Schwerpunkt: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

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1 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis: eine therapeutische Herausforderung Schwerpunkt: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Stand: Dr. med. Joachim LINKE, MSc in Applied Statistics (SHU, UK) CCR Privates Institut für Kreative Klinische Forschung GmbH, Berlin, cro.eu PD Dr. med. Karl- Ludwig Rost Pharma Consulting & Related Services, Berlin Seite 1

2 ÜBERSICHT 1. EINLEITUNG GEGENSTAND DER ANALYSE EPIDEMIOLOGIE DES T2DM BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN UND THERAPIEZIELE DES T2DM ÜBERSICHT DER IN DEUTSCHLAND ZUGELASSENEN ANTIDIABETIKA PRINZIPIEN SYSTEMATISCHER UNTERSUCHUNG VON ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN CYTOCHROM P450- ENZYME UND UGTS ARZNEIMITTELTRANSPORTER OAD MIT GESICHERTER GÜNSTIGER BEEINFLUSSUNG KLINISCHER ENDPUNKTE METFORMIN SULFONYLHARNSTOFFE (SH) OAD OHNE GESICHERTE GÜNSTIGE BEEINFLUSSUNG KLINISCHER ENDPUNKTE ALPHA- GLUKOSIDASEHEMMER DPP- 4- INHIBITOREN SGLT2- INHIBITOREN GLINIDE GLITAZONE GLP- 1- REZEPTORAGONISTEN INSULIN- THERAPIE VOR- UND NACHTEILE VON ANTIDIABETIKA- KOMBINATIONEN UNTEREINANDER BEGLEITERKRANKUNGEN UND DEREN BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN ARTERIELLE HYPERTONIE EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL FETTSTOFFWECHSELSTÖRUNGEN EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL KORONARE HERZKRANKHEIT (CHRONISCHE KHK) NACH NVL EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- KHK DIABETISCHE NEUROPATHIE EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- DNP RETINOPATHIE EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- NHK ARTERIELLE VERSCHLUSSKRANKHEIT EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE BEI PAVK CHRONISCHE HERZINSUFFIZIENZ EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- HI NEPHROPATHIE EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- NE HERZINFARKT EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL SCHLAGANFALL Seite 2

3 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL FUßULKUS EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL- F SPEZIFISCHE INTERAKTIONEN BEI KO- MORBIDITÄT ACE- HEMMER ALDOSTERON- ANTAGONISTEN ANTIBIOTIKA ANTIKOAGULANTIEN ß- REZEPTORENBLOCKER DIURETIKA HERZGLYKOSIDE HMG- COA- REDUKTASE- HEMMER KALZIUMANTAGONISTEN NSARS THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER ANTIEPILEPTIKA ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN UND DEREN RELEVANZ INTERAKTIONEN ÜBER ENZYME / TRANSPORTER DES ARZNEIMITTELMETABOLISMUS PK- INTERAKTIONEN ANDERER ARZNEIMITTEL AUF OAD PK- INTERAKTIONEN VON OAD AUF ANDERE ARZNEIMITTEL (NICHT OAD) PK- INTERAKTIONEN ÜBER DIE NIERE UND BEI NIERENINSUFFIZIENZ ZUSAMMENFASSUNG Seite 3

4 Abkürzungsverzeichnis ABC ACE AkdÄ AMI ASS AT1 AUC BCRP CrCl CL C max CV CYP DDG DEGAM DGIM DHL DM DPP- 4 EM EMA FDA GFR (egfr) GIP GLP- 1 HI HIV KHK KO IM INR MAO MATE MDRD ATP- binding cassette (Transporterfamilie) Angiotensin Converting Enzyme Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Arzneimittelinteraktion(en) Acetylsalicylsäure Angiotensin- II- Rezeptor- Subtyp- 1 Area under the concentration versus time curve Human breast cancer resistance protein Kreatininclearance Clearance Maximale Konzentration Kardiovaskulär Cytochrom P450 Deutsche Diabetes Gesellschaft Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin Deutsche Hochdruckliga Diabetes mellitus Dipeptidyl- Peptidase- 4 Extensive metaboliser European Medicines Agency Food and Drug Administration Glomeruläre Filtrationsrate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) Glucose- dependent Insulinotropic Peptid Glucagon- like Peptid 1 Chronische Herzinsuffizienz Human immunodeficiency virus Koronare Herzkrankheit Körperoberfläche Intermediate metaboliser International Normalized Ratio Monoaminooxidase Multidrug and toxin extrusion (Transporter) Modification of diet in renal disease Seite 4

5 MI NPG NSAR NVL NVL- DNP NVL- F NVL- HI NVL- KHK NVL- NE NVL- NHK NVL- T2DM NYHA OAD OAT OATP OCT OCTN pavk PD P- gp PK PM s.c. SGLT2 SH SLC T 1/2, t 1/2 T2DM T max, t max UGT UM Myokardinfarkt Nüchternplasmaglukose Nichtsteroidale Antirheumatika Nationale VersorgungsLeitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie Neuropathie bei Diabetes 11/2011 Nationale VersorgungsLeitlinie Fußkomplikationen 02/2010 Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz, 08/2013 Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK, 07/2013 Nationale VersorgungsLeitlinie Nierenerkrankungen bei Diabetes 05/2013 Nationale VersorgungsLeitlinie zu Netzhautkomplikationen 02/2010 (abgelaufen) Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ- 2- Diabetes, 09/013 New York Heart Association Orale Antidiabetika Organic anion transporter Organic anion transporting polypeptide Organic cation transporter Organic cation transporter novel Periphere Arterielle Verschlusskrankheit Pharmakodynamik P- glycoprotein (Auswärtstransporter) Pharmakokinetik Poor metaboliser Subkutan Sodium/Glucose Co- transporter 2 Sulfonylharnstoff(e) Solute carrier (Transporterfamilie) Terminale Eliminationshalbwertszeit Typ 2 Diabetes mellitus Zeit bis zum Erreichen von C max Uridindiphosphat- Glukuronosyltransferase Ultrarapid metaboliser Seite 5

