SGLT-2-Hemmung die Glukosurie als neues Therapieprinzip? Die renalen Glukosetransporter Physiologie

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1 SGLT-2-Hemmung die Glukosurie als neues Therapieprinzip? Die renalen Glukosetransporter Physiologie Harald Rupprecht Medizinische Klinik V Klinikum Bayreuth GmbH Major Glucose Transporters Glukosetransporter im proximalen Tubulus GLUT family Facilitative glucose transporters Passive bidirectional transport 13 members (GLUT1 12 and H+/myoinositol transporter [HMIT]) GLUT1 (widespread incl. kidney) GLUT2 (kidneys and pancreas) Extracellular space SGLT family Sodium glucose co-transporters Active unidirectional transport 6 members (SGLT1 6) SGLT1 (brush border of small intestine and S3 of proximal tubule) SGLT2 (proximal tubule S1 & S2) Extracellular space NH 2 C NH 2 C SGLT-2 ist für ca 90% der Glukosereabsorption verantwortlich. Intracellular space Intracellular space Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8: Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009 Specificity and Kinetics of SGLT1 and SGLT2 Renales Glukosehandling beim Menschen SGLT1 SGLT2 Site Intestine, kidney (S3) Kidney (S1, S2) Sugar specificity Glucose or galactose Glucose Glucose affinity * High Km=0.5 mm Low Km=2 mm Glucose transport capacity Low High Im Normalzustand Ungefähr 900 mmol (160g) Glukose werden täglich durch die Nieren filtriert. Circa 90% werden in den S1 und S2-Segmenten des proximalen Tubulus durch den SGLT2 reabsorbiert. Der Rest im S3-Segment durch SGLT1. Nur minimale Mengen an Glukose werden durch die Nieren ausgeschieden. Bei Hyperglykämie Die Glukosereabsorption durch die Niere verdoppelt sich. Ab einer Serum- Glukose von mg/dl kommt es zur Glukosurie. Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:

2 Renaler Glukosetransport hat nur bestimmte Kapazität darüber hinaus erscheint Glukose im Urin Die renalen Glukosetransporter Krankheitsmodelle der Natur Adapted from Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 2009 Humane knock-outs der folgenden Gene führen zu SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM) SGLT2: Familiäre renale Glukosurie (FRG) GLUT2: Fanconi Bickel Syndrom SGLT1: Glukose-Galaktose-Malabsorption (GGM) Autosomal rezessiv. SGLT-1 Expression: Niere und GI-Trakt. Glukose/Galaktose-Transporter. Intestinale Symptome innerhalb der ersten Lebenstage durch Unfähigkeit Glukose und Galaktose aus GI-Trakt zu resorbieren. Schwere Diarrhoe und Exsikkose, evtl. tödlich, wenn keine Glu und Gal-freie Diät (Ersatz durch Fruktose). Diarrhoe sistiert innerhalb einer Stunde nach Vermeidung von Glukose, Galaktose und Laktose. Glukosurie nur bei einigen Patienten, wenn dann mild. Wright EM, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17: GLUT2: Fanconi-Bickel-Syndrom GLUT2 beteiligt an intestinaler Glu-Aufnahme, Glu-Resorption in der Niere, aber auch Glukose-Sensing im Pankreas und hepatische Glu- Aufnahme und Abgabe. Autosomal rezessive Glykogen-Speichererkrankung (Typ XI) in GLUT2- exprimierenden Geweben. Glukose- und Galaktose-Intoleranz, postprandiale Hyperglykämie, Fasten- Hypoglykämie, Hepatomegalie und Renomegalie durch Glykogenakkumulation, tubuläre Nephropathie mit Glukosurie, RTA, Phosphaturie, Aminoazidurie. SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG) >20 verschiedene SGLT2-Mutationen. Autosomal rezessiv oder dominant. SGLT-2 gewebespezifisch im proximalen Tubulus der Niere. Glukosurie von 0,6 bis 200g/d. Starke Glukosurie (>10 bis 200g/d) bei homozygoten oder compound heterozygoten Patienten (FRG Typ 0) Geringe Glukosurie (< 10g/d) bei heterozygoten Patienten. Santer R, et al. Curr Mol Med 2002;2:

3 SGLT2: Familiäre Renale Glukosurie (FRG) Glucosurie <100 g/1.73 m 2 /day meistens asymptomatisch, aber folgende Symptome sind gelegentlich beschrieben: Polyurie, Enuresis, milde Wachstumsretardierung Gesteigerte Rate an Harnwegsinfektionen Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Gefolge der Natriurese Schwere Glucosurie >100 g/1.73 m 2 /day Episodische Dehydrierung und Ketose kann während der Schwangerschaft oder Fastenperiode auftreten. Die renalen Glukosetransporter Funktion bei diabetischer Stoffwechsellage 1 Santer R, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14: ; 2 Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: Patienten mit Diabetes mellitus zeigen hohe Resorptionsraten für filtrierte Glukose Hochregulation der SGLT2-Transporter und verstärkte zelluläre Glukoseaufnahme bei Typ2 Diabetes mellitus T m (mg/min) Tm G erhöht bei Typ 1 Diabetes 352,2 hne Diabetes (n=9) 1 * 419,1 Typ 1 Diabetes (n=10) 1 T m (mg/min) *p<0, Tm G erhöht bei Typ 2 Diabetes 404,0 hne Diabetes (n=9) 2 423,9 Typ 2 Diabetes (n=12) 2 Normalisierte Spiegel Expression von SGLT2 und GLUT2 0 SGLT2 p<0,05 GLUT2 p<0,05 Gesunde (n=4) AMG* Aufnahme (CPM) Glukoseaufnahme durch Tubuluszellen Typ 2 Diabetes (n=4) p<0,05 Tm G: Transportmaximum der Glukose from human exfoliated proximal tubular epithelial cells (HEPTECs) in urine * Die Aufnahme von Alpha-Methyl-Glukose (AMG) ist Na+ abhängig, sie ist ein Maß für Transport durch SGLT anstatt durch GLUT 1. Mogensen CE. Scand J Clin Lab Invest Sep;28(1): Farber SJ, et al J Clin Invest. 1951;30(2): Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54: Warum ist SGLT2 ein optimales Target um die Glukosereabsorption zu hemmen SGLT2 ist für ca 90% der renalen Glukosereabsorption verantwortlich. Sodium-glucose transporter-2 (SGLT-2)-Hemmer SGLT2 ist gewebespezifisch in der Niere exprimiert. Mutationen in SGLT2, auch mit komplettem Fehlen von SGLT2 gehen mit non-disease einher. Lediglich Polyurie bei Glukosurie von bis 200g/d SGLT2 ist bei Diabetikern im Tubulusepithel überexprimiert. SGLT2 knock out Mäuse zeigen eine verbesserte Glukosetoleranz 3

4 Phlorizin Hydrolysis of Phlorizin Isolated from apple tree bark (1835) Inhibitor of SGLT1 and SGLT2 Initially used to treat malaria and infectious diseases Glycosuric effect (1865) Renal actions identified in rat (1903) and man (1933) Antidiabetic effect discovered (1987) Phlorizin Lactase phlorizin Hydrolasein the gut poor oral bioavailability + Glucose Phloretin (toxic) Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev :31 8. Adapted from Isaji M. Curr pin Investig Drugs 2007;8: Glucoside moiety binds SGLT2 transporter Phenolic ring responsible for inhibitory properties. Addition of lipophilic groups increases selectivity. Candidate SGLT2- inhibitors Hydrolyse im Darm Dapagliflozin induziert eine dosis-abhängige Glukosurie in gesunden Probanden -linkage target for betaglucosidase enzymes Metabolically stable due to resistance to hydrolysis Hardman TC and Dubrey SW. Diabetes Ther 2: , 2011 t1/2 = 17h, daher Einmalgabe möglich Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85: , 2009 Dapagliflozin: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Dm2 Dapagliflozin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes: Glukosurie abhängig vom Blutglukosespiegel Tmax = 0,5-1,3h T1/2 = 8-12h Urine glucose / 24h: ~70g % inhibition of glucose reabsorption: ~40% Kasichayanula S et al. Diabetes bes Metab 13: , 2011 Komoroski B et al. Clin Pharmacol Ther 85: ,

5 Dapagliflozin induzierte Glukosurie: theroretische Überlegungen Bei GFR von 100ml/min und BZ von 100 mg/dl werden pro Tag 144g Glukose filtriert und normalerweise rückresorbiert. BZ mg/dl Filtriert /d Ausscheidung unter Dapagliflozin /d Hemmung der Reabsortpion in % Ausgeschiedene kcal / d GFR g 60g ~ 40% ~ 250 kcal GFR g 36g ~ 150 kcal GFR g 18g ~ 75 kcal GFR g 120g ~ 500 kcal Klinische Studien zu Dapagliflozin Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2: Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie Dapagliflozin bei behandlungs-naiven Patienten mit Dm2: Randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie Treatment naive Type 2 diabetes HbA1c: 7-10% 24 week therapy 1 endpoint: change in HbA1c Ferranini E, et al., Diabetes Care 33: , 2010 Ferranini E, et al., Diabetes Care 33: , 2010 Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern Type 2 diabetes HbA1c: 7-10% Metformin >1500mg/d 24 week therapy 1 endpoint: change in HbA1c -0,30% -0,67% -0,70% -0,84% Change in fasting plasma glucose Change in body weight Bailey C et al. Lancet 375: , 2010 Bailey C et al. Lancet 375: ,

