DIABETES NEUE THERAPIEMÖGLICHKEITEN

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1 DIABETES NEUE THERAPIEMÖGLICHKEITEN PROF. DR. BERND SCHULTES eswiss Medical & Surgical Center, St. Gallen

2

3 DIABETES MELLITUS Dr. med. C. Strey Prof. Dr. med. B. Schultes Typ 1 Typ 2 Defekt Insulinausschüttung Defekt Insulinausschüttung Reduzierte Insulinwirkung Insulin-Resistenz

4 GRUNDLAGEN DES TYP 2 DIABETES

5 GRUNDLAGEN DER ERKRANKUNG Schultes, D-Journal 2014

6 PATHOPHYSIOLOGIE Sekretion Wirkung Einflussfaktoren: Genetik (Erbanlagen) Lebensalter Körperfettmasse (v.a. Bauchfett) Körperliche Aktivität Lebensstil beeinflusst mit, wann ein Diabetes auftritt!

7 FOLGEN DES TYP 2 DIABETES

8 FOLGEN & KOMPLIKATIONEN Akute Komplikationen durch zu hohen Blutglukosespiegel durch zu niedrigen Blutglukosespiegel (therapiebedingt) Spätkomplikation mit Organschäden Augen Nieren Nerven Herz Gehirn

9 FOLGEN & KOMPLIKATIONEN AKUTE KOMPLIKATIONEN >20 mmol/l Koma > 14 mmol/l kognitive Störungen > 14 mmol/l Polyurie Relativ breiter Bereich ohne akute Symptome < 3.5 mmol/l Hypoglykämiesymptome < 2.7 mmo/l kognitive Dysfunktionen < 2.0 mmol/l Koma, Krampfanfall

10 FOLGEN & KOMPLIKATIONEN AKUTE KOMPLIKATIONEN Wohlbefinden Jung Alt Blutglukosekonzentration Bei Älteren symptomfreier Bereich möglicherweise verkleinert Prof. Dr. B. Schultes

11 FOLGEN & KOMPLIKATIONEN SPÄTKOMPLIKATIONEN

12 WIE KOMPLIKATIONEN VERHINDERN?

13 KOMPLIKATIONEN ADIPOSITAS ALS SCHRITTMACHER VIELER PROBLEME Entzündung TNFα IL-6 Adipsin (Complement D) Atherosklerose Adiponektin Lipoprotein Lipase Adipose tissue Angiotensinogen FFS Resistin Leptin Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) Thrombose Arterielle Hypertonie Insulin Lactate Atherogene Dyslipidämie Typ 2 Diabetes Lyon et al. Endocrinology 2003 Trayhurn & Wood Br J Nutr 2004 Eckel et al. Lancet

14 GLOBALE STOFFWECHSELTHERAPIE LEBENSSTILOPTIMIERUNG REICHT NICHT AUS! Begrenzte Gewichtsreduktion und mehr körperliche Aktivität ist möglich und verbessert Stoffwechsel Look AHEAD NEJM 2013

15 GLOBALE STOFFWECHSELTHERAPIE LEBENSSTILOPTIMIERUNG REICHT NICHT AUS! Man lebt aber nicht länger trotz etwas weniger Gewicht und besserer Stoffwechselkontrolle Look AHEAD NEJM 2013

16 GLOBALE STOFFWECHSELTHERAPIE DIABETESTHERAPIE IST MEHR ALS BLUTZUCKEREINSTELLUNG! Blutzuckerkontrolle zur Verhinderung von akuten Komplikationen Risikomanagement Blutdruckkontrolle (< 140/90 mmhg) Lipidkontrolle (LDL-Chol. < 2.6 mmol/l) Blutzuckerkontrolle (HbA1c <?) Management von Komplikationen

17 THERAPIE Intensive Diabetes Therapie = Polypharmakotherapie Todesfälle deutlich reduziert Intensive Diabetes Therapie durchschnittlich 5.5 Medikamente! Gaede et al. NEJM 2008

18 INDIVIDUELLE THERAPIE BRINGT GUTE ZUCKEREINSTELLUNG ETWAS? WIE STRENG SOLL MAN EINSTELLEN?

19 THERAPIE BLUTZUCKERKONTROLLE >4000 neu diagnostizierte Patienten mit T2DM eingeschlossen. Entweder Ziel morgens Nüchtern BZ < 6.0 mmol/l (intensive Kontrolle) oder weniger intensive (konventionelle) Kontrolle. Unterschiedliche Medikamente zur BZ Senkung eingesetzt (bei Übergewichtigen primär Metformin, sonst Insulin und Sulphonylharnstoffe). Start: 1977, Dauer: 20 Jahre