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7 1. Einleitung Der Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) ist eine der häufigsten Erkrankungen der älteren Bevölkerung. Der T2DM ist gekennzeichnet durch eine Hyperglykämie in Folge einer Insulinresistenz in Verbindung mit einem zunächst relativen, im weiteren Verlauf auch absoluten Insulinmangel. Er beruht auf einer gene- tisch bedingten, multifaktoriellen Krankheitsdisposition, häufig in Form eines metabolischen Syndroms. Dieses ist gekennzeichnet durch: abdominale Adipositas (Taillenumfang: Männer >94 cm, Frauen >80 cm), Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, gestörte Glukosetoleranz, Dyslipoproteinämie, Hypertonie und, gemäß WHO Definition, auch Albuminurie 1. Eine chronische Hyperglykämie bei T2DM führt häufig zu Langzeitschäden mit Funktionsstörungen / Funktionseinschränkungen verschiedener Organe, insbesondere der Augen, Nerven, Nieren und des Herz- Kreislauf- Systems. Diese Folgeerkrankungen führen einerseits zu einer Einschränkung der Lebens- qualität des betroffenen Patienten und vorzeitigem Tod, verursachen anderseits auch eine hohe Kosten- belastung der Solidargemeinschaft des Gesundheitswesens 2. Daher wurden Leitlinien zur Optimierung der Behandlung des T2DM geschaffen (siehe Kap. 2) und gemäß neuen Evidenz- basierten Erkenntnis- sen laufend aktualisiert. Daraus resultieren Vertragsmodelle der kassenärztlichen Versorgung, in de- nen auch die häufigen Folgeerkrankungen in so genannten Therapiepfaden Berücksichtigung finden. Die Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) zu T2DM und assoziierten Erkrankungen adressiert zwar den jeweils aktuellen Stand der Evidenz zur Behandlung des T2DM und T2DM- assoziierten Begleit- und Fol- geerkrankungen, jedoch findet mit Ausnahme der Anhänge 1 6 der NVL- NE die wichtige Frage von Arz- neimittelinteraktionen (AMI) mit Nicht- Diabetika, insbesondere durch pharmakokinetische (PK) Mecha- nismen keine Berücksichtigung. Diese stellen heute bei den meist multimorbiden, älteren Patienten mit entsprechender Polypharmakotherapie eine besondere Herausforderung dar, zumal nicht selten auch ungeeignete Arzneimittel (Priscus Liste) verordnet werden 3. Auch geht es um komplexe Zusammenhän- ge, die erst seit den letzten beiden Dekaden mit wesentlichen Konsequenzen für die Zulassung neuer Arzneimittel erforscht werden. Daher sind AMI nur für neuere Wirkgruppen wie Dipeptidylpetidase- 4 (DPP- 4)- und Sodium/Glucose Co- transporter 2- (SGLT2)- Inhibitoren, Glinide, Glitazone oder glucagon- like peptide- 1- (GLP- 1) Agonisten bereits bei Zulassung untersucht und prinzipiell ableitbar aus den Mo- dellstudien mit Inhibitoren und Induktoren, zu denen die Zulassungsbehörden wertvolle Hinweise durch Guidelines geben 4, die bei Polypharmazie für Ältere noch weiter reichen als in klinisch fokussierten Übersichten für einzelne Interaktionen inzwischen erkannt 5. Im Folgenden werden die NVL und deren assoziierte Leitlinien zum T2DM herangezogen, um diese Lücke zu schließen. Soweit Aussagen aus der NVL und assoziierter Leitlinien für Begleit- und Folgeerkrankun- gen entnommen wurden, sind diese nicht durch gesonderte Literaturstellen ausgewiesen. Mangels aus- reichender Informationen durch die NVL einerseits, aber auch durch Fachinformationen andererseits, wurde eine manuelle Literaturrecherche unternommen, um möglicherweise klinisch relevante und noch nicht lange bekannte AMI zu identifizieren. 2. Gegenstand der Analyse Es wurden folgende Leitlinien hinsichtlich der Arzneimitteltherapie analysiert: 1. Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL): Therapie des Typ- 2- Diabetes (NVL- T2DM) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Seite 7

8 Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ- 2- Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version , zuletzt geändert: Sep- tember ( NVL Therapie des Typ- 2- Diabetes, 09/2013, Version 2 Kurzfassung 09/2013, Version 3 2. NVL Herzinsuffizienz, 08/2013, Version 7 (NVL- HI) 3. NVL Chronische KHK, 2. Auflage, 07/2013, Version 1 (NVL- KHK) Kurzfassung 08/2013, Version 1 4. NVL Neuropathie bei Diabetes, 11/2011, Version 1.2 Kurzfassung 04/2012, Version NVL Nierenerkrankungen bei Diabetes 05/2013 Version 5 6. NVL Typ- 2- Diabetes, 2. Auflage Fußkomplikationen, 11/2006 Gültigkeit abgelaufen in Überprüfung 7. NVL Typ- 2- Diabetes Netzhautkomplikationen, 10/2006 Gültigkeit abgelaufen in Überprüfung 8. Hinweise auf sekundäre Formen der Glukosetoleranz (z. B. bei Glucocorticoid- Therapie oder bei einigen endokrinologischen Erkrankungen) 6 3. Epidemiologie des T2DM Die Angaben zur Prävalenz des T2DM und seiner Begleit- / Folgeerkrankungen stützen sich auf sehr un- terschiedliche Quellen, zumal es kein nationales Register gibt. Daher sind die Angaben uneinheitlich 7. Die NVL- T2DM bezieht sich primär auf die neuere DEGS1- Studie des Robert Koch- Instituts 2012, welche die Prävalenz des DM in Deutschland mit 7,2 % in der Bevölkerung zwischen Jahren (7,0 % Män- ner, 7,4 % Frauen) angibt, davon 80 90% als T2DM diagnostiziert. Dies entspricht etwa 3,7 4,1 Millio- nen Einwohnern. Der Manifestationsgipfel liegt vor dem 60. Lebensjahr, die höchste Prävalenz bei 65 bis 74 Jahren 8. Aufgrund der Begleit- / Folgeerkrankungen ist die Lebenserwartung um 5 8 Jahre eingeschränkt. Hier- bei stellt die Makroangiopathie (Arteriosklerose) die mit Abstand wichtigere Ursache für Morbidität und Mortalität als die Mikroangiopathie (Retinopathie, Glomerulosklerose) dar. Die häufigsten Begleit- / Folgeerkrankungen sind daher (Prävalenz): Begleiterkrankung: Häufigkeit bei T2DM- Patienten 1. Arterielle Hypertonie (83,8 %) 2. Fettstoffwechselstörungen (65,2 %) 3. Koronare Herzkrankheit (27,1 %) 4. Diabetische Neuropathie (20,4 %) 5. Retinopathie (10,7 %) 6. Arterielle Verschlusskrankheit (10,0 %) 7. Nephropathie ( 9,9 %) 8. Chronische Herzinsuffizienz (HI) ( 8,0 %) Häufigste Ko- Morbidität bei Patienten mit chron. HI mit schlechterer Prognose 9. Herzinfarkt ( 6,9 %) 10. Schlaganfall ( 5,8 %) 11. Fußulkus (diabetischer Fuß) (2 10%) Seite 8

9 4. Behandlungsmöglichkeiten und Therapieziele des T2DM Bezüglich der therapeutischen Wahl der medikamentösen Behandlung, ist die Unterscheidung bei Pati- enten mit und ohne Adipositas für die Behandlung der Stoffwechselstörung bedeutsam. Auf die Basis- therapie zur Verbesserung der Prognose ist hier nicht einzugehen. Die NVL- T2DM benennt hier folgen- de Behandlungsoptionen: Bei Patienten mit T2DM sollen für folgende Parameter individualisierte Therapieziele vereinbart werden, die u.a. auch Ko- Morbiditäten zu berücksichtigen haben (siehe 5. Begleiterkrankungen und deren Be- handlungsmöglichkeiten) Lebensstil Glukosestoffwechsel: Lipidstatus Körpergewicht Blutdruck Als Orientierungsgrößen werden Therapieziele der Allgemeinbehandlung des T2DM zur Prävention von Folgekomplikationen benannt, die je nach 1. Patientenwillen nach Aufklärung und 2. Ärztlicher Nutzen- Risikoabwägung bzgl. Alter, Ko- Morbidität und Therapie- Risiken adaptiert werden können (S ): Zielkorridor des HbA 1c : 6,5 7,5 % unter Berücksichtigung individualisierter Therapieziele Senkung des HbA 1c <6,5 % nur dann, wenn: 1) die Absenkung durch eine alleinige Änderung des Lebensstils erreichbar ist, oder 2) die Absenkung durch Medikamente erreichbar ist, die kein erhöhtes Risiko für bedeutende Nebenwirkungen (z.b. schwere Hypoglykämien, substantieller Gewichtsanstieg, Herzinsuffizienz, Pankreatitis) tragen und deren Nutzen in Bezug auf klinische Endpunkte belegt ist. Anhaltspunkte werden wie folgt gegeben: für Metformin: um 7 %, bei guter Verträglichkeit gegebenenfalls auch darunter, für Glibenclamid und Insulin: maximale Senkung auf 7 % Senkung der Nüchtern- Plasmaglukose auf (venös): mg/dl (5,6 6,9 mmol/l) postprandialen Glukose (1 2 Stunden): mg/dl (7,8 11,0 mmol/l) Senkung des LDL- Cholesterin auf (DDG/DGIM) 1 : <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) ODER: Strategie der festen Statindosis (AkdÄ, DEGAM) 2 Körpergewicht: Gewichtsabnahme um etwa 5 %: bei BMI von kg/m 2 Gewichtsabnahme um etwa 10 %: bei BMI von >35 kg/m 2 Blutdruck: systolischer Blutdruck: <140 mmhg, diastolischer Blutdruck: 80 mmhg Aufgrund unterschiedlicher Experten- Konzepte konnte bei einzelnen Schritten der Pharmakotherapie des T2DM keine Einigung erreicht werden. DDG/DGIM empfehlen ab Stufe 2 des Therapiealgorithmus 1 DDG, Deutsche Diabetes Gesellschaft; DGIM, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin 2 AkdÄ, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft; DEGAM, Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin Seite 9

