Modern Times in der Diabetologie. Relevanz - Diabetesepidemiologie. Christoph Stettler. 387 Mio Mio. Typ 2 Diabetes.

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1 Modern Times in der Diabetologie Christoph Stettler Relevanz - Diabetesepidemiologie Typ 2 Diabetes 387 Mio Mio G eiss L et al, JAMA Relevanz - Diabetesepidemiologie Typ 2 Diabetes 387 Mio Mio G eiss L et al, JAMA Ann NY Acad Sci

2 Diabetische Komplikationen mikrovaskulär makrovaskulär Retinopathie Zerebrovaskuläre Erkrankungen Nephropathie v v Kardiopathie Neuropathie Peripher-arterielle Verschlusskrankheit v Diabetischer Fuss Glykämie - Komplikationen mikrovaskulär Typ 2 Diabetes Nathan D et al, N Engl J Med 1993 H olman R et al, Lancet 1998 Glykämie - Komplikationen mikrovaskulär makrovaskulär Typ 2 Diabetes Typ 2 Diabetes Nathan D et al, N Engl J Med 1993 H olman R et al, Lancet 1998 Stettler C et al, Am H eart J

3 Good News Makrovaskuläre Komplikationen G regg E et al, N Engl J Med 2014 Good News Kardiovaskuläre Mortalität Typ 2 Diabetes Makrovaskuläre Komplikationen G regg E et al, N Engl J Med 2014 Allemann S et al, Swiss Med Wkly 2010 Good News but Kardiovaskuläre Mortalität Typ 2 Diabetes Makrovaskuläre Komplikationen Mikrovaskuläre Komplikationen G regg E et al, N Engl J Med 2014 Allemann S et al, Swiss Med Wkly

4 Endokrinologie/Diabetologie Blutzuckerkontrolle bisher Blutzuckerkontrolle bisher Karter AJ et al, Diabetes Care 2006 Allemann et al, CMRO

5 und heute: kontinuierliches Glucosemonitoring Was sieht der Patient Aktueller Wert Steigend oder sinkend (Dynamik!!) Frühzeitiges Erkennen von Unter-/Überzuckerung (Alarme) Effekt von Essen und oder von Insulin Lerneffekt! 5

6 Was sieht der Arzt (und der Patient)? Kontinuierliches Glucosemonitoring: Präzision Ruhemessungen Körperliche Aktivität Blutzucker-Messbereich <4.1 bis >14mmol/l Zueger T et al, Diabetes Technol Ther 2012 Allemann S et al, Curr Med Res Opin 2009 Effektiv bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes HbA1c -0.5% -0.7% G handhi G et al, J of Diab Sci and Technol

7 In der Schweiz -von Kasse übernommen wenn -HbA1c über 8% -Hypo Grad 2 oder 3 -brittle Diabetes -diagnostisch BZ-Verläufe? Diabetestyp? optimale Therapie? Eher Anstieg nachts? Eher Fokus postprandial? Modern Times in der Diabetesmedikation Glimin e GPR-Ag o n isten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren DPP4-In h ib ito ren GLP-1 Agonisten T h iazo lid in ed io n e Glin id e Metfo rmin Acarb o se In su lin Su lfo n ylh arn sto ffe Modern Times in der Diabetesmedikation DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Su lfo n ylh arnsto ffe Glin id e Glimine GPR-Agonisten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten In su lin Metfo rmin Glimin e T h iazo lid in edio ne Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren Glu co se DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Acarb o se T h iazo lid in ed io n e SGL T 2-Hemmer Metfo rmin Glin id e Acarb o se In su lin Sulfonylharnstoffe

8 Metformin: Mechanism of action Inhibition of a mitochondrion-specific isoform of glycerophosphate dehydrogenase (mgpd) Metformin: Mechanism of action Inhibition of a mitochondrion-specific isoform of glycerophosphate dehydrogenase (mgpd) Modern Times in der Diabetesmedikation DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Su lfo n ylh arnsto ffe Glin id e Glimine GPR-Agonisten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten In su lin Metfo rmin Glimin e T h iazo lid in edio ne Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren Glu co se DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Acarb o se T h iazo lid in ed io n e SGL T 2-Hemmer Metfo rmin Glin id e Acarb o se In su lin Sulfonylharnstoffe

9 Imeglimin reduzierte hepatische Glucoseproduktion erhöhter Glucoseuptake im Skelettmuskel verbesserte Insulinsekretion auf Glucose Fouqueray P et. al. Diabetes Care 37: ; 2014 Modern Times in der Diabetesmedikation DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Su lfo n ylh arnsto ffe Glin id e Glimin e GPR-Ag o n isten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten In su lin Metfo rmin Glimin e Thiazolidinedione Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren Glucose DPP4-In h ib ito ren GLP-1 Agonisten Acarb o se T h iazo lid in ed io n e SGLT2-Hemmer Metfo rmin Glin id e Acarb o se In su lin Su lfo n ylh arn sto ffe Wirkung von GLP-1 Nahrungsaufnahme Dünndarm Pankreas glucoseabhängig Insulin von Beta Zellen Insulin erhöht die periphere Glucoseaufnahme aktives GLP-1 beta Zellen Insulin reduziert die hepatische Glucosefreigabe Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology, Saunders, 2003:

