüfer der verantwortliche Leiter des Teams und kann als Hauptprüfer bezeichnet werden.

16 16 Zusammenfassung: Der Begriff des Prüfers ersetzt den des Hauptprüfers in AMG und GCP-V. Der Prüfer erhält neue Aufgaben und Verantwortlichkeiten. Es muss ein Stellvertreter des Prüfers benannt und gemeldet werden. Ethikmeldung und Anzeige bei der Zuständigen Behörde werden auf den Prüfer und seinen Stellvertreter beschränkt.

17 17 Kann der Sponsor dem Prüfzentrum Auflagen zur Qualifikation des Personals machen? Er wird es sogar müssen, denn er trägt die Gesamtverantwortung der Klinischen Prüfung.

18 18 Unbedenklichkeitsprüfung Die Unbedenklichkeitsprüfung wird neu in das AMG eingeführt. 4 Abs. 34 AMG: Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. Post Authorization Safety Study (PASS) = Sicherheit (NIS) Post Authorization Efficacy Study (PAES) = Wirksamkeit (KP) können nach 28 Abs. 3a und 3b AMG als Zulassungsauflagen von BOB angeordnet werden

19 19 Definition einer Klinischen Prüfung 4 Abs. 23 Satz 1 AMG Klinische Prüfung ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen.

20 20 Definition der NIS : 4 Abs. 23 Satz 3 AMG Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine nicht-interventionelle Prüfung ist. Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis;. gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung.

21 Ziele einer NIS Neue Erkenntnisse im Rahmen der routinemäßigen Anwendung von Arzneimitteln unter Alltagsbedingungen zu erlangen: z. B. Beurteilung von Lebensqualität, Schweregraden, Häufigkeitsschätzungen, Wechselwirkungen und Therapieverlauf, Untersuchungen zu besonderen Populationen 21 Auffinden von produktbezogenen Risiken, d. h. bezüglich bekannten und unbekannten Arzneimittelwirkungen (Drug reaction) = Sicherheit, Pharmakovigilanz Gewinnerkenntnis über Verordnungsverhalten, Beachtung der Fachinformation und Gebrauchsinformation, Praktikabilität durch den Arzt

22 22 Nichtintervention Sicherheit, aber auch Effectiveness Effektivität (Effizienz) für die Wirksamkeit einer Maßnahme unter Alltagsbedingungen in routinemäßiger Anwendung dem Arzt dürfen keine Vorgaben dazu gemacht werden, ob überhaupt bzw. mit welchem Produkt er behandelt Behandlung erfolgt gemäß Zulassung Behandlung/ Diagnostik/ Überwachung folgen ausschließlich der ärztlichen Praxis

23 23 Intervention Wirksamkeit (Efficacy) Wirkungsvermögen einer Maßnahme in klinischen Prüfungen, unter kontrollierten Bedingungen Randomisierung zusätzliche oder nicht validierte Fragebögen (schon eine zusätzliche Frage reicht aus) zusätzliche Blutentnahmen + Röntgen usw. Erhebung zusätzlicher Parameter aus routinemäßig abgenommenen Blut

24 24 Einreichung bei EK NIS Klinische Prüfung Wahl der NIS als Methode, ausführliche Begründung warum Methode der Wahl und nicht KP nach Phase IV mit Modul 1 und 2 schon im Anschreiben auf Studientyp hinweisen und welche Gesetzmäßigkeiten(gemäß Berufsrecht nach 15 MBO-Ä) zum Tragen kommen auf Formulierung des Studientitels achten (nicht Wirksamkeit, Kontrolliert, randomisiert) Wirksamkeit und Sicherheit Studienleiter, Studienarzt, teilnehmender Arzt Prüfer / LKP Beobachtungsplan oder Anwendungsplan Prüfplan, Prüfprotokoll

25 25 Anzeigepflicht nach AMG gemäß 16. Novelle 67 (6): Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln, hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und dem Verband der privaten Krankenversicherung unverzüglich anzuzeigen. (bedeutet nicht Genehmigung!!!) Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich zu benennen Bei KP: Anzeige gemäß 67 (1)

26 26 Neue Meldeverpflichtungen nach 146 AMG (8). Übergangsvorschriften aus Anlass des Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften (8) Die 63f und 63g finden Anwendung auf Prüfungen, die nach dem 26. Oktober 2012 begonnen wurden. 63f Allgemeine Voraussetzungen für nicht-interventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen (vom Zulasser veranlasst) 63g Besondere Voraussetzungen für angeordnete nicht-interventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen (von Behörde veranlasst)

27 27 Safety reporting/pharmakovigilanz Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde) festgelegt. Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach 62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis heraus gemeldet werden)

28 28 GCP- konformes Arbeiten (nach 11 GEP-Leitlinien der DAE v. 2004) Beratung durch EK gemäß Berufsrecht nach 15 MBO-Ä Hier besondere Beachtung von Datenschutz + PatInfo/Einwilligung: über Therapieentscheidung genügt ärztliche Aufklärung, es muss nicht das ganze Prozedere beschrieben werden, da Praxisstandard Umgang mit Patientendaten sollte ausführlicher beschrieben werden, Weitergabe an autorisierte Personen Diskussionswürdig: Monitoring (risikoadaptiert) kein Monitoring: Mini Visits nur bei Auffälligkeiten, Stichproben reduziertes Monitoring: Fixe Zahl an Zentren vollständiges Monitoring: z.b. Bei Studien als Auflage zur Zulassung (PASS/PAES) Abschlussbericht nach 12 Monaten Publikationsmöglichkeit, Studienregistrierung (Transparenz)

29 29 Zusammenfassung Eine NIS hat keinen Sponsor! Der Veranlasser der Studie ist verantwortlich! Die Entscheidung einen Patienten in eine NIS einzubeziehen, hat von der Entscheidung über die Verordnung des AM klar getrennt zu erfolgen, d.h. erst Entscheidung ob therapiert wird, dann Entscheidung ob Patient eingeschlossen wird! Das Bemühen um eine gut geplante NIS darf nicht zum Verdacht führen, man wolle eine schlecht geplante Klinische Prüfung als NIS durchführen!!!