10 ein in einigen Punkten vom Vorschlag der AkdÄ/DEGAM abweichendes therapeutisches Vorgehen. Es geht hier jedoch nicht um die Beurteilung von Wirkungen der von den Parteien bevorzugten Strategie mit denselben Medikamenten, sondern um die Abschätzung möglicher Interaktionen von Antidiabetika mit Arzneimitteln zur Behandlung von Ko- Morbiditäten Übersicht der in Deutschland zugelassenen Antidiabetika Tabelle 1 fasst die in Deutschland zugelassenen Arzneimittelgruppen und Arzneimittel zusammen. Tabelle 1: In Deutschland zugelassene Antidiabetika Arzneimittelklasse α- Glucosidase- hemmer Einzelsubstanzen Acarbose Miglitol AUC bei Niereninsuffizienz Erhöht Erhöht Biguanide Metformin Erhöht DPP- 4- Inhibitor (Gliptine) Glinide (Meglinide) Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Nateglinid Repaglinid Keine Änderung Erhöht, akt. Metabolit Erhöht Erhöht Mäßige Änderung Keine Änderung Kommentar Bei Hypoglykämie Traubenzucker verabrei- chen Kontraindiziert bei GFR 60 ml/min/1,73 m 2 Kontraindiziert bei NYHA III/IV Dosisadjustierung bei Niereninsuffizienz mög- lich (nicht nötig bei Linagliptin!): Begleiteffekte: Senkung von Plasmalipiden, Thrombozytenaggregation verzögert Flüssigkeitsretention, Cave: Herzinsuffizienz Glitazone Pioglitazon Keine Änderung Kontraindiziert bei NYHA III/IV Inkretin- Mimetika (GLP- 1- Rezeptor- agonisten) Insuline (selektiv) SGLT2- Inhibitoren Sulfonylharnstoffe der *1., 2. und 3. Generation 1, Glyburide in den USA Exenatide Liraglutid Lixisenatid Humaninsulin Insulin glargin Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin (1.)*, Tolbutamid (2.)*, Glibenclamid 1 (2.)*, Glibornurid (2.)*, Gliclacid (2.)*, Glipizid (2.)*, Gliquidon (2.)*, Glisoxepid (2.)*, Glycodiazin (3.)*, Glimepirid Überwiegend renal Keine Änderung Keine Änderung Erhöht Erhöht Erhöht Erhöht Erhöht Erhöht, akt. Metabolit Keine Änderung Keine Änderung Nicht renal eliminiert Erhöht, akt. Metabolit Neben Hemmung der Magenentleerung häufig gastrointestinale UE Hypoglykämie: Dosierung nach GFR, Proteo- lyse in Leber, Niere, Muskel Wirksamkeit: zwar abhängig von der Nierenfunktion, doch in der Regel keine Dosisanpassung nötig Nicht betrachtet, da kaum verwendet Nutzen bei klinischen Endpunkten Allgemein: Prolongierte Hypoglykämien besonders bei Sulfonylharnstoffen mit ohnehin langer t 1/2 NUR erhöhte Metabolitenkonzentration Es wird im Folgenden auseinander gehalten, ob Substanz A die Substanz B beeinflusst (hier dargestellt als A : ) oder umgekehrt (B A, hier dargestellt als A : ) oder zwischen A und B keinerlei Interak- tion besteht ( A Ø: ). AMI und deren klinische Relevanz, ebenso wie diese Mutualität, sind in den NVL wie in den älteren Fachinformationen noch immer unzureichend adressiert. Hier fehlen z.b. für Sulfonylharnstoffe (SH) oft neuere Studienergebnisse, insbesondere zum Mechanismus von PK- AMI. Für neu zugelassene orale Antidiabetika (OAD) der letzten Dekade waren mehr AMI- Studien Zulassungs- Seite 10

11 voraussetzung als früher (DPP- 4- Inhibitoren, Inkretin- Mimetika und SGLT2- Inhibitoren). Die Vielzahl Arzneimittel- metabolisierender Enzyme und die weiter rasch wachsende Kenntnis über eine Vielzahl von Arzneimitteltransportern ist andererseits nicht nur für den praktisch tätigen Arzt, sondern auch für die forschenden Arzneimittelhersteller eine komplexe Herausforderung. Das größte spezifische Risiko bei der Verabreichung von Antidiabetika ist die Hypoglykämie. Aufgrund der Freisetzung von Insulin aus den ß- Zellen und ihrer teils lang anhaltenden Wirkdauer haben SH das höchste Risiko für Hypoglykämien unter den oralen Antidiabetika (OAD), gefolgt von den kürzer wirksa- men Gliniden. Interaktionen für Kombinationen von OAD untereinander oder mit Insulin sind in den NVL und Fachinformationen ausreichend adressiert und daher hier nicht referiert. Auch sind Arzneimit- tel anderer Indikationsgebiete weitgehend in den Fachinformationen benannt, welche die Plas- maglukose über PD- Mechanismen erhöhen oder senken können. Daher wird dieser Gesichtspunkt hier nur summarisch vorab adressiert. Als PD- Interaktionen, welche die Plasmaglukose unter jeder antidiabetischen Behandlung zumindest potentiell senken oder erhöhen können, werden in den Fachinformationen meist benannt: Senkung der Glukose durch: Bestimmte ACE- Hemmer (Captopril, Enalapril), Angiotensin- II- Rezeptorblocker, bestimmte Antidepres- siva (MAO- Hemmer), hoch dosiertes ASS (>2 g/tag), nicht- selektive ß- Rezeptorenblocker (Carvedilol, Pindolol, Propranolol, Timolol), Fibrate (Fenofibrat), H 2 - Blocker (Cimetidin), Salizylate, SSRI und (akuter) Alkoholgenuss (siehe auch Review 9 ). Erhöhung der Glukose durch: Atypische Antipsychotika, Danazol, ß 2 - Sympathomimetika (wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin), Diure- tika (v.a. höhere Thiazid- Dosierungen), Isoniazid, Kortikosteroide, Lithium, Mirtazapin, Nikotinsäure, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Schilddrüsenhormone, trizyklische Antidepressiva, Valproinsäure oder Wachstumshormon (siehe Fachinformationen). Somatostatin Analoga (Octreotid, Lanreotid) können den Insulinbedarf sowohl erhöhen als auch senken. Wie lange bekannt, kann die Gabe zentral wirksamer Arzneimittel wie ß- Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin (ebenso wie eine autonome Neuropathie) die Warnsymptome der Hypoglykämie ver- schleiern Prinzipien systematischer Untersuchung von Arzneimittelinteraktionen AMI liegen entweder Mechanismen der Pharmakodynamik (PD) oder der Pharmakokinetik (PK) zugrun- de. Wenn bei einer PK- Interaktion die Plasmakonzentrationen eines Interaktionspartners stark verän- dert werden, werden damit auch die PD, teils auch die Wirkung oder Sicherheit beeinflusst. In der Regel wird eine solche Interaktion erst dann klinisch relevant, wenn Zielgrößen der PK, wie die systemische Verfügbarkeit (AUC 3 ) oder maximale Konzentrationen (C max ) um mindestens 50% verändert werden 10. Bei Arzneimitteln mit steiler Dosis- Wirkungsbeziehung oder enger therapeutischer Breite wie Digoxin auch darunter (20-30%), bei flacher Dosis- Wirkungsbeziehung und guter Verträglichkeit darüber. Ande- rerseits ist immer exakt auf die Richtung der Interaktion zu achten: Entweder beeinflusst ein OAD selbst 3 AUC = area under the concentration versus time curve Seite 11