10 Problem: GLP-1 wird sehr rasch inaktiviert 28 Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis GLP-1-Rezeptor Agonisten (s.c.injektion) Liraglutide (Victoza ) Exenatide (Byetta, Bydureon ) Albiglutide (Eperzan ) Dulaglutide (Trulicity ) Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern (orale Gabe) DPP4-Inhibitoren Vildagliptin (Galvus ) Sitagliptin (Januvia ) Saxagliption (Onglyza ) Linagliptin (Trajenta ) Alogliptin (Vipidia ) 29 Caveats GLP-1-Agonisten, DPP4-I Pankreatitis, Pankreasneoplasien? C-Zell-Hyperplasien (Lira-, Dulaglutide)? SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin): erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz Sitagliptin: vermehrte renale Vasokonstriktion durch Angiotensin II? Interaktion mit ACE-Hemmern? Scirica B et al, NEJM 2013 Tofovic D et al, Clin Exp Pharmacol Physiol

11 SGLT-2 GLUT Modern Times in der Diabetesmedikation DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Su lfo n ylh arnsto ffe Glin id e Glimin e GPR-Ag o n isten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten In su lin Metformin Glimin e T h iazo lid in edio ne Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren Glu co se DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Acarb o se T h iazo lid in ed io n e SGL T 2-Hemmer Metfo rmin Glin id e Acarb o se Insulin Su lfo n ylh arn sto ffe Glucosetransporter im proximalen Tubulus bei Gesunden Bays H. CMRO. 2009;25: Beim Typ 2 Diabetes ist SGLT-2 vermehrt aktiv Healthy T2DM Healthy T2DM * Healthy T2DM * Normalized Glucose Transport Levels 6 *P <.05 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:

12 SGLT-2-Hemmer (Forxiga, Invokana, Jardiance ) Zucker-Rückresorption Vermehrte Zuckerausscheidung SGLT-2-Hemmer in der CH Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Invokana 100, 300mg / d Forxiga 5, 10mg / d Jardiance 10 mg / d SGLT-2-Hemmer HbA 1c -Reduktion % Sowohl Nüchtern-BZ als auch pp BZ Keine Hypoglykämien Insulinunabhängiger Effekt Systolischer BD um 3-5mmHg reduziert Gewichtsverlust 2-3kg 12

13 Cave Pilzinfektionen HWI Polyurie Volumendepletion, Hypotension Dyselektrolytämien? Ketoazidose Modern Times in der Diabetesmedikation DPP4-In h ib ito ren GL P-1 Ag o n isten Su lfo n ylh arnsto ffe Glin id e Glimin e GPR-Ag o n isten Du ale PPAR-α /γ-ag o n isten In su lin Metfo rmin Glimin e Thiazolidinedione Do p amin -Ag o n isten SGL T 2-In h ib ito ren Glucose DPP4-In h ib ito ren GLP-1 Agonisten Acarb o se T h iazo lid in ed io n e SGLT2-Hemmer Metfo rmin Glin id e Acarb o se In su lin Su lfo n ylh arn sto ffe Insulin zentrale Rolle in beiden Diabetesformen Lebovitz H et al, Diabetes Reviews

14 Insulin zentrale Rolle in beiden Diabetesformen Lebovitz H et al, Diabetes Reviews 1999 Miranda PM et al, Is lets 2013 Insulin zentrale Rolle in beiden Diabetesformen Lebovitz H et al, Diabetes Reviews 1999 Insulin zentrale Rolle in beiden Diabetesformen Typ 2 Diabetes Lebovitz H et al, Diabetes Reviews 1999 H olman R et al, Lancet

15 Insulin zentrale Rolle in beiden Diabetesformen Typ 2 Diabetes Lebovitz H et al, Diabetes Reviews 1999 H olman R et al, Lancet 1998 Insulinpumpe Effektivität Typ 2 Diabetes Reznik Y et al, Lancet 2014 Orr C et al, Diab Technol & Therapeut 2015 Sensor Pumpe künstliches Pankreas: Science Fiction? 15

16 Sensor Pumpe künstliches Pankreas: Science Fiction? Zukunft Möglichkeiten... Apollo Guidance Computer: 4kB Arbeitsspeicher, 100kHz Heutiger Handychip: 100MegaHz Sensor «spricht» mit der Insulinpumpe 16

