Mit dieser Arbeit wurde anhand einer multizentrischen und offenen Pilot- Therapiestudie die Wirksamkeit der auf Omeprazol basierenden modifizierten

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1 42 4. DISKUSSION Mit dieser Arbeit wurde anhand einer multizentrischen und offenen Pilot- Therapiestudie die Wirksamkeit der auf Omeprazol basierenden modifizierten Dualtherapie kombiniert mit dem Antibiotikum Amoxicillin zur Helicobacter pylori-eradikation untersucht bei Patienten, die einen sowohl gegen Metronidazol als auch gegen Clarithromycin resistenten Helicobacter-Stamm aufwiesen. Die entscheidende Modifikation der Dualtherapie bestand in der hohen Dosis von Omeprazol von 120 mg (= 3 x 40 mg) pro Tag im Unterschied zur Standarddosierung von 2 x 20 mg pro Tag. Zum Verständnis der Bedeutung dieser Modifikation der Dualtherapie in vorliegender Pilotstudie ist wichtig, daß Amoxicillin als chemische Substanz ihr Wirkoptimum bei ph 7 entfaltet. Dieser ph-wert kann im Magen nur bei kompletter Suppression der Säuresekretion erreicht werden, wofür die Standdarddosis bzw. die doppelte Standard- Dosierung eines Protonenpumpen-inhibitors nicht ausreichend ist (10, 86). Die Kontrolle des Therapieerfolgs wurde in der vorliegenden Studie nach einer etablierten klinischen Vorgehensweise durchgeführt und die Diagnose einer erfolgreichen Eradikation erfolgte nach etablierter Definition, d.h. frühestens 4 Wochen nach Therapieende, die eine Vergleichbarkeit mit den in der Literatur publizierten Eradikationsraten anderer Therapieschemata und anderer Studien erlaubt, deren Evaluierung seit der Definition des Begriffs der Eradikation durch den Entdecker von Helicobacter pylori Barry Marshall praktisch ausnahmslos nach dieser Definition erfolgten (10, 11, 13, 23, 69, 74, 75, 81, 110). Zunächst waren alle Patienten unabhängig von, d.h. mit unbekannter prätherapeutischer Antibiotika-Resistenz mit einer und in den meisten Fällen mit beiden der Standardkombinationen Clarithromycin + Metronidazol +PPI bzw.

2 43 Clarithromycin + Amoxicillin +PPI behandelt worden (74). Die MACH2-Studie als einzige große europäische Multicenter-Studie mit prä-therapeutischer Resistenztestung hatte gezeigt, in welcher Größenordnung mit einer prätherapeutischen Resistenz gegenüber Metronidazol und auch Clarithromycin zu rechnen ist. Sie hatte ferner an über 420 getesteten Stämmen gezeigt, daß es keine prä-therapeutischen Resistenzen gegenüber Amoxicillin gibt. Die MACH2- Studie hat gezeigt, welchen Einfluß eine bereits prä-therapeutisch existierende Resistenz auf das Eradikationsergebnis hat. Bei Metronidazol-Resistenz und auch bei Clarithromycin-Resistenz sank das Eradikationsergebnis von % auf % ab (75). Interessanterweise kam es nicht in jedem Fall einer Resistenz gegen eine Substanz, Metronidazol oder Clarithromycin, zum Therapieversagen, was man so interpretieren kann, daß die Kombination aus einem Antibiotikum mit einem PPI noch eine begrenzte Potenz zur Eradikation des Keims aufweist. Andererseits gibt es für Metronidazol Hinweise, daß die in vitro bestimmte Resistenz reversibel ist (31, 48, 53, 60, 70), was man so interpretieren kann, daß eine in vitro gemessene Resistenz nicht notwendigerweise eine Aussage über die in vivo Wirksamkeit hat und damit auch keine Aussage auf das Eradikationsergebnis erlaubt. Die Französische Tripeltherapie hatte in der MACH2-Studie bei Vorliegen einer Clarithromycin-Resistenz 67 % Eradikation erreicht. Funktionell entspricht eine Französische Tripeltherapie bei Clarithromycin-Resistenz einer Dualtherapie mit Omeprazol + Amoxicillin als einzige wirksame Komponenten, in Standarddosis, 2 x 20 mg + 2 x 1000 mg. Das Therapieergebnis von 67 % der MACH2-Studie liegt daher absolut im Bereich des Eradikationserfolgs der Standard- Dualtherapie (Tabelle 5, Ref. 75).

