Metallbelastung und oxidativer Stress

Transkript

1 Metallbelastung und oxidativer Stress Dr. rer. nat. Katrin Huesker, IMD Berlin

2 Oxidativer Stress schwächt die Blut-Hirn-Schranke! Barrierefunktion Glukose Zigarettenrauch- Extrakt Prasad et al., 2015

3 Zigarettenrauch (Schwermetalle u.a.) oxidative Schädigung Entzündung Schädigung der Blut-Hirn-Schranke Risiko Schlaganfall, Neurodegeneration Prasad et al., 2015

4 Themen des Vortrages 1. Oxidativer Stress verursacht Entzündung 2. Triggerfaktor Metallbelastung 3. Biologische Voraussetzungen für eine gute antioxidative Kapazität

5 Oxidativer Stress verursacht Entzündung Almeida 2015

6 -> Chronisch entzündliche Erkrankungen!

7 Beispiele zweier Pathomechanismen 1. Atherosklerose 2. Diabetes Typ 2

8 Unter oxidativem Stress entstehen oxidierte LDL-Partikel Oxidativer Stress natives LDL oxidiertes LDL, z.b. MDA-LDL (malondialdehydmodifiziertes LDL) Parthasarathy et al., J Lipid Research 1999

9 quantifiziert oxidativen Stress MDA-LDL Risikoparameter für Atherosklerose Amaki et al., Heart 2004

10 Risikoparameter für Atherosklerose Amaki et al., Heart 2004

11 MDA-LDL bildet atherosklerotische Plaques MDA-LDL -IgG-Komplexe Plaque IL-1,.. Schaumzelle Makrophage Lopes-Virella und Virella, Clin Immunology 2010

12 Erhöhtes MDA-LDL bei Herz-Kreislauf-Patienten Tanaga et al., Arterioscer Thromb Vasc Biol 2002

13 Oxidativer Stress in der Pathogenese von Diabetes Typ 2 Ursächliche Rolle von Advanced Glycation End Products ( AGE )!

14 Zuckerzufuhr führt zur Bildung von AGEs

15 Nowotny et al., Biomolecules 2015

16 Nowotny et al., Biomolecules 2015

17 Oxidativer Stress steigert Bildung von AGEs! + +

18 AGEs können auch fix und fertig über die Nahrung kommen

19 Hohe AGE-Serumspiegel sind Risikofaktor für Diabetes Mulrennan et al., Sci Reports 2015

20 AGE im Laborprofil oxidativer Stress

21 AGE im Laborprofil oxidativer Stress

22 8-OHdG zeigt oxidative DNA-Schädigung an Risiko Entstehung von Tumorzellen Nowotny et al., Biomolecules 2015

23 8-OHdG AGE

24 8-OHdG AGE

25 Nachweis systemischer Metallbelastung: Urin: Nur aktuell bestehende Belastung (Zahnersatz!) EDTA-/Heparin-Blut = Gewebe, auch intrazelluläre Belastungen der vergangenen 3 Monate (Erythrozyten)

26 Achtung! Metalle akkumulieren im Gewebe Auch chronisch wiederkehrende Belastungen können zum Untersuchungszeitpunkt nicht vorliegen (z.b. häufiger Fischverzehr) Der Urin nach Ausleitung zeigt die kumulative Belastung

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29 Oxidativer Stress durch Metallbelastung Beispiel: Cadmium und Arsen Redox Biology 2014

30 Cadmium und Arsen korrelieren mit DNA-Schädigungsmarker 8OHdG Pizzino et al., Redox Biology 2014

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32 Cadmium wirkt toxisch durch Hemmung der DNA-Reparatur Bertin und Averbeck, Bioch 2006

33 Cadmium verdrängt Zink aus DNA-Reparaturenzymen Reparaturenzym Zn Zn Zn DNA-Reparatur beschädigte DNA * Zn Zn Zn Cd Cd Cd Cd Enzym inaktiv Mutation! * Hartmann et al., Carcinogenesis 1998

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35 und oxidativen Stress! Bertin und Averbeck, Bioch 2006

36 und oxidativen Stress! Bertin und Averbeck, Bioch 2006

37 und oxidativen Stress! Bertin und Averbeck, Bioch 2006

38 Metallbelastung steigert oxidativen Stress und senkt die antioxidative Kapazität

39 Arsenbelastung senkt Glutathion Arsen Glutathion freie Radikale Jomova et al., Toxicology 2011

40 Beispiel Aluminium

41 Verdrängung von Eisen durch Aluminium erzeugt Sauerstoffradikale Aluminium -> freies Eisen Fe 2+ + H 2 O 2 OH + OH - Sauerstoffradikale

42 Aufgrund ihres hohen Eisengehalts fördert Aluminium oxidativen Stress besonders in den Mitochondrien Han et al., Cell Biol Toxicol 2013

43 Aluminium stört die mitochondrialen Atmungskette Han et al., Cell Biol Toxicol 2013

44 Aluminiumbelastung ist eine mögliche Ursache für verminderte ATP-Produktion

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46 Mögliche Zusammenhänge Aluminium Neurodegeneration direkte oxidative Schädigung von Nervenzellen durch Aluminium ausgelöster ATP-Mangel verändert Zytoskelett von Astrozyten -> Absterben von Nervenzellen

47 Aluminiumbelastung fördert Anämie Aluminium verdrängt Eisen auch aus der Bindung an Transferrin -> transienter Anstieg von Eisen im Serum -> Hemmung der intestinalen Eisenaufnahme -> Eisenmangel!! Klein, Curr Opin Pharmacol 2005

48 Typischer Aluminiumgehalt von Nahrungsmitteln Soni et al., Regul Toxicol Pharmacol 2001

49 Weitere Expositionsquellen für Aluminium: Soni et al., Regul Toxicol Pharmacol 2001

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51 durchschnittl Aluminiumgehalt der Nahrung / Tag = 8 mg bei intakter Darmbarriere Resorption von 0,1% (8 µg) Resorbiertes Aluminium wird über die Niere ausgeschieden und reichert sich im Gewebe an (z.b. Knochen, Leber, ZNS) Krewski et al., J Toxicol Environ Health 2007

52 durchschnittl Aluminiumgehalt der Nahrung / Tag = 8 mg bei intakter Darmbarriere Resorption von 0,1% (8 µg) Resorbiertes Aluminium wird über die Niere ausgeschieden und reichert sich im Gewebe an (z.b. Knochen, Leber, ZNS) Krewski et al., J Toxicol Environ Health 2007

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54 Oxidativer Stress = unzureichende antioxidative Kapazität

55 Antioxidative Kapazität wirkt freien Radikalen entgegen Glutathion Coenzym Q10 Mangan, Selen, Kupfer, Molybdän (Kofaktoren von Radikalfängern) freie Radikale Valko et al., Int J Biochemistry & Cell Biology 2007

56 Mineralstoffmangel fördert oxidativen Stress Kupfer Mangan Selen Superoxid-Dismutase (zytopl.) Superoxid-Dismutase (mitoch.) Glutathion-Peroxidase (zytopl.) Molybdän Harnsäurebildung Gröber, Mikronährstoffe 2011

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58 Kudva et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015

59 Quantifizierung der Antioxidativen Kapazität

60 Zusammenfassung 1. Oxidativer Stress verursacht Entzündung 2. Triggerfaktor Metallbelastung 3. Biologische Voraussetzungen für eine gute antioxidative Kapazität