Kapitel: Häm 35. Hämsynthese COOH. Porphobilinogen- Synthase NH 2 H. 5-Aminolävulinsäure (ALA) HOOC CH 2. Uroporphyrinogen- HN Decarboxylase CH 3

Transkript

1 Kapitel: Häm 35 Häm Biosynthese Häm ist, wie wir bereits gesehen haben, eine Fe-haltige prosthetische Gruppe, die ein essentieller Bestandteil vieler Proteine ist, wie z. B. Hämoglobin, Myoglobin und der Cytochrome. Die Hämbiosynthese findet zum Teil in den Mitochondrien und teilweise im Cytosol statt. Mitochondriales Acetat wird über den Citratzyklus zu Succinyl-CoA metabolisiert, das dann mit Glycin in einer Reaktion kondensiert, die CO 2 und δ-aminolavulinsäure (ALA) erzeugt. ALA wird in das Cytosol transportiert, wo es sich mit einem zweiten ALA zu Porphobilinogen (PBG) verbindet. Diese Reaktion wird durch das Znabhängige Enzym Porphobilinogen-Synthase katalysiert. Hämsynthese CO SCoA Succinyl-CoA + 2 Gly CO 2, CoA δ-aminolävulinat- Synthase Mitochondrium O C 2 5-Aminolävulinsäure (ALA) Vinyl Cytosol H 2 O x2 Porphobilinogen- Synthase Acetyl 2 H Porphobilinogen (PBG) x4 Propionyl 4 3 Synthase/Cosynthase Fe Häm Fe 2+ H Ferrochelatase Uroporphyrinogen- H Decarboxylase D C Coproporphyrinogen- Oxidase Protoporphyrinogen- Protoporphyrin Oxidase A B Die nächste Phase der Hämbiosynthese besteht aus der Kondensation von vier PBG- Molekülen zur Ausbildung von, dem Porphyrinkern, in einer Serie von Reaktionen, die durch die Porphobilinogen-Desaminase (auch Uroporphyrinogen- Synthase genannt) und die Uroporphyrinogen-III-Cosynthase katalysiert werden. Protoporphyrin IX, das nach Einbau von Fe zu Häm wird, entsteht aus in einer Serie von Reaktionen. Diese werden katalysiert durch (1) Uroporphyrinogen- Decarboxylase, die alle vier Acetatseitenketten zur Bildung von Methylgruppen decarboxyliert, (2) Coproporphyrinogen-Oxidase, die oxidativ Propionatseitenketten zu Vinylgruppen decarboxyliert und (3) Protoporphyrinogen-Oxidase, die die Pyrrolringeverbindenden Methylengruppen zu Methingruppen oxidiert. Während der

2 Kapitel: Häm 36 Coproporphyrinogen-Oxidasereaktion wird das Porphyrin zurück in das Mitochondrium transportiert. In der abschliessenden Reaktion der Hämbiosynthese fügt die Ferrochelatase Fe(II) in Protoporphyrin IX ein. Das Knochenmark ist das wesentliche Gewebe der Hämbiosynthese mit etwa 85% (Hämoglobin). In der Leber wir nur ca. 15% des Häms gebildet (Cytochrom P 450 ). Obwohl die einzelnen enzymatischen Schritte der Hämbiosynthese im Knochenmark und in der Leber identisch sind, unterscheiden sich die funktionellen Charakteristika einzelner beteiligter Enzyme durch die Existenz von Isoenzymen in diesen Organen voneinander. Im Hepatozyten wird die Aktivität der δ-ala-synthase durch das Endprodukt Hämin gehemmt (Rückkoppelungshemmung; feed-back inhibition). Ausserdem findet die Hemmung der Transkription des Gens der δ-ala-synthase (sehr kurzlebig; t ½ 80 min) sowie die Hemmung von Transport der δ-ala-synthase aus Cytosol in Mitochondrien statt. Verteilung der Hämbiosynthese auf zwei Zellkompatimente und die Rückkoppelungshemmung durch Hämin

