Neue Wirkstoffe und Therapieansätze zur Behandlung von Typ-2-Diabetes

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1 Neue Wirkstoffe und Therapieansätze zur Behandlung von Typ-2-Diabetes Nürnberg 2015 PD Dr. Michael Hummel Diabetologische SPP Rosenheim & Forschergruppe Diabetes der TU München & Institut für Diabetesforschung am Helmholtz Zentrum München 1

2 Individualisierte Behandlungsziele bei T2D 2

3 Bestimmung der individuellen Blutzuckerziele bei Patienten mit Typ 2 Diabetes Sehr intensiv Weniger intensiv Am wenigsten intensiv 6,0 % 7,0 % 8,0 % Psychosoziökonomische Überlegungen Hochmotiviert, adhärent, sachkundig, gute Selbstfürsorge und umfassende Unterstützung Weniger motiviert, nonadhärent, limitierter Einblick, schlechte Selbstfürsorge, schwache Unterstützung Hypoglykämierisiko gering moderat hoch Patientenalter Erkrankungsdauer Komorbidität Keine Geringe Schwer Manifeste vaskuläre Komplikationen Keine Kardiovaskuläre Erkrankungen Keine Frühe mikrovaskuläre Erkrankung Fortgeschrittene mikrovaskuläre Erkrankung 3 ADA/EASD Position Statement

4 Individualisierte Behandlung bei T2D 4

5 Entwicklung der Antidiabetika Dulaglutid Insulin degludec Empagliflozin Canagliflozin Lixisenatide Dapagliflozin Exenatide LAR Saxagliptin/Linagliptin Sitagliptin/ Vildagliptin Exenatide/Liraglutid Pramlinitid Insulin Detemir Insulin Aspart Insulin Glargin Glinide Glitazone Insulin Lispro Acarbose Humaninsulin Metformin Sulfonylharnstoffe Tierisches Insulin er

6 Aktuelle Therapieoptionen GLP-1 Analoga Byetta, DPPIVInhibitoren Bydureon Exenatide Liraglutid Victoza Lixisenatide Lyxumia Glinide Pankreas Starlix Nateglinid Repaglinid Novonorm Pankreas Sulfonylharnstoffe Glibenclamid Euglucon N Pankreas Xelevia Januvia, Vildagliptin Galvus Jalra Saxagliptin Onglyza Linagliptin Trajenta Sitagliptin GI-Trakt Gehirn Insuline Pankreas Biguanide Metformin Glucophage Leber Glimepirid Amaryl Muskel, Fettgewebe, Leber Darm SGLT2-Inhibitoren Glitazone Pioglitazon Actos α-glucosidasehemmer Acarbose Glucobay Dapagliflozin Xigduo, Forxiga Canagliflozin Invokana

7 Therapie des T2D: Position Statement ADA/EASD 2015 Effektivität (HbA1c) Hypoglykämien Gewicht Nebenwirkungen Kosten

8 Metformin - Gewichtsneutral - keine Hypoglykämien - HbA1c Senkung ca. 1,5% - billig, Nebenwirkungsarm NEU: ZULASSUNGS/INDIKATIONS-ÄNDERUNG IN D

9 SGLT2-Inhibitoren

10 Glukose im Körper Netto-Gleichgewicht ~0 g/tag Glukose-Zufuhr ~250 g/tag: Glukose aus der Nahrung ~180 g/tag Glukose-Produktion ~70 g/tag Glukoneogenese Glykogenolyse Glukose-Aufnahme ~250 g/tag: Gehirn ~125 g/tag Restlicher Körper ~125 g/tag + Über die Niere wird Glukose filtriert Über die Niere wird Glukose reabsorbiert und rezirkuliert Filtrierte Glukose ~180 g/tag Reabsorbierte Glukose ~180 g/tag Im Körper gespeicherte Glukose: ca 450g

11 Rückresorption der Glukose über SGLTransporter Reabsorption eines Großteils der Glukose durch SGLT2 (90%) Proximaler Tubulus Glukose- Filtration SGLT, sodium-glucose co-transporter Glukose- Reabsorption durch SGLT1 (10%) Minimale bis keine Glukose- Ausscheidung SGLT2 Glukose