12 die PK eines anderen Arzneimittels oder letzeres die PK eines OAD oder Insulin, was glücklicherweise schnell durch die BZ- Messung erfasst werden kann. Für eine substanzspezifische, schnelle Information steht heute eine wachsende Zahl von online- Daten- banken zur Verfügung, u.a.: table (EPAR, Fachinformationen) Insbesondere die PK- AMI werden auch immer komplexer in den Fachinformationen dargestellt, weil die genaue Kenntnis der PK- AMI- Mechanismen in den letzten 3 Jahrzehnten stark zugenommen hat. Die mangelnde Kenntnis über PK- AMI vor Neuzulassungen hat in der Vergangenheit oft zu Marktrück- nahmen geführt, wenn diese zu ernsthaften Gesundheitsrisiken für Patienten führen. Daher wird von den Zulassungsbehörden eine steigende Zahl an PK- AMI- Studien vor der Zulassung gefordert. Deren Ergebnisse in den Fachinformationen sind für den praktisch tätigen Arzt oft nicht mehr voll verständlich. Daher wird hier versucht, die komplexen Zusammenhänge transparent zu machen. PK- AMI können grundsätzlich auf der Ebene der Absorption, der Verteilung (z.b. die früher überschätzte Plasmaeiweißbindung), des Metabolismus und der Elimination stattfinden. Für kleine, chemische Mole- küle sind die beiden wichtigsten Mechanismen AMI über 1) Arzneimittel- metabolisierende Enzyme, in erster Linie Cytochrom P450 (CYP) Enzyme, neuerdings bzgl. T2DM auch der UGTs, und 2) Arzneimittel- transporter. Heute wird empfohlen, jeweils Substrate mit spezifischer Bindung an ein Enzym ( probe drugs ) bzw. einen Transporter als Testsubstanzen zu verwenden, um dann durch starke Inhibitoren oder Induktoren des jeweiligen Enzyms oder Transporters das maximale Interaktionspotential einschät- zen zu können. Das Ergebnis dieser Modellstudien lässt dann auch Rückschlüsse auf andere, nicht un- tersuchte Arzneimittel zu, welche denselben AMI- Mechanismus haben. Sofern ein genetischer Polymor- phismus für ein Enzym oder ein Transporter besteht, können alternativ oder zusätzlich auch Individuen mit unterschiedlichen, meist defizienten Genvarianten (fehlende oder verringerte Aktivität) im Vergleich zu Individuen mit Genexpression mit normaler Enzym- oder Transportaktivität untersucht werden. Das verbleibende Problem ist, dass Studien zu PK- AMI 1) überwiegend an gesunden, jungen und meist männlichen Probanden durchgeführt werden, die 2) anders als ein Patient mit T2DM nur die beiden experimentell geprüften Substanzen erhalten. Dadurch kann das Risiko für einen älteren, oft multimor- biden T2DM- Patienten nicht immer zuverlässig eingeschätzt werden Cytochrom P450- Enzyme und UGTs Von den CYP- Enzymen spielen beim Menschen 18 Familien mit 44 Unterfamilien eine Rolle ( von denen die Familien 1, 2 und 3 für den Stoff- wechsel von Fremdstoffen/Arzneimitteln, auch bei OAD, eine wesentliche Rolle spielen 11, 12. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die Bedeutung von CYP- Enzymen für den Arzneimittelmetabolismus 13. Diese Graphik gibt zugleich die Auswirkungen unterschiedlicher Faktoren auf die Enzymaktivität ( =erhöht, =verringert) an. Im höheren Alter wie bei T2DM- Patienten sinkt die metabolische Aktivität natürlich ab, doch in die Graphik gingen auch Ergebnisse Neugeborener ein, deren Enzymaktivität mit zunehmen- der Leberreife ansteigt, sich oft aber schon im jüngeren Erwachsenenalter wieder etwas verringert. Vereinfacht gesagt führen als genetische Faktoren Gen- Duplizität zum Phänotyp eines ultrarapid meta- boliser (UM) zu deutlich erhöhter Enzymaktivität, normale Gen- Konstellation und Enzymaktivität zum Seite 12

13 Phänotyp eines extensive metaboliser (EM), defekte Gene zum Phänotyp eines poor metaboliser (PM), wobei Heterozygote mit einem intakten und einem defekten Gen als intermediate metaboliser (IM) klassifiziert werden; doch spielen dabei Transkriptionsfaktoren eine weitere Rolle, auf die hier nicht eingegangen wird. Ein PM für ein Enzym ist repräsentativ für eine potentiell maximal mögliche Hemmung eines Enzyms; der UM ist nur vielleicht, da schlechter untersucht, repräsentativ für eine ma- ximal mögliche Enzyminduktion. Wegen der selteneren Prävalenz eines PM/UM für solche Enzyme un- ter Weißen ( Kaukasiern ) sind selbst Fallberichte informativ, auch wenn die Erkenntnis daraus den An- sprüchen einer evidence- based medicine nicht genügen kann. Abbildung 1: Bedeutung von CYP- Enzymen für den Arzneimittelmetabolismus [%] nach Untersuchung von 248 Stoffwechselwegen für Arzneimittel und bekannte Einflußfaktoren auf deren Enzymaktivität Weil die Anforderungen von Zulassungsbehörden mit wissenschaftlichem Hintergrund sehr detailliert beschrieben und für Arzneimittelhersteller verpflichtend sind, werden Referenzen nicht durch weitere Publikationen gesondert ausgewiesen, die von Expertengruppen zur Formulierung dieser Guidelines herangezogen wurden. Als einfache Übersicht über die komplexen Zusammenhänge für CYP- Enzyme sei der Review von Lynch & Price (2007) 14 empfohlen. Als schnell erreichbare Quelle für den Praktiker bie- tet sich die ursprünglich von David Flockhart seit über 20 Jahren gepflegte Datenbank hierfür an: table/. Bei der Zulassung neuer OAD wurden regulato- rische Aspekte entsprechend vorlaufender wissenschaftlicher Evidenz oft schon vor der Veröffentlichung der Guidelines von Arzneimittelherstellern beachtet für künftige Zulassungen gilt dies ohnehin. In der Tabelle 2 sind daher solche Substrate, Inhibitoren wie Induktoren nach derzeit gültigem regulato- rischen Standards benannt, da diese Informationen für neue OAD auch in die Fachinformationen aufge- nommen wurden. Diese Informationen sind auch für den praktisch tätigen Arzt relevant. Auch die Langversionen aller NVL geben keine ausreichende Informationen, welche Arzneimittelkombinationen für seinen Patienten optimal sind. Tabelle 2 benennt daher an ausgewählten Beispielen die Information, Seite 13

