14. Umweltmedizinische Jahrestagung

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1 14. Umweltmedizinische Jahrestagung Chronische Enzündungserkrankungen Reizvermeidung, antiinflammatorische Therapiemaßnahmen und Stressregulation als Basistherapie bei systemischen Entzündungserkrankungen Kurt E. Müller Berlin, 14. Oktober 2015 Dr. Kurt E. Müller Dermatologie - Berufsdermatologie - Venerologie Umweltmedizin - Präventionsmedizin EUROPAEM, dbu, DDG, DBG Dresden International University (DIU) University for Applied Sciences Kempten Mozartstraße 16 D Kempten Germany

2 Der Mensch ist permanent komplexen Einwirkungen der Umwelt ausgesetzt

3 Unterschiede der Effekte in Abhängigkeit von Dosis und Dauer Dosis Noxe Hohe Dosis kurze Zeit: toxischer Effekt, abhängig von Toxizität der Noxe. Mensch Krankheiten durch toxische Effekte Niedrige Dosis lange Zeit: der Effekt hängt von der Reagibilität von NEIS*ab. Krankheiten infolge der Reagibilität von NEIS Toxikologie, Arbeitsmedizin Umweltmedizin Noxe * NEIS: Neuroendokrinoimmunsystem Zeit

4 Neuroendokrinoimmunsystem (NEIS) Interaktion und Kooperation funktioneller Regelkreise natürliche, anthropogene Neuro- NEIS Endokrino- Immunsystem soziale Umwelt

5 Das Immunsystem regelt die Auseinandersetzung mit allem Fremdartigen Lyse Phagozytose IgE-vermittelte Immunreaktion zytotoxische Immunreaktion Komplementaktivierung Infektionen Parasiten Bakterien Viren Granulomatöse Immunreaktion Inflammation ohne T-Zell Proliferation Inflammation mit T-Zell Proliferation

6 Die Funktionen des NEIS ändern sich nicht in kurzer Zeit, nur weil die Welt sich in kurzer Zeit verändert hat. Adaptierung braucht Zeit. Lyse Phagozytose IgE-vermittelte Immunreaktion zytotoxische Immunreaktion Komplementaktivierung Umweltnoxen: Wir haben nur ein Immunsystem! Granulomatöse Immunreaktion Inflammation ohne T-Zell Proliferation Inflammation mit T-Zell Proliferation

7 Expositionsstop : unverzichtbar, aber schwierig Expositions- STOP Conditio sine qua non!

8 Institut für Medizinische Diagnostik Wo und wodurch finden die Expositionen statt? Regelbare Expositionen. Kunststoffe Metalle Pilze Parasiten Biozide Psychischer Stress Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie Nitrosativer Stress Peroxynitrit Oxidativer Stress Beruf Arbeitsplatz Wohnen Hobbies Infektionen Medizinprodukte Chronische Inkorporation Entzündung alloplastischer Materialien Körperpflege Lifestyle inos gestörte Immuntoleranz Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

9 Institut für Medizinische Diagnostik Wo und wodurch finden die Expositionen statt? Schlecht regelbare Expositionen. Kunststoffe Metalle Pilze Parasiten Biozide Psychischer Stress Industriegifte EMF Mercaptane/Thioether Bakterien Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie Nitrosativer Stress Peroxynitrit Oxidativer Stress Luft Wasser Nahrung Licht Elektromagnetische Felder radioaktive Strahlung Chronische öffentliche Gebäude Entzündung Schulen, Turnhallen Gebäude der Kirchen inos gestörte Immuntoleranz Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

10 Expositionen, die die Integrität jeder Person verletzen. Expositions- STOP Conditio sine qua non!

11 Was kann man machen? EUROPAEM EMF Guideline for prevention, diagnosis and treatment of EMF-related health problems and illnesses. Authors: Oberfeld G, Beliav I, Kundi M, Müller K, Steiner E et al. Journal: Reviews on Environmental Health

12 Zytokin-Expression bei MCS-Patienten (n.f. Bartram) Identifikation der Ursache von und der Kontrolle der Inflammation in der Klinischen Umweltmedizin

13 Zytokin-Expression bei MCS-Patienten (n.f. Bartram)

14 Interferon-y (IFN-y) und Suszeptibilität Roitt I., Brostoff J., Male D.: Immunology. Sixth Edition, Mosby; Edinburgh, London, New York, Toronto.... IFN y makes cells abnormally susceptible to intracellular pathogenes... IFN-y macht Zellen gegenüber intrazellulären Pathogenen anormal empfindlich