3 44 Die Dual-Therapie in sogenannter Standarddosierung setzte sich zusammen aus Omeprazol 2 x 20 mg und Amoxicillin 2 x 1000 mg, verabreicht über 14 Tage. Mit dieser sogenannten Standarddosierung wurde im Mittel aller publizierten Daten eine Eradikationsrate von ca % erreicht (5, 25, 112). Tabelle 5: Eradikationsraten mit der Dualtherapie bei Patienten in verschiedenen Modifikationen mit 20, 40, 80 und 120 mg Omeprazol mg Amoxicillin Autor / Jahr Patienten n Eradikation (%) 20 mg Omeprazol Miehlke et al. / 1995 (86) mg Omeprazol Unge et al. / 1993 (111) Miehlke et al. / 1995 (86) mg Omeprazol Bayerdörffer et al. / 1992 (10) Labenz et al. / 1994 (68) Labenz et al. / 1994 (69) Miehlke et al. / 1995 (86) Bayerdörffer et al. / 1995 (13) mg Omeprazol Miehlke et al. / 1995 (86) Bayerdörffer et al. / 1995 (13)

4 45 Der Begriff Standarddosierung für die Dualtherapie wurde hauptsächlich geprägt durch die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Labenz & Börsch, die mit initialen Therapiestudien in dieser Dosierung 2 x 20 mg Omeprazol + 2 x 1000 mg Amoxicillin Eradikationsergebnisse in der Größenordnung von ca. 80 % erzielt hatten. Da diese Daten an einem selektierten, älteren und hospitalisierten Patientengut gewonnen wurden, die in ihrer Compliance als auch ihrer Säuresekretionskapazitiät nicht dem Durchschnitt der HP-infizierten ulkus-kranken Patienten entsprachen, waren die Daten in den meisten durchgeführten Untersuchungen nicht reproduzierbar. Während immer deutlicher wurde, daß die Ergebnisse der Gruppe um Labenz mit dieser Dosierung von 2 x 20 Omeprazol + 2 x 1000 mg Amoxicillin nicht reproduzierbar waren, hat man sich vielerorts nicht getraut, höhere Dosierungen von Omeprazol einzusetzen und quasi als Schutzbehauptung mit Hinweis auf die zu dieser Zeit zugelassene Höchstdosierung von 40 mg Omeprazol den Begriff der Standarddosierung eingeführt. Parallel wurde von der Gruppe Bayerdörffer et al. frühzeitig die Potenz einer Dualtherapie mit höher dosiertem Omeprazol erforscht, um die Eradikationsergebnisse der Dualtherapie zu optimieren. Diese wissenschaftliche Erforschung der Bedingungen für eine optimale Dualtherapie gipfelte in einer doppel-blinden, randomisierten Studie von Bayerdörffer et al. (13), die mit der auch in dieser Pilotstudie eingesetzten Dosierung von 3 x 40 mg Omeprazol + 3 x 750 mg Amoxicillin eine Eradikationsrate von 91 % bei Ulcus duodeni Patienten erzielt hatte (13) und in der einzigen Studie zur Dosisabhängigkeit der Dualtherapie bezüglich Omeprazol (Miehlke et al., 86). Diese hat gezeigt, daß die