12 Selektive Blockade des SGLT2 SGLT2 Dapagliflozin Proximaler Tubulus Glukose- Filtration verstärkte Ausscheidung überschüssiger Glukose mit dem Urin (~70 g/tag, entsprechend 280 kcal/tag) Dapagliflozin SGLT2 Glucose Gesteigertes Urinvolumen: + ~375ml/pro Tag

13 HbA 1c - Senkung Adj. mittlere Veränderung der HbA 1c -Werte (%) 0,2 0,0 0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-0 (n=133) (n=132) Placebo + Metformin Dapagliflozin 10 mg + Metformin Studienwoche ,02% 0,80% Differenz 0,78%

14 Zusatzeffekt: anhaltende Gewichtsreduktion Adjustierte mittl. Änderung des Körpergewichts (kg) im Vergleich zum Ausgangswert 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0 Glipizid + Metformin Dapagliflozin 10 mg + Metformin (n=400) Mittleres Ausgangsgewicht 87,6 kg Wochen - +1,36 kg 5,06 kg Unterschied 3,70 kg

15 Effekte der Antidiabetika auf das Körpergewicht 4-10 kg Insulin 4-6 kg Glitazone 2-3 kg Glinide 2-3 kg SH α-glukosidase-inhib. Metformin DPP-4-Inhibitoren 2-5 kg Inkretinanaloga 2-3 kg SGLT2-Inhibitoren Gewichtsabnahme Gewichtszunahme

16 Gewichtsabnahme und 12 Jahres-Gesamtmortalität übergewichtigen Diabetikern zwischen Jahren >40,8 36,3-40,4 Gewichtsreduktion in kg 31,8-35,8 27,2-31,3 22,7-26,8 18,1-22,2 13,6-17,7 9,1-13,2 4,5-8,6 0,5-4,1 0 Schon ein Gewichtsabnahme von 0,5 bis 4,1 kg senkt die Mortalitätsrate 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Rate ratio Gesamtmortalität

17 Vergleich von Diabetesmedikamenten Inkretinbasiert DPP4-I. / Analoga SGLT2- Inhibitoren SH HbA1c ++/ Hypos Niereninsuff. +++/ Gewicht 0/ RR-Senkung Nebenwirkungen Preis +/

18 Neue Insuline 18

19 Längere Halbwertszeiten geringere Schwankungen Serum concentration [% NPH qd Glargine Ultra-long acting insulin Treatment days

20 Halbwertszeiten verschiedener Basalinsuline Halbwertszeiten (Stunden) NPH insulin 5 10 Insulin detemir & Insulin glargine 7 13 Insulin degludec 25 Glargine U LY (PEG-Lyspro) 45 76

21 Insulin glargine U300: Pharmakodynamik nach Einmalapplikation

22 Niedrigere Rate an Hypoglykämien Glargin U300 vs. U100 Hypoglykämien zu jeder Tageszeit (24 h) Nächtliche Hypoglykämien (00:00 05:59 Uhr) Hypoglykämie-Ereignisse U300 U100 Relative Ereignisrate 0,86 (0,77 bis 0,97) Zeit, Wochen 14 % Pflege U300 U100 Relative Ereignisrate 0,69 (0,57 bis 0,84) Zeit, Wochen 31 % -14%

23 Smart-Insulin (Merck/Smart Cell) Blutgefäß Glukose Glukose Normoglykämie Hyperglykämie Subkutanes Gewebe Glukose Glukose Smart-Insulin Smart-Insulin Lektin Lektin

24 Smart Insulin: Pharmakodynamik im Tierversuch

25 Schlauchmagen

26 Nachhaltigkeit Gewichtsverlauf Mortalität

27 ZUSAMMENFASSUNG Blutzucker/HbA1c-Zielwerte werden individuell gewählt Einige neue Medikamente verfügbar Wichtig sind: Vermeidung von Unterzuckerungen, positive Gewichtsentwicklung SGLT2-Inhibitor: Glukose wird mit dem Urin ausgeschieden Neue Basal-Insuline: Stabile Insulinspiegel weniger Unterzucker Adipositaschirugie

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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