20 THERAPIE QUALITÄT DER BZ EINSTELLUNG IN ABHÄNGIGKEIT VON THERAPIEZIEL 9 HbA 1c (%) 8 7 Conventional Intensive % upper limit of normal range Years from randomisation UKPDS, Lancet 2008

21 THERAPIE VERÄNDERUNG DES KÖRPERGEWICHTS IN ABHÄNGIGKEIT VOM THERAPIEZIEL Intensive kg Conventional Years from randomisation UKPDS, Lancet 2008

22 THERAPIE HYPOGLYKÄMIE RATE IN ABHÄNGIGKEIT VOM THERAPIEZIEL Proportion of patients (%) any episode Years from randomisation major episodes UKPDS, Lancet 2008

23 THERAPIE ALLE DIABETES-ASSOZIIERTEN ENDPUNKTE (ZUSAMMENGEFASST) % of patients with an event 60% 40% 20% 0% Conventional (1138) Intensive (2729) p=0.029 Risk reduction 12% (95% CI: 1% to 21%) Years from randomisation UKPDS, Lancet 2008

24 THERAPIE MIKROVASKULÄRE ENDPUNKTE (NIEREN, AUGEN) % of patients with an event 30% 20% 10% 0% Conventional Intensive p= Risk reduction 25% (95% CI: 7% to 40%) Years from randomisation UKPDS, Lancet 2008

25 THERAPIE DIABETES-ASSOZIIERTER TOD % of patients with an event 30% 20% 10% 0% Conventional (1138) Intensive (2729) p= Years from randomisation UKPDS, Lancet 2008

26 THERAPIE WEITERE NACHBEOBACHTUNG ( ) BZ-Einstellung in beiden Gruppen gleich (kein weiterer Anstieg) Kein weiterer Gewichtsanstieg Holman et al. NEJM 2008 Prof. Dr. B. Schultes

27 THERAPIE ERGEBNISSE NACH 25 JAHREN Reduktion der Todesrate durch bessere BZ Einstellung zu Beginn der Erkrankung Metabolisches Gedächtnis! Holman et al. NEJM 2008 Prof. Dr. B. Schultes

28 ACCORD NEJM 2008

29 Schlussfolgerungen " Zu strenge Einstellung HbA1c < 6.5% bei Patienten mit fortgeschrittenem Diabetes eher schädlich " Möglicherweise Hypoglykämien für erhöhte Sterblichkeit verantwortlich " Frühes Stadium der Erkrankung strenge Einstellung, später weniger

30

31 INDIVIDUELLE THERAPIE HYPOS EIN RELEVANTES PROBLEM?

32 Diabetologia 2007

33

34 Keine Wahrnehmung der Hypoglykämie < 65 Jahre > 65 Jahre Symptome BZ normal Hypo BZ normal Bremer et al. Diabetes Care 2009

35 bei gleichen kognitiven Funktionsstörungen < 65 Jahre > 65 Jahre Bremer et al. Diabetes Care 2009

36 NEUE MEDIKAMENTE WAS SOLLTEN SIE KÖNNEN? KEINE HYPOS PROGRESSION DES BETA-ZELL VERSAGENS VERHINDERN STERBLICHKEIT SENKEN

37 Inkretin (GLP-1) basierte Therapien GLP-1 Wirkung Baggio & Drucker, Gastroenterol 2007

38 Schneller Abbau von GLP-1 DPP- 4 GLP GLP- 1(9-37) mögliche Auswege 1) Langwirkende, DPP-4 resistente "Inkretin-Mimetika" 2) DPP-4 Inhibitoren / "Inkretin-Verstärker"

39 SGLT 2-INHIBITOREN Sodium dependent GLucose Transporter (SGLT) 2 an der Niere (Natrium-abhängiger Glukose Co-Transporter)

40 VIELE UNTERSCHIEDLICHE MEDIKAMENTE

41 MEDIKAMENTE FÜR T2DM EIN MEDIKAMENT REICHT NUR EINE BEGRENZTE ZEIT Kahn et al. NEJM 2006

42 MEDIKAMENTE FÜR T2DM KOMBINATIONEN Metformin Glitazone SGLT2 Hemmer GLP 1 Analoga DPP 4 Hemmer Sulfonylharnstoff Acarbose Langzeit Insulin Kurzzeit Insulin Kombination möglich Kombination möglich, nicht zugelassen