6 Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern Adverse events Dapagliflozin bei unter Metformin inadäquat kontrollierten Typ2 Diabetikern Effect of dapagliflozin on blood pressure Bailey C et al. Lancet 375: , 2010 Bailey C et al. Lancet 375: , 2010 Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial 808 Patienten mindestes 30U Insulin/d 0-2 ADs Dapagliflozin 2,5, 5, 10mg oder Placebo 24Wo random., Placebokontrolliert + 24 Wo Extension 1 Endpunkt: HbA1c nach 24w Change in mean HbA1c -0,39-0,79-0,89-0,96-0,47-0,79-0,96-1,01 Change in mean daily insulin dose +10,54 +0,30-0,70-0,92 Wilding JPH et al. Ann Int Med 156: , 2012 Wilding JPH et al. Ann Int Med 156: , 2012 Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial HbA1c Change in mean total body weight (kg) +0,82-0,96-1,00-1, Patienten HbA1c: 7,5-12% (mean 9,1) Dapagliflozin 5mg, 10mg, Metformin titriert bis 2000mg, Dapa + Met 1 Endpunkt: HbA1c -1,19-1,35-2,05-1,98 Wilding JPH et al. Ann Int Med 156: , 2012 Henry RR et al. IntJClinPract 66: ,

7 Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial 1236 Patienten HbA1c: 7,5-12% (mean 9,1) Dapagliflozin 5mg, 10mg, Metformin titriert bis 2000mg, Dapa + Met 1 Endpunkt: HbA1c Körpergewicht Adverse events Henry RR et al. IntJClinPract 66: , 2012 Henry RR et al. IntJClinPract 66: , 2012 Dapagliflozin, metformin, or both: intial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial Veränderung von Laborparametern und Blutdruck Dapagliflozin: Metaanalyse von 13 randomisierten Placebo-kontrollierten Studien Effekte im Vergleich zu Placebo: HbA1c -0,52 % FPG -18,28 mg/dl BMI -1,17 RRsys -4,08 mmhg RRdias -1,16 mmhg Uric acid -0,7 mg/dl Risk of urinary tract infection 1,34 Risk of genital tract infection 3,57 Risk of hypoglycemia when co-administered with insulin 1,27 Henry RR et al. IntJClinPract 66: , 2012 Musso G et al. Ann Med epub 2011 Gepoolte Saftey Daten für Dapagliflozin aus 12 Phase IIb und III Studien Dapagliflozin und relevante Sicherheitssignale Placebo N=1393 Dapagliflozin 2,5mg N=814 Dapagliflozin 5mg N=1145 Dapagliflozin 10mg N=1193 Hypoglykämien 7,0% 15,5% 10,9% 10,2% Vulvovaginitis, Balanitis Male + female Female Harnwegsinfekt Male + female Female 0,9% 1,5% 3,7% 6,6% 4,1% 5,8% 3,6% 5,8% 5,7% 8,4% 5,7% 9,6% 4,8% 6,9% 4,3% 7,7% Hypotension 0,1% 0,7% 0,4% 0,4% Dehydratation 0% 0,4% 0% 0,1% Leberschädigung Bei einem Patienten im Verumarm Anstieg von Transaminasen und Bilirubin. Krebsrisiko Blasenkarzinom: Risiko 0,16% vs 0,03% bei Kontrollen (ns) Mammakarzinom: Risiko 0,40% vs. 0,22% bei Kontrollen (ns) Tumore traten jedoch sehr früh nach Therapiebeginn auf, so dass direkter Zusammenhang mit dem Medikament eher unwahrscheinlich. Gesamtrate an Krebserkrankungen nicht erhöht! 7

8 Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin and metformin, pioglitazone, glimepiride or sitagliptin in healthy subjects Potentielle Rolle von Dapagliflozin (Forxiga ) in der Diabetestherapie Primär als add-on zu Metformin (aber auch SH, DPP-4-Hemmer, Insulin) Monotherapie, wenn Kontraindikationen gegen Metformin Zur Einsparung von Insulin (potentiell auch bei Typ1 Diabetes einsetzbar) Senkung des systolischen Blutdrucks (ca -5mmHg) Senkung des Harnsäurespiegels um mg/dl Empfehlung Nicht bei GFR<60, bei gleichzeitiger Gabe von Schleifendiuretika oder Volumenmangel. Nicht bei Patienten >75Jahre Empfohlene Dosis 10mg, bei Leberzirrhose Child C Reduktion auf 5mg/d Kasichayanula S et al. Diabetes bes Metabol 13:47-54, 2011 SGLT-2-Hemmung die Glukosurie als neues Therapieprinzip? Harald Rupprecht Medizinische Klinik V Klinikum Bayreuth GmbH 8