14 die für die Zulassung neuer Arzneimittel gefordert sind, um zu erkennen, wie die Fachinformationen eigentlich zustande kommen. Tabelle 2: Übersicht zu ausgewählten Modellsubstanzen, Inhibitoren und Induktoren von Enzymen4,10 Enzym Modellsubstanzen Inhibitoren Induktoren CYP1A2 Koffein, Theophylline, (Tizanidin) (Ciprofloxacin), Enoxazin (Flu- voxamin) (Montelukast), (Phenytoin) CYP2B6* Efavirenz, S- Bupropion (Clopidogrel), Ticlopidin (Efavirenz), (Rifampicin) CYP2C8* Repaglinid Gemfibrozil (Rifampicin) CYP2C9 CYP2C19* CYP2D6 CYP3A UGT S- Warfarin, Tolbutamid, (Celecox- ib), (Phenytoin) (S- Mephenytoin), (Lansoprazol), Omeprazol, Einzeldosis Desipramin, Metoprolol, (Dex- tromethorphan) Midazolam, (Lovastatin), (Simvas- tatin) Hier: SGLT- Inhibitoren Fluconazol, (Miconazol) (Fluconazol), (Fluvoxamin), Omeprazol (Bupropion), Chinidin, Paroxe- tin Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir Probenecid, Valproinsäure Atazanavir (UGT1A1+CYP3A) (Carbamazepin), (Rifampic- in) (Rifampicin) Keine bekannt (Avasimib), (Carbamazepin), (Phenytoin), (Rifampicin) Rifampicin, Ritonavir *, Modellsubstanz ist noch nicht gut validiert, in Klammern: zusätzliche Substanzen nach FDA Guideline, &, Link zu FDA- Listen: Uridindiphosphat- Glukuronosyltransferase: Die Charakterisierung der UGT- Subklassen (1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15) ist noch zu neu, um eine eindeutige Klassifizierung in der FDA- Guideline zu erlauben, daher selbst zusammengestellt Arzneimitteltransporter Unter den Transportern werden zwei Genklassen unterschieden, die sogenannten ABC 4 - Transporter und die SLC- Transporter, welche beide zu PK- AMI führen können 15. Unter den 48 ABC- Transporter Genen, die den Auswärtstransport von Arzneimitteln kodieren, spielen in erster Linie das ABCB1- Gen (P- glycoprotein (P- gp) alias Multi- Drug- Resistance 1 (MDR1)), aber auch das ABCG2- Gen (BCRP 5 ) eine Rolle. Beide Transporter befinden sich u.a. an den intestinalen Enterozyten, kanalikulär an Hepatozyten, dem proximalen Nierentubulus sowie an der Blut- Hirn- Schranke des Gehirns 10. Bislang sind nahezu 400 Gene für SLC 6 - Transporter bekannt, welche auch die MATE 7 - Familie einschließt ( 16. Hiervon sind mangels valider Studien auch nach der jüngsten FDA- Guideline von 2012 neben zwei ABC- Transporter nur fünf SLC- Transporter explizit be- nannt. Abbildung 2 zeigt die Lokalisation der Transporter an Darm, Leber und Niere. Tabelle 3 gibt aus- gewählte probe drugs, Inhibitoren und Induktoren aus der FDA- Guideline an ABC, ATP- binding cassette Transporterfamilie 5 BCRP, Human breast cancer resistance protein 6 SLC, Solute carrier 7 MATE, Multidrug and toxin extrusion Seite 14

15 MRP: multidrug resistance associated protein; PEPT1, peptide transporter 1 Abbildung 2: Bedeutung von Arzneimittel- Transportern für mögliche AMI nach FDA- Guideline 10 Tabelle 3: Übersicht zu ausgewählten (für T2DM relevanten) Modellsubstanzen, Inhibitoren und In- duktoren von Arzneimitteltransportern 10 Transporter Gen Modellsubstanzen Inhibitoren Induktoren P- gp ABCB1 Dabigatran, Digoxin, Colchicin, Sax- agliptin, Sitagliptin Captopril, Carvedilol, Carbamazepin, Chinidin, Clarithromycin, Johanniskraut, Cyclosporin, Erythromy- Phenytoin, cin, Felodipin, Itraconazol, Rifampicin, Ketoconazol, Ritonavir, Ritonavir Verapamil BRCP ABCG2 Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin Cyclosporin, Gefitinib Keine bekannt OATP1B1 SLCO1B1 Atorvastatin, Fluvastatin, Glibenclamid, Olmesartan, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid, Rifampicin, Simvastatinsäure, Valsartan OATP1B3 SLCO1B3 Atorvastatin, Olmesartan, Pitavastatin, Rosuvastatin, Telmisartan, Valsartan OCT2 OAT1 OAT3 SLC22A2 SLC22A6 SLC22A8 Amantadin, Amilorid, Cimetidin, Dopa- min, Famotidin, Memantin, Metformin, Pindolol, Procainamid, Ranitidin, Vare- nicline, Oxaliplatin Captopril, Furosemid, Lamivudine, Me- thotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Zalcita- bine, Zidovudine Acyclovir, Bumetanid, Ciprofloxazin, Fa- motidin, Furosemid, Methotrexat, Zidovudine, Oseltamivir, Penicillin G, Pravastatin, Rosuvastatin, Sitagliptin Cyclosporin, Gemfibrozil, Lopinavir, Rifampicin, Ritonavir, Saquinavir Cyclosporin, Lopinavir, Rifampicin, Ritonavir, Saquinavir Cimetidin, Chinidin Probenecid Cimetidin, Diclofenac, Probenecid Keine bekannt Keine bekannt Keine bekannt Keine bekannt Keine bekannt Genetische Polymorphismen und ethnische Unterschiede sind auch für Transporter charakterisiert. Etwa 40% der Arzneimittel sind organische Kationen 17, darunter auch Metformin 18,19. Die Aufnahme von Metformin über OCT1 in die Leber und dessen Wirksamkeit hängt nicht nur von den Polymorphismen Seite 15