43 MEDIKAMENTE FÜR T2DM Wirkstoff Wirkung Vorteil Nachteil Metformin Hemmt Glucoseproduktion in Leber Gewichtsneutral, leichte Abnahme Keine Hypos Schützt Herz und ev. vor Krebserkrankungen Kann Durchfälle auslösen (Dosisabhängig) Sulfonylharnstoff Stimuliert Insulinausschüttung Lange bekannt kostengünstig Gewichtszunahme Hypos Wirkt meist nur einige Jahre DPP 4 Hemmer GLP-1 Analoga Verbessert Insulinausschüttung Gewichtsneutral Keine Hypos Verbesserte Gewichtsreduktion Insulinausschüttung Keine Hypos Verzögerte Magenentleerung Reduziert Appetit Teuer Begrenzte Wirkung HbA1c % Teuer Muss gespritzt werden Übelkeit (Anfang)

44 MEDIKAMENTE FÜR T2DM Wirkstoff Wirkung Vorteil Nachteil SGLT2-Hemmer Steigert Ausscheidung von Glucose über Urin Gewichtsreduktion (-2kg) Keine Hypos Wirkt Insulin unabhängig Genital-/ Harnwegsinfektion Teuer Begrenzte Effekte HbA1c % Glitazone Verbessert Insulinwirkung Keine Hypos Wirkt relativ stark HbA1c >1.0% Wasseransammlung Nicht bei Herzschwäche Fraglich Blasenkrebs Risiko erhöht Langzeit-Insulin Schnelles Insulin Hemmt Leberglucoseproduktion Stimuliert Blutglucoseaufnahme in Gewebe Wirkt immer Stimuliert Wirkt immer Blutglucoseaufnahme in Gewebe Muss gespritzt werden Gewichtszunahme Hypos Muss gespritzt werden Gewichtszunahme Hypos BZ muss gemessen werden

45 METABOLISCHE CHIRURGIE DIABETES CHIRURGISCH BEHANDELN?

46 Schultes, D-Journal 2014;

47 OPERATIONSVERFAHREN MAGENBYPASS UND SCHLAUCHMAGEN Schultes, D-Journal 2014

48 DAS READ DES DIABETESFORTSCHREITENS ZURÜCKDREHEN Schultes, D-Journal 2014/15

49 ERGEBNISSE NACH BYPASS ODER SCHLAUCHMAGEN Deutlich besserer Stoffwechselkontrolle mit viel weniger Medikamenten Schauer et al. NEJM 2012

50 Nach Operationen bei Adipösen VERLÄNGERUNG DER LEBENSERWARTUNG nicht operiert Sterben -39% operiert Sjöström et al., NEJM 2007

51 Nach Operationen bei Adipösen RISIKOREDUKTION DURCH OPERATION Herzinfarkt Krebs Schlaganfall Diabetes -39 % % % -83 % Sjöström et al. J Intern Med 2013

52 INDIKATION UND KOSTENÜBERNAHME DURCH DIE KRANKENKASSEN IN DER SCHWEIZ BMI > 35 kg/m 2

53 OPERIEREN AUCH BEI BMI < 35 kg/m 2?

54 ERFOLG EVENTUELL ABHÄNGIG VON GEWICHT z.b. Adipokine z.b. Lipotoxizität funktionell Insulin Resistenz Beta-Zell Versagen adipös schlank strukturell

55 BMI <35 KG/M 2 " 66 Patienten mit HbA1c > 8.0% trotz Behandlung, BMI kg/m 2 " Follow up bis 6 Jahre, Median 5 Jahre " Remission von Diabetes: HbA1c < 6.5% ohne Medikation Cohen et al. Diabetes Care 2012

56 BMI <35 KG/M 2 Improvement of diabetes control Cohen et al. Diabetes Care 2012

57 WEN UND WANN OPERIEREN?

58 MANIFESTATIONSALTER Diabetes Jahre Metformin 2. OAD

59 MANIFESTATIONSALTER Diabetes Metformin Jahre 2. OAD Insulin 3. OAD

60 MANIFESTATIONSALTER Diabetes Metformin 2. OAD Jahre

61 ZUSAMMENFASSUNG Es geht nicht nur um den Blutzucker, sondern immer auch um Cholesterin, Blutdruck, Rauchen,... Typ 2 Diabetestherapie muss heute sehr individuell sein Typ 2 Diabetes ist eine fortscheitende Erkrankung Es gibt viele neue Medikamente und Kombinationsmöglichkeiten Metabolische Chirurgie stellt insbesondere bei stark übergewichtigen Patienten mit Diabetes eine gute Möglichkeit der Therapie dar.

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