17 Science Facts Overnight Closed Loop Philipp M, et al, N Engl J Med 2013 Science Facts Full Closed Loop Courtesy of E. Renard Philipp M, et al, N Engl J Med 2013 Russel S et al, N Engl J Med 2014 Daskalaki E et al, CMP Biomed 2013 Diaskalaki E et al, J Diabetes Sci Technol 2013 Daskalaki E et al, Diabetes Technol Ther 2013 Science Facts Closed Loop in Hospital Critically Ill Patients - ICU Courtesy of R. Hovorka Philipp M, et al, N Engl J Med 2013 Russel S et al, N Engl J Med 2014 Daskalaki E et al, CMP Biomed 2013 Diaskalaki E et al, J Diabetes Sci Technol 2013 Daskalaki E et al, Diabetes Technol Ther 2013 Leelarathna et al, Critical Care

18 Science Facts Closed Loop in Hospital Ty p 1 Diabetes Critically Ill Patients - ICU Courtesy of R. Hovorka Typ 2 Diabetes im Spital Philipp M, et al, N Engl J Med 2013 Russel S et al, N Engl J Med 2014 Courtesy of R. Hovorka Daskalaki E et al, CMP Biomed 2013 Diaskalaki E et al, J Diabetes Sci Technol 2013 Daskalaki E et al, Diabetes Technol Ther 2013 Leelarathna et al, Critical Care 2013 Umpierrez M et al, J Clin Endocrin Metab 2012 Herausforderungen für das künstliche Pankreas Philipp M, et al, N Engl J Med 2013 Russel S et al, N Engl J Med 2014 Daskalaki E et al, CMP Biomed 2013 Diaskalaki E et al, J Diabetes Sci Technol 2013 Daskalaki E et al, Diabetes Technol Ther 2013 Herausforderungen für das künstliche Pankreas Bewegung Essen A van Bon et al, J of Diab Sci Technol

19 Glucose (mm ) Glucose (mm ) Faktor Essen Kohlehydrate schätzen banal? Postprandiale Hyperglykämie Schmidt S et al, Diabet Med 2014 Shichiri M et al, Diabetes Care 2000 Kohlehydrate schätzen banal? Postprandiale Hyperglykämie Mittlerer Schätzfehler 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% +/- 10% +/- 20% +/- 30% +/- 40% +/- 50% > +/- 50 Schmidt S et al, Diabet Med 2014 Shichiri M et al, Diabetes Care

20 GoCARB-Projekt S m artphone B r e ad ed R i c e S a l a d C a p tured Image S e gmentat ion Result R e c ognition Result Food type Volume g of CHO Breaded 110 ml 11g Ri ce 120 ml 16.4g ml ml 8 0 ml S al ad 80 ml 2.6g B o l us calculator C H O estimation 3 D Model Anthimopoulos L et al, IEEE J Biomed H ealth Inform Präklinische Resultate Estimation by Individuals with T1D Absolute error (grams) 28.3 ± 38.5 Relative error (%) 56.1 ± 75.6 % of absolute errors < 20 grams 58.7 GoCARB 13.3 ± ± Mougiakakou S et al, ATTD 2015 Agianniotis A et al, EASD Technol 2015 Präklinische Resultate Hypoglykämie-Risiko Estimation by Individuals with T1D Absolute error (grams) 28.3 ± 38.5 Relative error (%) 56.1 ± 75.6 % of absolute errors < 20 grams 58.7 GoCARB 13.3 ± ± Patienten Berner Kontroll-Algorithmus Patienten + GoCarb Algorithmus + GoCarb Mougiakakou S et al, ATTD 2015 Agianniotis A et al, EASD Technol

21 Integration Faktor Mensch zentral Glu co se Glu co se 21

22 Fazit Modern Times in der Diabetologie Relevanz: Hohe Dia betesp rävalenz, Ab nahme makr ovaskuläre aber Stagnation mikrovaskuläre Komplikationen neue Ansätze sind notwendig Fazit Modern Times in der Diabetologie Relevanz: Hohe Dia betesp rävalenz, Ab nahme makr ovaskuläre aber Stagnation mikrovaskuläre Komplikationen neue Ansätze sind notwendig Dynamik: hochdynamisches For schungsfeld mit klinisch konkret um setzba ren Konzepten Science Fiction ist in der Gegenwart angekommen Fazit Modern Times in der Diabetologie Relevanz: Hohe Dia betesp rävalenz, Ab nahme makr ovaskuläre aber Stagnation mikrovaskuläre Komplikationen neue Ansätze sind notwendig Dynamik: hochdynamisches For schungsfeld mit klinisch konkret um setzba ren Konzepten Science Fiction ist in der Gegenwart angekommen Chance: neue medikament öse und techn olog ische Ansät ze bieten en orme Chancen für die Zukunft 22

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