16 des OTC1- Gens ab , sondern auch von denen des MATE1- Transporters 22. Auch wenn Cimetidin ein stärkerer Inhibitor der MATE1- /MATE2- K- als der OCT- Transporter ist 23, hängt dennoch das Ausmaß des Interaktionspotentials von Cimetidin auf Metformin auch vom Genotyp des OCT2- Transporters ab 24, da andere Ergebnisse zeigen, dass offenbar der renale Transporter OCT2 für mögliche Interaktionen be- deutsamer ist 25. Die Komplexität einer jahrzehntelang bekannten, lediglich renal eliminierten Substanz wie Metformin und der Möglichkeiten von PK- AMI wird erst in jüngster Zeit erfasst 26. Eine neuere Ar- beit fasst diese Aspekte für Metformin und andere OAD übersichtlich zusammen 27. Aber auch diese wertvolle Publikation verweist erneut auf das Dilemma, dass in vitro - Ergebnisse nicht einfach auf in vivo - Studien an Gesunden extrapoliert werden können, im ärztlichen Alltag bei T2DM dennoch helfen können, individuelle Dispositionen zu erkennen und therapeutische Ansätze rational zu planen. Als weiteres Beispiel sei auf den OATPB1- Transporter verwiesen; eine häufige Genvariante (c.388aà G) führt zu höherer Transportaktivität, die weniger häufige Variante (c.521tà C) führt zu verringerter Transportaktivät, was neben den ebenfalls bekannten Genvarianten von CYP2C8 und 3A4 u.a. zu der hohen PK- Variabilität von Repaglinid führt 28. Digoxin (P- gp- Substrat) und R/S- Warfarin (S- Warfarin ist spezifisch für CYP2C9; Alternative Diclofenac) werden für Studien zu AMI deshalb oft gewählt, weil sie Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind, und damit eine riskante Interaktion unter kontrollierten Bedingungen geprüft werden kann. Bei Interaktionsstudien mit OAD werden zusätzlich die folgenden Testsubstanzen als starke, bekannte In- duktoren und Inhibitoren eingesetzt, um das maximal mögliche Ausmaß bestimmter PK- Interaktionen zu prüfen. Vor Allem das Hemmungspotential von Antimykotika (Imidazole) auf CYP- Enzyme ist seit langer Zeit bekannt 29,30,31. Dass 2005 weder Gemfibrozil noch Trimethoprim (längst im Handel) in einer gründli- chen Untersuchung an 209 Arzneimitteln nicht als Inhibitoren von CYP2C8 identifiziert wurden 32, ver- weist erneut auf die Notwendigkeit von ständig aktualisierten Übersichtsarbeiten für den klinischen Alltag, wie auf weitere Präzisierung bestehender guter regulatorischen Guidelines. Der in dieser Arbeit 32 hervorgehobene CYP2C8- Inhibitor Montelukast zeigte in vivo eben keine relevante Interaktion mit dem CYP2C8- Substrat Rosiglitazon 33. Wie das Beispiel Pioglitazon zeigt, sind auch Fachinformationen zu hin- terfragen, die wegen damals unterschiedlicher Informationen (EMA vs. FDA) Anlass zu akademischer Klärung des Stoffwechsels und damit der Antizipierung möglicher Sicherheitsrisiken gab 34. Leider ist längst bekanntes Wissen über selbst klinisch relevante PK- AMI noch immer nicht in Fachinformationen zu Metformin 35 oder SH 36 berücksichtigt, auf die sich die NVL primär beziehen. Fluconazol: Inhibitor von CYP2C9 (ebenso wie Metronidazol, Miconazol oder Sulfinpyrazon), CYP2C19/3A4/5 29,37,38 (ähnliches Hemmprofil, etwas schwächer für 2C9 bei Voriconazol) Gemfibrozil: Inhibitor von CYP2C8 39 und OATPB1 Itraconazol: Substrat und starker Inhibitor von CYP3A4 38, ebenso von CYP2C9 und P- gp 40 Ketoconazol: 29,40 Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4/5 Trimethoprim: Inhibitor von CYP2C8 39 Induktoren sind meist weniger spezifisch: Rifampicin ist ein starker Induktor von CYP2C8, 2C9, 2C19, 2B6, 3A4/5, zugleich auch Inhibitor von Transportern wie OATP1A2, 1B1, 1B3, 2B1 und BSEP/SPGP 41,42. Als weitere Induktoren (CYP2C- und CYP3A4/5- Enzyme sowie P- gp) begegnen dem Kliniker auch oft Carbamazepin 43, Phenytoin 43 oder Johanniskraut 44 heute nur sehr selten auch Phenobarbital. Bei allen Antidiabetika mit vorwiegend renaler Ausscheidung können Substanzen, welche die Nieren- funktion einschränken, zu klinisch bedeutsamen Hypoglykämien führen, insbesondere bei älteren Pati- Seite 16

17 enten mit ohnehin verringerter Kreatininclearance (CrCl). Hierbei ist insbesondere auf den Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva, Diuretika oder nicht- steroidalen Antirheumatika (NSAR) hinzuweisen. In den folgenden Kapiteln wird auf die jeweiligen Gruppen- oder Substanz- spezifischen PK- AMI auf der Basis der Fachinformationen, bzw. Summary of Product Characteristics (SmPC) hingewiesen. Weitere Informationen sind den NVL entnommen, sofern nicht anders ausgewiesen OAD mit gesicherter günstiger Beeinflussung klinischer Endpunkte Metformin Metformin senkt den Blutzuckerspiegel durch verringerte Glukoseproduktion in der Leber. Es ist das einzige zugelassenes Biguanid wird nach oraler Gabe bei gesunden Probanden zu % resorbiert und in unveränderter Form renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion (Interaktion mit u.a. Cimetidin) ausgeschieden. Eine Kontraindikation besteht bei eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl- Berechnung nötig), Leber- und Herzinsuffizienz sowie allen Erkrankungen mit dem Risiko erhöhter Laktatwerte. Bei Niereninsuffizienz akkumuliert Metformin mit dem Risiko der Laktatazidose, die nach Schätzungen zwar selten (0,03/1.000 Patientenjahre), doch mit hoher Mortalität (30-50%) auftritt 45,46. Die Nierenfunktion ist daher vor Beginn einer Biguanidtherapie und auch während dieser Behandlung regelmäßig zu überprüfen: einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Metformin ist bei übergewichtigen Patienten mit T2DM nach Versagen lebensstilmodifizierender, nicht- medikamentöser Maßnahmen zur Plasmaglukosesenkung und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos als Therapie der ersten Wahl empfohlen. Bei einer GFR >30 60 ml/min/1,73 m² kann Metformin (ent- gegen der Fachinformation) nach Expertenmeinung 47,54 unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen fortge- führt werden. Die Kombination mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, bedarf daher besonderer Überwachung. Hinweise der Fachinformation zu AMI bei Metformin: M : Durch die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. M : Cimetidin verringert die Ausscheidung von Metformin über eine Hemmung der tubulären Sekre- tion an der Niere Sulfonylharnstoffe (SH) SH stimulieren die Insulinfreisetzung durch Hemmung von ATP- abhängigen Kalium- Kanälen. Sie er- scheinen für die Therapie übergewichtiger Patienten mit T2DM als Langzeitmonotherapie wegen mögli- cher Gewichtszunahme weniger geeignet (Position der DEGAM). Zu den in Deutschland am häufigsten eingesetzten Substanzen gehören Glibenclamid und Glimepirid, die sich in ihren PK- Eigenschaften bei Niereninsuffizienz nicht wesentlich unterscheiden. Gliquidon ist der einzige SH, der bei bestehender Niereninsuffizienz ohne erhöhtes Risiko verabreicht werden kann. Glibenclamid Mikronisiertes Glibenclamid wird nach oraler Gabe rasch zu >90% resorbiert und in der Leber vollständig verstoffwechselt (CYP2C9, auch CYP3A4 und CYP2C19). Dabei entstehen zwei Hauptmetaboliten mit Seite 17