15 LPS induzierte Zytokinkaskade Abhängigkeit der klinischen Symptomatik von der Quantität der Zytokine (Abbas, Lichtman, Pober (1994): Cellular and Molecular Immunology. Saunders) LPS TNF-α IL-1ß IL-6 IL-8 niedrige Mengen moderate Mengen hohe Mengen Systemische Inflammation Silent Inflammation Smouldering Inflammation Leukozyten Endothelien Silent Inflammation: ein zentrales, wenn nicht das Herz zentrale Problem Gefäße umweltmedizinischer Leber Erkrankungen und deren Sepsis Therapie. Systemische Effekte Herz Leber Darm u.a. Organversagen

16 Expositionsstop erste antiinflammatorische Maßnahme Inflammations- STOP

17 Entzündliche Reaktion auf Noxen doc.müller.ke

18 Pyogene Arthritis Inflammation Titan-Endoprothese Infiltrat von Granulozyten Bild: Kirkpatrick, Mainz Bild: Kirkpatrick, Mainz Aussage: Titan ist inert! Tatsache: Titan exprimiert IL 1ß

19 T-Zell vermittelte Reaktion auf Metalle: hohe Spezifität Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung n = Nickel Titan org. Hg anorg. Hg Cadmium Gold Blei Palladium Path. LTT vor E. Path. LTT nach E. Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

20 T-Zell vermittelte Reaktion auf Metalle: hohe Spezifität Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung n = Detoxifikation 5 0 Nickel Titan org. Hg anorg. Hg Cadmium Gold Blei Palladium Path. LTT vor E. Path. LTT nach E. Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

21 T-Zell vermittelte Nahrungsmittelallergie Stimulationsindex (SI) vor und nach einjähriger Eliminationsdiät GRAUZONE SI 2-3

22 T-Zell vermittelte Nahrungsmittelallergie Stimulationsindex (SI) vor und nach einjähriger Eliminationsdiät Leitsymptom: starke postprandiale Müdigkeit GRAUZONE SI 2-3

23 Invasion der Darmflora in die Darmschleimhaut Swidsinski et al. Gastroenterology 2002

24 Invasion der Darmflora in die Darmschleimhaut Swidsinski et al. Gastroenterology 2002 Klärung der Ursache des leaky gut Beseitigung der Dysbiose Protektion durch Gutec

25 KEM 2014 Die Behandlung von Infektionen ist per se eine antiinflammatorische Maßnahme

26 Circulus vitiosus Chronifizierung der Inflammation Vicious cycle n. M. Pall 2007 Superoxid Stick oxid inos Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Peroxinitrit NF-kB Oxidativer Stress Ca 2+ nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

27 Circulus vitiosus - Gegenmaßnahmen Vicious cycle n. M. Pall Beseitigung der Ursachen Stick 2. Hemmung der Inflammation, oxid z.b.: Curcumin S-Adenosylmethionin (SAMe) Omega 3 Fettsäuren Superoxid Bromelain Teufelskralle Cats Claw Boswellia serrata Peroxinitrit (indischer Weihrauch) Boswellia carterii (afrikanischer Weihrauch) Coriolus Reishi Diclofenac Ibuprofen u.a.m. 3. Ggf. Detoxifikation Oxidativer Stress inos NF-kB Ca 2+ Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

28 Circulus vitiosus - Gegenmaßnahmen Vicious cycle n. M. Pall Beseitigung der Ursachen Stick 2. Hemmung der oxid Inflammation, z.b.: Superoxid Curcumin S-Adenosylmethionin (SAMe) Omega 3 Fettsäuren Die Wirkung vorher im TNF-α Hemmtest prüfen! Bromelain Teufelskralle Katzenkralle Peroxinitrit Boswellia (indischer Weihrauch) Boscari (afrikanischer Weihrauch) Resveratrol Diclofenac Ibuprofen u.a.m. Oxidativer Stress inos NF-kB Ca 2+ Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

29 Circulus vitiosus - Inflammationshemmung Vicious cycle n. M. Pall Beseitigung der Ursachen Stick 2. Hemmung der oxid Inflammation, z.b.: TNF-α Hemmtest (pg/ml): Superoxid Curcumin S-Adenosylmethionin (SAMe) Omega 3 Fettsäuren Bromelain Teufelskralle Katzenkralle Peroxinitrit Boswellia (indischer Weihrauch) Boscari (afrikanischer Weihrauch) Resveratrol Diclofenac Ibuprofen u.a.m. LPS stimulierter Basiswert: 885 Boswellia carterii: 301 SAMe: 11 Omega 3: 1450 Bromelain: 1986 Curcuma: 491 Oxidativer Stress inos NF-kB Ca 2+ Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

