Limbische Encephalitis ein Neurologicum in der Psychiatrie?

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1 Limbische Encephalitis ein Neurologicum in der Psychiatrie? Monika Kapauer Oberärztin Neurologie

2 2 Fallbeispiel 21jährige Patientin Psychotisches Zustandsbild mit Halluzinationen, Wahn und Angstzuständen Extrapyramidale Bewegungsstörung (orofaziale Dyskinesien) Zunehmende Somnolenz, Fieber, mutistische Züge bis Stupor Autonome Dysregulation und Hyperventilation Wechselnder Zustand zwischen Agitation und Somnolenz Verlegung auf die IPS mit im Verlauf Intubation

3 3 Differentialdiagnosen

4 4 Diagnostik Labor: TSH: 0,03 uiu/ml (0,3-3,0), ft4 1,77ng/dl (0,8-1,8) cmri: unauffällig LP: 23 Zellen/ul, Protein normal, keine Schrankenstörung EEG: leicht bis mittelschwere Allgemeinveränderungen mit Frequenzen vorwiegend aus dem Theta-Bereich, keine epilepsietypischen Potentiale

5 5 Diagnosekriterien: limbische Encephalitis

6 6 Ursache der limbischen Encephalitis auf dem Boden einer Tumorerkrankung (paraneoplastisches Syndrom), zumeist mit Antikörper gegen intrazelluläre Proteine (Hu, Ma1/Ma2, CV2) Autoimmmun bei Nachweis von pathogenen Autoantikörper gegen neurogene Oberflächenstrukturen, vor allem gegen Rezeptoren (NMDA-R, VGKC-Komplex (LGI1, CASPR2), AMPA-R)

7 7 Nomenklatur Limbische Encephalitis ist aus neuroanatomischer Sicht unpräzise pragmatische Einteilung in paraneoplastische Encephalitis (bei Tumornachweis) und in autoimmune Encephalitis besser Aber Tumor sowohl bei Antikörper gegen intrazelluläre Antigene als auch bei Antikörper gegen Oberflächenantigene möglich

8 8 Tumorwahrscheinlichkeit

9 9 Intrazelluläre Antikörper Gut charakterisierte, paraneoplastische Antikörper sind mit einem Tumor in >95% assoziiert Limbische Encephalitis : Hu, CV2, Ma1/Ma2, Ampiphysin, Ri Primäre Tumorsuche: SCLC, Keimzelltumor (Hoden, Ovar), Thymom, Mammakarzinom, Lymphom, Prostatakarzinom In mehr als 50% geht die paraneoplastische Encephalitis der Tumordiagnose voraus GAD-Ak: intrazelluläre, nicht paraneoplastische Ak (Tumor <10%)

10 10 Antikörper gegen neuronale Oberflächenproteine Wesentlich seltener mit Tumorerkrankung assoziiert Zielantigen wird in der Zellmembran exprimiert (v.a. Ionenkanäle) Antikörper haben whs. direkt pathogenen Effekt durch Bindung an Protein kommt es zur Störung von Anzahl od. Funktion Besseres Ansprechen auf Immuntherapie und weitgehende Remissionen sind auch nach längerer Krankheitsdauer möglich

11 11 Übersicht über neuronale Oberflächen-Ak

12 12 NMDA-Encephalitis Seit 2007 bekannt Autoimmune Encephalitis mit Ak gegen neuronale Oberflächenproteine Vorwiegend junge Frauen, allerdings auch Kinder und ältere Patienten Bei bis zu 60% der jungen erwachsenen Frauen liegt der Erkrankung ein Ovarialtumor zugrunde, während vor dem 14 Lj. nur in weniger als 10% Bei männlichen Patienten selten Tumor nachgewiesen

13 13 Stereotyper klinischer Verlauf Prodromalphase mit Abgeschlagenheit, subfebrilen Temperaturen Schizophrenes Syndrom mit Wahn, Halluzinationen, formale Denkstörungen und schweren Verhaltensänderungen Phase reduzierter Aktivität mit mutistischen Zügen, fehlender Reaktion auf Ansprache und Stupor In 75% weitere neurologische Symptome (epileptische Anfälle, orofaziale Dyskinesien, Dystonien), sowie autonome Dysregulation (Blutdruckkrisen, Asystolie, Schwitzen) und Hypoventilation Nur ca. 4% weichen ab und verlaufen monosymptomatisch