18 blutzuckersenkender Wirkung. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt etwa zu gleichen Teilen über Urin und Galle. Bei Niereninsuffizienz, vor allem bei einer egfr <30 ml/min/1,73 m², kann es zu einer Akkumulation mit erhöhtem Hypoglykämierisiko kommen, die eine Dosisreduktion erforderlich macht. Ab einer CrCl <30 ml/min sollte Glibenclamid nicht mehr eingesetzt werden. Eine Hemmung von CYP2C9 durch Glibenclamid ist möglich. Glibenclamid ist zugleich ein Substrat der Transporter P- gp und OATP2B1 mit zusätzlichem Interaktionspotential über diese Transportwege 48. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glibenclamid: Glib : Die Fachinformation gibt nur Medikamente mit Auswirkungen auf die Plasmaglukose an. Glib : Die Wirkung von Cumarin- Derivaten kann verstärkt oder abgeschwächt werden. Gliclazid: Gliclazid wird vollständig absorbiert, wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden: <1% der unveränderten Form findet sich im Urin. Die t 1/2 liegt zwischen Stunden. Die PK und PD von Gliclazid kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder schwerem Nierenversagen verändert sein. Ein bei diesen Patienten auftretendes hypoglykämisches Ereignis kann verlängert sein. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Gliclacid: Die Angaben beziehen sich fast ausschließlich auf Interaktionen mit Hyper- und Hypoglykämien. Glic : Kontraindiziert: Miconazol erhöht die hypoglykämische Wirkung, wobei das Auftreten hypo- glykämischer Symptome bis hin zum Koma möglich ist (keine Studie). Glic : Alkohol verstärkt die hypoglykämische Reaktion (indem es Kompensationsreaktionen hemmt), was zum Auftreten eines hypoglykämischen Komas führen kann. Glic : Antikoagulation (z.b. durch Warfarin): SH können bei gleichzeitigem Einsatz zur Potenzierung der Antikoagulation führen. Die Anpassung des Antikoagulans kann erforderlich sein. Glimepirid Glimepirid wird ebenfalls hepatisch abgebaut (u.a. CYP2C9). Dabei entstehen auch aktive Metaboliten, die überwiegend renal ausgeschieden werden. Nach einmaliger Gabe von radioaktiv markiertem Glime- perid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Harn und 35 % in den Faeces wieder. Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation der beiden stoffwechselaktiven Metabolite kommen, wodurch sich das Hypoglykämierisiko erhöht. Glimepirid sollte daher bei nachlassender Nierenfunktion in reduzierter Dosis eingesetzt und ab einer Clearance <30 ml/min abgesetzt werden. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glimepirid: Glim : Über CYP2C9 wird der Metabolismus von Glimepirid durch gleichzeitige Anwendung von CYP2C9- Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst. In vivo wird die AUC für Glimepirid durch Fluconazol ungefähr 2- fach erhöht. Glim : Glimepirid kann die Wirkungen von Cumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern. Gliquidon Gliquidon wird rasch resorbiert, in der Leber fast vollständig zu mehreren Metaboliten abgebaut. Diese wirken kaum blutzuckersenkend und werden zu 95% biliär, zu 5% renal ausgeschieden. Eine Dosisre- duktion ist daher bei nachlassender Nierenfunktion nicht erforderlich. Nach Fachinformation gilt jedoch eine höhergradige Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) als Kontraindikation. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Gliquidon: Seite 18

19 Gliq : Die Fachinformation zählt alle Arzneimittel auf, die den Blutzucker erhöhen oder senken kön- nen, darunter ß- Blocker, Diuretika (Hyperglykämie) und ACE- Hemmer, Antidepressiva, ß- Blocker, Clo- fibrat und Analoga, Cumarin- Derivate, Disopyramid oder Miconazol. Gliq : Gliquidon kann die Wirkungen von Cumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern. Glipizid: Die Resorption von Glipizid erfolgt vollständig mit Spitzenkonzentrationen nach 3 Stunden. Glipizid wird extensiv metabolisiert. Die Hauptmetaboliten, inaktive Hydroxylierungs- Produkte und polare Konjugate, werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unveränderten Glipizids werden im Urin gefunden. Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion können die PK und die PD von Glipizid beeinflussen. Eine eventuell auftretende Hypoglykämie kann protrahiert verlaufen Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glipizid: Glip : Miconazol: Erhöhung der blutzuckersenkenden Wirkung, Hypoglykämie bis zum Koma. Glip : Fluconazol: Berichte über das Auftreten von Hypoglykämie durch Glipizid, die wahrscheinlich durch Erhöhung der Halbwertszeit von Glipizid verursacht wird. Glip : Voriconazol: Trotz fehlender Studien kann Voriconazol zu erhöhten Plasmaspiegeln von SH (z.b. Tolbutamid, Glipizid und Glibenclamid) und zum Auftreten von Hypoglykämie führen. Glip : Die Fachinformation gibt keine Studien zu Effekten von Glipizid auf andere Arzneimittel an OAD ohne gesicherte günstige Beeinflussung klinischer Endpunkte Alpha- Glukosidasehemmer Die α- Glucosidasehemmer bewirken eine biochemische Hemmung von Prozessen der Glukose- Resorp- tion. Zu dieser Gruppe gehören Acarbose und Miglitol, die unterschiedlich absorbiert und metabolisiert werden. Abgesehen von der spärlichen Studienlage scheint der Einsatz von α- Glucosidasehemmern insbesondere wegen des unkontrollierter Wasser- und Elektrolytverlust z. B. durch Diarrhoen bei sol- chen Patienten ungeeignet, die in der Regel mit zahlreichen Substanzen behandelt werden. Bei Monotherapie mit α- Glukosidasehemmern besteht kein Risiko für Hypoglykämien oder Gewichtszu- nahme, jedoch kann es bei Kombinationstherapien mit anderen antihyperglykämischen Substanzen zu Hypoglykämien kommen. Diese reagieren wegen des Wirkmechanismus der α- Glukosidasehemmer nicht auf Disaccharide wie Haushaltszucker. α- Glukosidasehemmer sind kombinierbar mit Metformin, SH, Glitazonen, Gliniden und Insulin. Acarbose Acarbose wird im Verdauungstrakt durch Darmbakterien abgebaut und als Originalsubstanz nur zu ei- nem kleinen Teil enteral resorbiert (1-2 % der oral gegebenen Dosis). Die im Darm entstehenden Meta- bolite, die z. T. noch biologische Aktivität aufweisen, werden jedoch zu etwa 35% resorbiert und bei Gesunden (wie Acarbose selbst) rasch und vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei eingeschränk- ter CrCl ist jedoch mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Substanzen zu rechnen. Da nur wenige Informationen zur längerfristigen Einnahme von Acarbose bei niereninsuffizienten Patienten vorliegen, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes offen. Der Einsatz von Acarbose kann daher bei nachlassender Nierenfunktion derzeit nicht oder allenfalls in reduzierte Dosis empfohlen werden. Bei Patienten mit einer egfr <25 ml/min/1,73 m² ist die Substanz kontraindiziert. Seite 19