30 Immunaktivierung Energie- und Leistungsverlust Reactive Oxygen Species (ROS) Energieverlust: %/Tag Straub et al ROS Stickoxid + Superoxid = Peroxinitrit Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 NO/ONOO BH2* BH4* Vasodilation Aktivatierung des Glutamat-Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

31 Immunaktivierung Energie- und Leistungsverlust Reactive Oxygen Species (ROS) Energieverlust: %/Tag Straub et al ROS Vasodilation Antioxidanzien: Melatonin Stickoxid + Ubiquinol Lycopin Superoxid = Vitamin Peroxinitrit C Vitamin E Karotinoide NAC α-liponsäure Flavonoide Selen Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 Aktivatierung des Glutamat-Rezeptors NO/ONOO BH2* BH4* ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

32 Inflammation und Depression Tryptophan 99% 1% TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP KYNURENIN SEROTONIN KMO DEPRESSION IDO MELATONIN 3-OH-KYNURENIN Neurodestruktion Maes et al Schwartz et al Müller 2010 LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST Astrozytendestruktion 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

33 Antiinflammatorische Therapie der Depression 1. Beseitigung der Ursache 2. Hemmung der Inflammation Curcumin SAMe Omega 3 Fettsäuren Teufelskralle Katzenkralle Boswellia. Bromelain Diclofenac u.a.m. 3. Ggf. Detoxifikation KMO TDO IDO KYNURENIN Tryptophan 99% 1% DEPRESSION ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß IDO 5-HTP SEROTONIN MELATONIN 3-OH-KYNURENIN Maes et al Schwartz et al Müller 2010 LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST Neurodestruktion Astrozytendestruktion 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

34 Substitution bei Depression Tryptophan 99% 1% TDO IDO Substitution: L-Tryptophan 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) Tetrahydrobiopterin KYNURENIN Sauna Vit. KMO B6 Folsäure DEPRESSION 3-OH-KYNURENIN ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß IDO 5-HTP SEROTONIN MELATONIN Neurodestruktion Maes et al Schwartz et al Müller 2010 LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST Astrozytendestruktion 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

35 Immunaktivierung - Energie- und Leistungsverlust Stickoxid - Peroxinitrit - Kaskade Energieverlust: Immunaktivierung %/Tag Straub et al ROS NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 Nitrosativer Stress: Nitrosierung Stickoxid aromatischer + Amine: Superoxid Dopamin, Noradrenalin, = Peroxinitrit Adrenalin, L-Thyroxin BH2* BH4* NO/ONOO NO-Scavenger: Vitamin B12 Melatonin Vasodilation Aktivatierung des Glutamat-Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

36 Immunaktivierung Energie- und Leistungsverlust durch Energieverbrauch Energieverlust: %/Tag Straub et al Stickoxid + Superoxid = Peroxinitrit Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 BH2* BH4* NO/ONOO Vasodilation Aktivatierung des Glutamat-Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2007) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Müller 2008 Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

37 Immunaktivierung - Energie- und Leistungsverlust Störung der Energieproduktion: Stickoxid - Peroxinitrit - Kaskade Energieverlust: %/Tag Straub et al ROS Stickoxid + Superoxid = Peroxinitrit Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 BH2* BH4* NO/ONOO Vasodilation Aktivatierung des Glutamat-Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

38 Immunaktivierung - Energie- und Leistungsverlust Energieproduktion Energieverlust: %/Tag Straub et al ROS Stickoxid + Superoxid = Peroxinitrit Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6 BH2* BH4* NO/ONOO Vasodilation L-Carnitin Aktivatierung NADH des Ubiquinol Vit. B12 (Met-B12) IHHT Glutamat-Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 Energieverlust der Zellen

39 Funktion der Mitochondrien METALLE CHEMIKALIEN Schutz: SOD2 Q10 Carnitin Insulin

40 Circulus vitiosus: Auswirkung der Inflammation auf die Stressregulation Vicious cycle n. M. Pall 2007 Superoxid Stick oxid inos Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Peroxinitrit NF-kB Hemmung der Aktivität der Catechol-O- Methyltransferase Oxidativer Stress Ca 2+ nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

41 Katabolisierung von Noradrenalin und Adrenalin DNA-Methylierung, Detoxifikation, NORADRENALIN ADRENALIN COMT MAO-A Homocystein S-Adenosylmethionin (SAMe, AdoMet) Methionin Vanillinmandelsäure ATP SOD2 NO /ONOOˉ Methyltetrahydrofolat- Reduktase (MTHFR) Glutathion