14 14 Zusatzbefunde LP: lymphozytäre Pleozytose oder oligoklonale Banden cmri: nur bei ca. 50% eher milde bzw. transiente Veränderungen (T2- bzw. FLAIR-Hyperintensitäten kortikal oder subkortikal in Hirnstamm, Basalganglien oder Zerebellum) EEG: Anfälle mit eher extratemporalen Ursprung, zum Teil spezifisches EEG-Muster mit generalisierter, bilateraler synchroner Delta-Aktivität mit aufgelagerter schneller Aktivität (20-30Hz) beschrieben

15 15 Abgestufte Diagnostik zur Tumorsuche 1. Transvaginaler Ultraschall (Sensitivität 65-90%) 2. MRI (Sensitivität 93-98%) 3. CT-Thorax (extrapelvische Teratome) Tumorscreening im Verlauf jährlich vaginaler Ultraschall und MRI für insgesamt 4 Jahre

16 16 Therapie NMDA-Encephalitis Tumorbehandlung sofern nachgewiesen Immuntherapie: Glucocorticoide, Immunglobuline, Plasmaexchange (oft deutliche Besserung nach 4 Wochen) Eskalation bei fehlender Besserung (oft bei Patienten ohne Tumornachweis): Rituximab und/oder Cyclophosphamid Ohne Therapie progrediente Erkrankung mit potentiell tödlichem Ausgang 15-24% Rezidiv längere Immunsuppression (Azathioprin, MTX, Mucophenolat Mofetil, Cyclosporin A) Bislang keine evidenzbasierten Behandlungsempfehlungen

17 17 Verlauf Durch frühere Diagnosestellung und Behandlung mittlerweile deutlich besser als in den ersten Studien berichtet (25% Todesfälle oder schwere Residuen) Prognose prinzipiell gut, klinische Remission ist mit frühem Beginn einer Immuntherapie assoziiert Spontane Verläufe in Einzelfällen beschrieben Lange nach Akutphase können noch subtile Störungen von Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Impulskontrolle und Affekt persistieren Rückfälle in ca. 20%, insbesondere Tumor-negative Patienten und fehlender oder insuffizienter früher Immuntherapie

18 18 Vorgehen bei V.a. limbische Encephalitis

19 19 Take Home Message Einteilung in paraneoplastische vs. autoimmune Encephalitis vorzuziehen, da Hinweise auf Ätiologie, Pathogenese und Prognose enthalten sind Encephalitis mit Ak gegen intrazelluläre Antigene (Hu, Ma2, CV2) weist fast immer auf einen Tumor hin Hingegen kann bei Ak gegen neuronale Oberfläche oft kein Tumor nachgewiesen werden, mit besseren Ansprechen auf die Immuntherapie und günstigerer Prognose Die Ak sind bei Patienten aller Altersgruppen zu finden Eine frühe Immuntherapie ist mit einer besseren Prognose verknüpft, die Tumortherapie hat die grösste Bedeutung für eine klinische Remission

20 20 Take Home Message Bei entsprechender Klinik ist der spezifische Antikörperbefund beweisend für die Art der Encephalitis Zell-basierte Tests sind aufgrund der höheren Sensitivität der diagnostische Standard. Es sollte neben Serum, wenn möglich auch Liquor untersucht werden. Bei klassischen paraneoplastischen Syndromen wird eine Tumornachsorge für mindestens 4 Jahre empfohlen Die rasante Entdeckung weiterer spezifischer pathogener Antikörper wird sich auch in den nächsten Monaten und Jahren fortsetzen

21 21 Quellenverzeichnis Nervenarzt 2013; 84: Akt Neurol 2013; 40: UpToDate: Paraneoplastic and autoimmune encephalitis Lancaster E. Neurology 2011; 77: DGN-Leitlinien