30 MPG-Aufbaukurs Die Novellierung der RöV und der StrlSchV ist zum in Kraft getreten und beinhaltet wesentliche Änderungen im Bereich der Genehmigungsverfahren. Die Strahlenanwendung im Rahmen von Klinischen Prüfungen bedarf einer Abgrenzung zwischen Heilkunde und medizinischer Forschung. Nicht jede Strahlenanwendung in einer KP fällt automatisch in den Bereich der genehmigungsbedürftigen medizinischen Forschung. Studienbedingte Anwendungen nach StrlSchV und RöV Nach StrlSchV: Szintigraphien, PET, Radionuklidtherapie, Bestrahlung mittels Beschleuniger Nach RöV: CT, Mammographie, konventionelles Röntgen, Knochendichtemessungen

31 MPG-Aufbaukurs Schlüsselfragen: 1. Würde der Proband die betreffende Anwendung auch dann erhalten, wenn er nicht an der Studie teilnimmt? 2. Was ist der Primärzweck der Strahlenanwendung? Heilkunde: Reguläre Krankenversorgung des Einzelnen durch rechtfertigende Indikation des fachkundigen/behandelnden Arztes steht im Vordergrund Nutzen/Risiko- Betrachtung für den Einzelnen Medizinische Forschung Weiterentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft steht im Vordergrund Nutzen-Risiko-Betrachtung für die Gesellschaft vs. dem Einzelnen

32 MPG-Aufbaukurs Die Änderungen in der Novelle für den Bereich medizinische Forschung sind in beiden Verordnungen im Wesentlichen identisch. Vereinfachtes Genehmigungsverfahren für die Anwendung der neu eingeführten Begleitdiagnostik für medizinische Forschung Art und Umfang der Anwendung von Strahlung entsprechen dem Zweck des Forschungsvorhabens; gehen aber über den aktuellen Heilkunde- Standard hinaus (z.b. kürzeres Bestrahlungsintervall, längere Durchleuchtungsdauer) Die zuständige Ethikkommission muss sich zur Frage äußern, ob sie für das beantragte Vorhaben ein ausführliches Genehmigungsverfahren für zwingend notwendig hält oder nicht! Versicherung die lt. AMG abgeschlossen wird ist ausreichend!

33 MPG-Aufbaukurs Es werden Formblätter (A, C, D-BD, Anhang BD) für die Begleitdiagnostik durch das BfS für die Antragsstellung zur Verfügung gestellt Der Forschungs- und Kenntnisstand sollte so umfassend dargestellt werden, dass nachvollziehbar ist, dass die bisherigen Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nicht ausreichend sind. Die Beantragung der Genehmigung beim BfS und der zustimmenden Bewertung bei der EK kann zeitgleich erfolgen. Die endgültige Genehmigung durch das BfS wird allerdings erst nach Einreichung der Bewertung durch EK erteilt, max. geplanter Bearbeitungszeitraum seitens BfS sind 3 Monate.

34 MPG-Aufbaukurs Versicherung (MPG 20, Abs. 1 Nr.9, Abs. 3) 34 Neue Betriebshaftpflicht seit des Klinikums MD AöR durch Allianz Versicherung (Verwaltungsrundschreiben 05/2013 vom ) Vorgehen bei klinische Prüfungen ändert sich nicht Prüfplan und Patienteninformation werden zusammen mit Antragsformular aus dem Formular-Center (für KP nach AMG Antragsteile A+B ausfüllen) über Frau Schwarz (Stabstelle Recht) an den Versicherungsmakler ECCLESIA weitergeleitet dort Entscheidung ob Probandenversicherung notwendig ist oder nicht (z.b. bei schon zugelassenen Produkten) Prüfungsspezifisch kann auch eine Wegeunfallversicherung sinnvoll sein (Entscheidung durch Prüfer) NIS: Betriebshaftpflicht reicht aus!!

35 35 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

36 36 Quellen: 1. alle relevanten Gesetze (AMG) und Verordnungen (ICH-E6, GCP-V) 2. Internet-Seiten des BfS, BfArM, Arbeitskreis medizinischer EK 3. Webinar Änderung des AMG Auswirkungen auf Klinische Prüfungen durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr 4. Seminar-Unterlagen FORUM Institut: Nicht-interventionelle Studien (April 2011) 5. Kodex für die Zusammenarbeit der pharmazeutischen Industrie mit Ärzten, Apotheken und anderen Angehörigen medizinischer Fachkreise (FSA-Kodex 19) 6. Matthias Habeck (BfS) Medizinische Forschung gemäß RöV/StrlSchV Novelle 2011 beim ZKS-Symposium Risikobasierte Planung und Durchführung klinischer Studien, Köln,