3 Kapitel: Häm 37 In den Erythrozyten stimuliert Hämin die Globinsynthese auf Ebene der Translation. Auch hier kann Hämin den Transport der Pro-δ-ALA-Synthase in das Mitochondrium über hämreguklatorische Elemente hemmen. Geschwindigkeitsbestimmend sind in den Erythroblasten die Ferrochelatase und Uroporphyrinogen II-Synthase und nicht wie in der Leber δ ALA-Synthase. Beim erwachsenen Menschen mit abgestimmter Synthese werden pro Tag 300 mg Häm und 8 g Globin produziert. Regulation der Hämsynthese Succinyl-CoA + Glycin δ-aminolävulinat- Synthase (PLP) δ-aminolävulinsäure (δ-ala) - Porphobilinogen (PBG) Uroporphyrin III Uroporphyrin I Koproporphyrin III Koproporphyrinogen III Koproporphyrin I Protoporphyrin IX Pb 2+ Ferrochelatase 2a+2b + O Häm (Fe 2+ 2 ) Hämin (Fe 3+ ) Hämoglobin Störungen der Porphyrin-Biosynthese (n) Defekte bei der Hämbiosynthese in der Leber oder in Erythroblasten führen zu einer Anhäufung von Porphyrin und/oder dessen Vorstufen und sind darum als n bekannt. Zwei solcher Defekte betreffen Erythroblasten: ein Mangel an Uroporphyrinogen- III-Cosynthase (congenitale erythropoietische ) und ein Ferrochelatasemangel (erythropoietische Protoporphyrie). Der erstgenannte Mangel führt zu einer Anhäufung von Uroporphyrinogenderivaten. Durch die Ausscheidung dieser Verbindungen verfärbt sich der Urin rot und deren Ablagerung in den Zähnen führt zu einer rot-bräunlichen Verfärbung. Ihre Anhäufung in der Haut macht diese extrem lichtempfindlich, so dass sich Geschwüre und entstellende arben bilden. Bei den betroffenen Personen beobachtet man auch verstärkten Haarwuchs, bei dem grosse Teile des Gesichts und der Extremitäten mit feinem Haar bedeckt sind.

4 Kapitel: Häm 38 Die häufigste, die hauptsächlich die Leber betrifft, ist ein Mangel an Porphobilinogen-Desaminase (akute intermittierende ). Diese Krankheit ist durch zeitweilige Anfälle von Unterleibsschmerzen und neurologischer Funktionsstörung gekennzeichnet. Überschüssige Mengen an ALA und PBG werden bei oder nach solchen Attacken in den Urin ausgeschieden. Durch die Ausscheidung überschüssiger Porphyrine, die aus PBG in nicht hepatischen Zellen synthetisiert werden, verfärbt sich der Urin rot, wenngleich die Haut nicht übermässig lichtempfindlich wird. Die Hämsynthese kann auch durch toxische Stoffe (Schwermetalle, polyhalogenierte Kohlewasserstoffe) oder Medikamente (Barbiturate, Oestrogene, Kontrazeptiva) beeinträchtigt werden. So hemmt das Blei die PBG-Synthase und Ferrochelatase. Auch Alkohol-Abusus kann eine Porphyrinurie induzieren. omenklatur der n r. Unterleibschmerzen Photosensitivität 31.1 ALA-dehydratase-Mangel Acute intermittierende 31.3 Congenitale erythropoetische Porphyria Cutanea Tarda 31.5 Hereditäre Coproporphyrie Porphyria Variegata Erythropoietische Protoporphyrie 31.8 Hepatoerythropoietische 31.9 (variante) unklassifiziert ± ±

5 Kapitel: Häm 39 Hämabbau Der Hämkatabolismus beginnt mit einer oxidativen Spaltung von Porphyrin durch die Häm- Oxygenase, wobei Biliverdin, ein lineares Tetrapyrrol mit grüner Farbe, entsteht. Danach wird Biliverdin in das rotorange reduziert. Die wechselnden Farben heilender Blutergüsse sind eine sichtbare Folge des Hämabbaus. Das stark lipophile ist in wässrigen Lösungen unlöslich. Wie andere lipophile Metabolite, z. B. freie Fettsäuren, wird es im Blut im Komplex mit Serumalbumin transportiert. derivate werden in die Galle abgesondert und zum grössten Teil durch bakterielle Enzyme im Dickdarm weiter abgebaut. Ein Teil des so entstandenen Urobilinogens wird wieder aufgenommen und über das Blut zu den ieren transportiert, wo es zum gelben Urobilin umgewandelt und ausgeschieden wird. Dadurch erhält Urin seine charakteristische Farbe. Das meiste Urobilinogen wird jedoch mikrobiell in das dunkelrotbraune Stercobilin umgewandelt, das Hauptpigment des Kots. Abbau des Häms Erythrozyt Hämoglobin Biliverdin RES indirektes direktes Blut Leber Mesobilirubin Urobilirubin Darm Urobilin