42 Katabolisierung von Noradrenalinnund Adrenalin DNA-Methylierung, Detoxifikation, NORADRENALIN ADRENALIN COMT MAO-A Homocystein S-Adenosylmethionin (SAMe, AdoMet) Methionin Vanillinmandelsäure L-Carnitin, NADH, Q10, Methyl-B12 NO /ONOOˉ Folsäure, Vit. B6, Vit. B12, Biotin Glutathion

43 Stress und Ungleichgewicht der Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin - Achse Zufriedenheit, Lob, Belohnung, Glücksgefühl, In-sich-Ruhen, motorische Harmonie Innere Unruhe, Rastlosigkeit, Hast, Aggressivität, Angst, Panik, motorische Unruhe peripher zentral Dopamin Noradrenalin Adrenalin

44 Stress und Ungleichgewicht der Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin - Achse Zufriedenheit, Lob, Belohnung, Glücksgefühl, In-sich-Ruhen, motorische Harmonie Innere Unruhe, Rastlosigkeit, Hast, Aggressivität, Angst, Panik, motorische Unruhe peripher zentral Dopamin Noradrenalin Adrenalin

45 Energiebereitstellung in Abhängigkeit von den Leistungszonen Tennis, Aerobic, Fußball KH über 4 mmol/l Lactat Arbeiten, Treppen steigen, Radeln, Golf 2-4 mmol/l Lactat Ideale Zone < 2 mmol/l Lactat ~ 20 Watt KH + Fett Fett

46 Therapie: Sonstige Maßnahmen Regelung des Lebensumfelds/Arbeitsplatz Lifestyle Ernährung LOGI Diät Spätstück Detoxifikation Korrektur der Azidose Trinken Sauna BH4 Sport LOGI-Diät Low Glycemic and Insulinemic Diet Energie: 45% fettreiche Kost 25% Proteine Basis: Gemüse, Salate Pilze, Obst, Beeren, Hülsenfrüchte Öle: Raps-, Walnuss und Leinöl

47 Nihil nocere ENDE

48 Leistungssteigerung durch Fettverbrennung Leistung Fettver- brennung 20 Watt Watt Zeit

49 Arbeitsunfähigkeitsfälle der AOK der BRD 1994 = 100% % 225

50 Arbeitsunfähigkeitsfälle durch psychische Krankheiten in der BRD 1994 = 100% AOK-Versicherte % 225 In den letzten drei Dekaden stieg die Verordnung von Psychopharmaka jährlich um 5%. Es verdoppelt sich die Verordnung alle 14 Jahre. Der Zuwachs beträgt in den letzten 30 Jahren über 400%.

51 Fälle an Burnout/ 1000 Mitglieder der AOK in der BRD 11,6x

52 Literatur Energieregulation und neuroendokrin-immunologische Kontrolle bei chronisch entzündlichen Krankheiten.

53 Energiehaushalt: Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT(E) ATPPP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT(E) ADPP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT(E) AMP P P & Stress 32,3 kj/mol P P ADENOSIN TOTAL 96.9 kj/mol

54 Neurogene Schädigungskaskade Neurogen induzierte Schäden exzitatorische Aminosäuren Glutamat, Glycin Öffnung der Ca-Kanäle vom L-Typ verlängerte Depolarisation durch NMDA-R getriggerter Ca-Eintritt ATP Calcium des Intrazellulärraums Ca-Abgabe aus dem Intrazellulärraum inos phosphor. Enzyme lipolytische Enzyme proteolyti. Enzyme NO Freie Radikale DNA-Schäden Inflammation Membranschäden Proteinschäden Apoptose und nekrotischer Zelltod

55 Umwelteiflüsse als Ursache struktureller und funktioneller Schäden Neurogen induzierte Schäden *NMDA: N-Methyl-D-Aspartat Öffnung der Ca-Kanäle vom L-Typ exzitatorische Aminosäuren verlängerte Depolarisation durch NMDA-R getriggerter Ca-Eintritt Glutamat, Glyzin ATP Aktivierung des NMDA*-Rezeptors Calcium des Intrazellulärraum Ca-Abgabe aus dem Intrazellulärraum inos phosphor. Enzyme lipolytische Enzyme proteolyt. Enzyme NO Freie Radikale DNA-Schäden Inflammation Membranschäden Proteinschäden Apoptose und nekrotischer Zelltod