5 46 Eradikationsraten mit der Omeprazol + Amoxicillin- Dualtherapie in der Tat von der Omeprazoldosierung abhängen: 2 x 20 mg Omeprazol + 2 x 1000 mg Amoxicillin erzielten 56%, 2 x 40 mg 65% und 2 x 60 mg 82% (Tabelle 5; Ref. 10, 13, 69, 86). Die zahlreichen seit Ende der 80er Jahre publizierten OA-Therapiestudien wiesen eine breite Streuung der Eradikationsraten von ca. 60 % bis 80 % auf. Mit systematischen Studien wurde deutlich, daß die Effektivität der OA-Schemata von mehreren, meist Patienten-bezogenen Einflußgrößen abhängig war (69). Unzureichende Compliance, kurze Therapiedauer, Rauchverhalten und Vorbehandlung mit Omeprazol waren Faktoren, die einen negativen Einfluß auf den Therapieeffekt hatten. Demgegenüber waren höheres Alter der Patienten, schwerer Grad und Aktivität der Gastritis oder Magenulkus Prädiktoren für eine höhere Erfolgsrate. In einem hohem Prozentsatz kann eine 14-tägige Therapiedauer mit 2 x 40 mg Omeprazol eine Eradikationsrate von ca. 80% zu erzeugen (10, 68). Das OA-Therapieschema in höherer Omeprazol-Dosierung mit 3 x 40 mg Omeprazol und 3 x 750 mg Amoxicillin wies die geringste Streuung der Eradikationsraten auf, die durchschnittlich bei 91 % lag (13, 86). Der intragastrische ph-wert hat einen großen Einfluß auf die Eradikationsergebnisse nicht nur bei der OA-Dualtherapie (3, 8, 53, 54, 79). Bei Anwendung dosis-modifizierter OA-Schemata erklärt die ph-abhängige Wirksamkeit des Amoxicillins die Streuung der Eradikationsraten. Die OA-Standard-Dualtherapie erzielte in einer großen Arbeit der Gruppe Bayerdörffer et al. mit 2 x 20 mg Omeprazol und 2 x 1000 mg Amoxicillin eine Eradikationsrate von 63.2 % nach der per-protokol-analyse. Dieses Ergebnis stimmt überein mit einer kürzlich erstellten Meta-Analyse an 2275 Patienten in 53 Therapiearmen, die ebenso

6 47 nach 14-tägiger Therapie mit gleicher Dosierung eine mittlere Eradikationsrate von 62 % fand (112). Nur wenige Studien zur Dualtherapie gibt es mit prä-therapeutischer Resistenztestung (siehe Tabelle 6). Tabelle 6: Eradikationsraten mit der modifizierten Dualtherapie bei Patienten mit Imidazol- und Makrolid-resistenten HP-Stämmen im Vergleich mit anderen Studien mit Dualtherapie Autor / Jahr Patienten n Eradikation (%) Miehlke et al. / 2000 (85) Jaup / 1999 (59) Peitz et al. / 1999 (95) Bayerdörffer et al. / 2000 * * eigene Untersuchung, bisher nicht publiziert Die Nebenwirkungsraten der OA-Therapie liegen mit ca % deutlich niedriger als die der PPI-Tripeltherapien mit %. Die Nebenwirkungen bestanden hauptsächlich im Auftreten von geringgradig ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden (74, 75). Die Compliance liegt entsprechend den Nebenwirkungsraten bei der Dualtherapie höher als bei den Tripeltherapie, was zu einer mit % geringeren Therapieabbruchrate führt (10, 86) als bei der Tripeltherapie mit 2 3 % (74, 75). Bezüglich der Bewertung der in vitro bestimmten mikrobiologischen Resistenz von Helicobacter pylori gegenüber den Antibiotika Metronidazol und Clarithromycin haben molekularbiologische Untersuchungen bestätigt, daß