20 Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Acarbose: A : Wegen möglicher Abschwächung der Acarbose- Wirkung sollte die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin, Darmadsorbenzien und Verdauungsenzymen mit Acarbose vermieden werden. A : Verschiedene Arzneimittel können durch ihren Blutzucker steigernden Effekt die PD- Eigenschaften von Acarbose abschwächen: Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazin, Schilddrü- senhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Kalziumblocker und Isoniazid. A : Im Einzelfall kann Acarbose die Bioverfügbarkeit von Digoxin beeinflussen, so dass eine Dosisan- passung von Digoxin erforderlich sein kann. (In einer Studie an gesunden Probanden wurde dagegen kein Effekt gesehen) 49. A : Wird Acarbose zusätzlich zu SH-, Metformin- Präparaten oder Insulin verabreicht, muss bei Absin- ken des Blutzuckers in den hypoglykämischen Bereich die Dosis von SH, Metformin bzw. Insulin entspre- chend herabgesetzt werden. Miglitol Miglitol wird nach oraler Dosis zu 60-90% systemisch resorbiert und unverändert über die Niere aus- geschieden. Die biliäre Exkretion beträgt nur 1%, so dass die Gesamt- Clearance der Substanz der GFR entspricht. Bei höhergradiger Niereninsuffizienz kumuliert Miglitol. Die klinische Bedeutung ist jedoch mangels Studien bei diesen Patienten unklar. Als Kontraindikation ist eine CrCl <25 ml/min festgelegt. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Miglitol: M : Darmadsorbenzien (z. B. Aktivkohle) und Verdauungsenzympräparate, die kohlenhydratspaltende Enzyme enthalten (z. B. Amylase, Pankreatin), können die Wirkung von Miglitol herabsetzen. M : Da es nach Gabe von Miglitol zu gastrointestinalen Symptomen mit weichem Stuhl oder Diarrhoe kommen kann, ist eine verstärkte Wirkung von Abführmitteln möglich. M : Bei Diarrhoe kann es zu einer beschleunigten Magen- Darm- Passage von gleichzeitig verabreich- ten Arzneimitteln (insbesondere verzögert freisetzenden Präparaten) kommen. M : Hypoglykämien traten in klinischen Studien in Kombination mit Insulin auf. Miglitol verzögert die Resorption von Disacchariden, nicht aber von Monosacchariden. Beim Auftreten von akuten Hypoglykä- mien während der Therapie ist daher zur Behandlung anstelle von Saccharose (Haushaltszucker) Trau- benzucker (Glukose) zu verwenden. M : Bei zeitgleicher Gabe von Miglitol wurde eine geringfügige Verringerung der Bioverfügbarkeit von Glibenclamid und Metformin beobachtet, deren klinische Relevanz nicht in Studien geklärt wurde. M : Miglitol kann zu einer verminderten Resorption von Propranolol führen. Daher kann bei zeitglei- cher Gabe eine Dosisanpassung dieser Substanz nötig sein. Für Propranolol wurden in pharmakologi- schen Studien jedoch keine Veränderungen der hämodynamischen Parameter beobachtet. M : Bei gleichzeitiger Gabe von Miglitol und Digoxin bei gesunden Probanden war die Plasmakonzen- tration von Digoxin verringert. Dieser Effekt wurde nicht bei Patienten mit T2DM beobachtet, die 4 Wochenmit Digoxin vorbehandelt wurden. Diese PK- Interaktion ist daher nicht von klinischer Relevanz. M : Miglitol kann den hypoglykämischen Effekt von SH verstärken und eine Anpassung der Dosierung dieser Präparate erforderlich machen. Dieser Effekt wurde jedoch in klinischen Studien mit Miglitol bisher nicht beobachtet. M Ø: Zwischen Miglitol und Nifedipin oder Antacida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid) wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Seite 20

21 DPP- 4- Inhibitoren Dipeptidylpeptidase IV (DPP- 4) ist eine Protease, die spezifisch Dipeptide von Proteinen und Peptiden abspaltet. DPP- 4- Hemmer sind am Abbau von DPP- 4 und weiterer Peptidhormone beteiligt, die bei Nahrungsaufnahmen im Dünndarm gebildet werden und als Mediatoren für die Insulinproduktion wir- ken. DPP- 4- Hemmer verlängern so die sehr kurze Wirkung der Inkretine auf die Insulinproduktion, was zu einer postprandialen Glukosehomöostase beiträgt. Abhängig von der Substanz bestehen Zulassungen als Monotherapie (Linagliptin, Sitagliptin und Vilda- gliptin, bei Metforminunverträglichkeit / Kontraindikationen gegen Metformin) wie auch als Kombina- tionstherapie mit Metformin, einem SH oder Thiazolidindion (Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin). Zur Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin sind lediglich Linagliptin, Sitagliptin und Saxagliptin zugelassen. Über die DPP- 4- Inhibitoren Sitagliptin und Vildagliptin liegen bisher keine größeren Studien an niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes vor. Saxagliptin Saxagliptin wird nüchtern rasch resorbiert und hauptsächlich über CYP3A4/5 verstoffwechselt. Die Mut- tersubstanz und seine stoffwechselaktiven Hauptmetaboliten werden überwiegend renal (ca. 75%) und hepatisch (ca. 22%) eliminiert. Bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz war die Saxagliptin- Exposition um das 1,2 1,4 bzw. 2,1 fache erhöht. Daher wird die Anwendung von Saxagliptin ab einer CrCl <50 ml/min nicht empfohlen. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Saxagliptin: S : Der starke CYP3A4/5- Inhibitor Ketoconazol erhöhte die C max von Saxagliptin um 62%, die AUC um Faktor 2,5. Daher wurden C max (95%) und AUC (88%) des aktiven Hauptmetaboliten dramatisch gesenkt. S : Der mäßige CYP3A4/5- Inhibitor Diltiazem erhöhte die C max von Saxagliptin um 63%, die AUC um das 2,1- fache, mit entsprechender Senkung von C max (44%) und AUC (34%) des aktiven Metaboliten. Da in beiden Studien mit der Erhöhung der Saxagliptin- Konzentrationen auch die Bildung des aktiven Meta- boliten gesenkt wurde, ergibt sich in der Bilanz nur eine geringe Relevanz durch diese Interaktion. S : Umgekehrt reduzierte der starke CYP3A4/5 5- Induktor Rifampicin die C max von Saxagliptin um 53% und die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven Metaboliten und die Hemmung der Plasma- DPP- 4- Aktivität wurden innerhalb des Dosierungsintervalls durch Rifampicin dabei nicht beeinflusst. In der Bilanz kann daher die Anwendung von CYP3A4- Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Pheno- barbital, Phenytoin und Rifampicin die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin reduzieren. S : In- vitro- Studien zeigten, dass Saxagliptin und sein Hauptmetabolit weder als Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 bzw. 3A4 noch als Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C9 bzw. 3A4 wirken. S Ø: In Studien an gesunden Probanden wurde weder die PK von Saxagliptin noch die seines Haupt- metaboliten durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, Antazida oder Famotidin signifikant verändert. Umgekehrt wurde auch die PK von Metformin, Glibenclamid, Pio- glitazon, Digoxin, Simvastatin, Ethinylestradiol/Norgestimat (als kombiniertes orales Kontrazeptivum), Diltiazem bzw. Ketoconazol durch Saxagliptin nicht signifikant verändert. Sitagliptin Sitagliptin wird nach seiner Resorption kaum verstoffwechselt. In- vitro - Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ver- antwortliche Enzym ist. Bei normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über Seite 21