7 48 Patienten einerseits häufig zu gleicher Zeit mit mehreren HP-Stämmen infiziert sind und andererseits diese Stämme auch unterschiedliche Sensibilität gegenüber Metronidazol aufweisen können (60, 92). Diese Besonderheit der HP- Infektion kann zu einer Fehlinterpretation der Sensibilitätstestung führen, wenn die Kulturen nur von einzelnen Biopsaten stammen. Von dem Endoskopiker ist daher zu fordern, Proben nach anerkannten Biopsieschemata zu entnehmen, um zuverlässige Ergebnisse der nachfolgenden Kulturverfahren zu erhalten (9, 15, 98, 104). Studien zur Sensibilitätstestung von HP-Kulturen ergaben fließende cut-off-werte und bimodale Verteilungsmuster der Metronidazol-Sensibilität, die auf eine gleichzeitige Besiedlung mit Stämmen unterschiedlicher Empfindlichkeit hindeuten (82). In wenigen Fällen koexistierten Kolonien von zwei genetisch verschiedenen Stämmen auf den Kulturmedien, die einer einzigen Biopsiestelle zugehörig waren. In einer weiteren Studie wurde aufgezeigt, wie unterschiedlich die Ergebnisse der Sensibilitätstestungen einzelner Proben ausfallen können. Zunächst wurde bei 156 Patienten eine Prävalenz der Metronidazol-Resistenz von 24 % ermittelt. Bei 33 % (52 Patienten) wurden Stämme mit heterogener Sensibilität gefunden. Nach erneuter Testung wurden dann davon 28 Fälle als Metronidazol-resistent festgestellt, womit die Gesamtzahl der mit resistenten Stämmen infizierten Patienten auf 65 korrigiert werden mußte, entsprechend von 24 % auf 42 % (115). Damit wurde deutlich, daß aus der Analyse einzelner Kolonien Fehlinterpretationen der Antibiotika-Resistenztestung resultieren, so daß Abstriche und Suspensionen zur Empfindlichkeitstestung von mehreren Kolonien anzufertigen sind. Mit der molekularbiologischen Ribotyping-Methode wurden HP-Stämme vor einer Eradikationstherapie mit Wismut, Amoxicillin und Metronidazol und nach

8 49 Therapieversagen mit identischen RNA-Muster gefunden, was den Schluß auf genetisch identische Stämme zuläßt (100). Damit wurde die Hypothese bestätigt, daß ein Versagen der Therapie in den meisten Fällen nicht durch Reinfektion mit einem neuen HP-Stamm resultiert, sondern durch Rekrudeszenz aus Stämmen des initialen Spektrums. Intraindividuell wurde eine multiple Besiedlung mit bis zu 6 genetisch unterschiedlichen HP-Stämmen nachgewiesen (60, 119). Die Antibiotika-Sensibilitätstestungen der einzelnen koexistierenden Stämme ergaben auch dann eine gemischt vorliegende Sensibilität, wenn die Patienten zuvor noch keine Eradikationstherapie durchlaufen hatten. Nach Therapieversagen wurden die Isolate erneut mit der RAPD-PCR-Methode analysiert und bei der Mehrzahl der Patienten wurde der prätherapeutisch dominante Stamm rekultiviert, seltener entwickelte sich aus dem Spektrum ein anderer Stamm dominant. In einem Fall war bei der ersten Kontrolle kein HP- Stamm mehr nachzuweisen, im Follow-up wurde der initiale Stamm neben einem bisher nicht detektierten hinzugetretenen Stamm gefunden. Die Zuverlässigkeit und Gültigkeit der Kultur- und Sensibilitätstestergebnisse ist eine Voraussetzung, um die Eradikationsraten nach Antibiotika-Sensibilitätstestung in den Therapiestudien miteinander zu vergleichen. Von den biopsierten Fällen waren in dieser Pilotstudie 89 % erfolgreich kultivierbar, was im Vergleich mit der Rate in der MACH2-Studie von 94 % geringfügig niedriger ausfiel, erklärbar mit dem hohen logistischen Aufwand einer Kühltransportkette in der MACH2-Studie, wo die Kultivierung der Biopsate trotz der Teilnahme von 47 Zentren aus den 6 Ländern Frankreich, Deutschland, Irland, Norwegen, Schweden und England erfolgreicher war (75). Für ein spezifisches

9 50 Kultivierungsverhalten, wie zum Beispiel eine niedrigere Kultivierungsrate Metronidazol-resistenter HP-Stämme fanden sich keine Hinweise. Da Antibiotika-Sensibilitätstestungen nicht standardisiert sind, können die Ergebnisse von verfahrensspezifischen Einflüssen wie unterschiedlichen Kulturmedien, Inkubationsbedingungen und Methoden abhängig sein. Mit der Agar-Dilutionsmethode sind prinzipiell zuverlässige und valide MHK- Schwellenwerte entsprechend den Konzentrationen der Verdünnungsreihen zu bestimmen. Die Diffusionsmethoden, auf denen das E-Test Verfahren basiert, werden in der Zuverlässigkeit unterschiedlich bewertet. Mégraud et al. berichteten von einer Überschätzung der Häufigkeit Metronidazol-resistenter Stämme nach dem E-Testverfahren (82). In der Studie von Lerang et al. wurden verschiedene E-Testkits angewandt und in der MACH2-Studie von Lind et al. wurde die Agar-Dilution Methode eingesetzt (70, 75, 82). Lerang et al. berichteten bei Vorliegen von Metronidazol-Resistenz über eine abweichend höhere HP-Eradikationsrate von 94 % nach ITT-Analyse im Vergleich mit der MACH2-Studie von 76 %. Die Antibiotika-Sensibilitätstestungen erfolgten in dieser Pilotstudie mit dem E- Test (AB Biodisc, Solna, Schweden) und Metronidazol-Resistenz war bei einem MHK 90 -Wert von >16 mg/l (entsprechend der vorliegenden Studie und MHK- Wert von >8 mg/l in der MACH2-Studie definiert. Die von Lerang et al. um 17 % höher gefundene Eradikationsrate wird mit der methodenspezifisch überhöht eingeschätzten Metronidazol-Resistenz erklärt (82). Welchen hohen Effekt der Protonenpumpeninhibitor Omeprazol auf die Eradikationsraten im OCM-Schema hat, konnte mit der MACH2-Studie erstmals gezeigt werden (82). Die Omeprazol-freie Eradikationstherapie (CM) war bei

10 51 Metronidazol-resistenten Stämmen signifikant weniger effektiv. Die OCM- Therapie hatte eine Eradikationsrate von 76 % bei Metronidazol-Resistenz und die der CM-Therapie von 43 % bei Metronidazol-Resistenz. Bei Metronidazolsensiblen Stämmen war der Einfluß von Omeprazol erwartungsgemäß geringer mit Eradikationsraten der OCM-Therapie von 95% und der CM-Therapie von 86 % nach ITT-Analyse (74, 75). Dieses Ergebnis der MACH2-Studie zeigte den Einfluß von Omeprazol im OCM-Schema bei Metronidazol-resistenter Infektion, der zu einer um 33 % höheren Eradikationsrate führte. Diese hohe Effektivität kann nicht allein mit der additiven Wirkung von Omeprazol mit ca. 10 % erklärt werden, die rechnerisch aus den o.g. Daten bei Metronidazol-sensibler Infektion abgeleitet wird. Wie bei anderen Infektionskrankheiten auch, sollte insbesondere nach Versagen einer PPI-Tripeltherapie vor einer sekundären Behandlung eine Antibiotika- Sensibilitätstestung erfolgen, wenn Kosten, Techniken und Zeitfaktoren bezüglich der Erkrankung dies machbar erscheinen lassen. Es ist aber davon auszugehen, daß in der klinischen Routinebehandlung der HP-Infektion Antibiotika-Sensibilitätstestungen nur in einem geringen Prozentsatz der Fälle ausgeführt werden können. Nach Therapieversagen und ohne Möglichkeit einer Antibiotika-Sensibilitätstestung ist die Kenntnis der Antibiotika-Komponenten der Indextherapie hilfreich, da spezifische post-therapeutische Resistenzlagen von Metronidazol in bis zu 100 % zu erwarten sind (75). Die Schlußfolgerung für das Vorgehen in der klinischen Praxis aus den Ergebnissen der vorliegenden und der MACH2-Therapiestudie ist, daß nach Versagen einer OCM-und OCA-Therapie eine hohe Rate Metronidazol-resistenter HP-Infektionen sowie eine geringere Quote doppel-resistenter Stämme

11 52 (Metronidazol und Clarithromycin) bei den Versagern zu erwarten sind. Da soweit bisher bekannt, keine Resistenz gegenüber Amoxicillin besteht, kann auch ohne Sensibilitätstestung von HP die modifizierte OA-Therapie mit 120 mg Omeprazol pro Tag als Reservetherapie zur Eradikation von HP eingesetzt werden. Wenn nach erfolgloser Anwendung einer OCM-Therapie Antibiotika-Sensibilitätstestungen vor der sekundären Therapie durchgeführt werden, sind dem Ergebnis entsprechend zwei der Antibiotika Clarithromycin, Metronidazol und Amoxicillin auszuwählen, um eine auf Omeprazol basierende Tripel-Therapien zu gestalten oder wiederum die modifizierte OA-Therapie.