CME Zahnärztliche Fortbildung

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1 Humanmedizin kompakt 2015 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 Klaus Rüschhoff, Springer Medizin Redaktion B. Al-Nawas, Mainz I. Köttgen, Mainz-Weisenau Punkte sammeln auf... springerzahnmedizin.de Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als Abonnent des Online-Pakets von springerzahnmedizin.de zur Verfügung. Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 2 CME- Punkten zertifiziert nach den Leitsätzen der Bundeszahnärztekammer zur zahnärztlichen Fortbildung einschließlich der Punktebewertung von BZÄK/DGZMK erstellt. Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Springer Medizin Kundenservice kundenservice@springermedizin.de Tel springerzahnmedizin.de CME Zahnärztliche Fortbildung S. Kummer C. Reinauer T. Meissner Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Monogener Diabetes Erkrankung mit unterschätzter Häufigkeit und großer klinischer Variabilität Zusammenfassung Die korrekte Klassifikation eines Diabetes ist Grundvoraussetzung für die optimale Betreuung und adäquate Therapie des Patienten. Der monogene Diabetes stellt mit ca. 1 4% der Fälle eine eher seltene, aber phänotypisch sehr variable Form einer Diabeteserkrankung dar. Diese kann eine schwere Störung der Insulinsekretion mit einer nach der Geburt beginnenden Diabeteserkrankung zur Folge haben. Andere Veränderungen, u. U. in den gleichen Genen, können mit viel milderen Auswirkungen einhergehen und so z. B. zu einem zufällig diagnostizierten Diabetes bei Jugendlichen oder jungen Erwachsenen führen. Auch der Entwicklung einer frühen Insulinresistenz kann eine monogene Erkrankung zugrunde liegen. Bei Verdacht auf Vorliegen eines monogenen Diabetes ermöglichen die genaue klinische und laborchemische Charakterisierung der Patienten einschließlich einer genetischen Diagnostik oft die richtige Zuordnung und Optimierung der Therapie. Die Schwierigkeit besteht darin, solche Fälle zu identifizieren, bei denen an einen monogenen Diabetes gedacht werden sollte. Ein hoher Anteil von Patienten mit monogenen Diabeteserkrankungen ist noch nicht als solcher diagnostiziert. Ziel dieser Arbeit ist es daher, einen Überblick über das breite Spektrum der aktuell bekannten monogenen Diabetes erkrankungen zu geben sowie diagnostische und therapeutische Strategien zu erörtern. Die wachsenden Kenntisse über die molekularen/genetischen Grundlagen der Erkrankungen werden in Zukunft eine zunehmend individualisiertere, an der Pathogenese orientierte Therapie des Diabetes ermöglichen. Schlüsselwörter Maturity Onset Diabetes of the Young Neonataler Diabetes Insulinresistenz β-zellen, pankreatisch Insulin Dieser Beitrag erschien ursprünglich in der Zeitschrift Der Diabetologe (2015) 11: DOI / s Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich. Humanmedizin kompakt

2 Lernziele Nach der Lektüre dieses Beitrags F wissen Sie, bei welchen Menschen mit Diabetes Sie an eine monogene Ursache denken sollten. F kennen Sie die Charakteristika der wichtigsten monogenen Diabeteserkrankungen und verfügen über Grundkenntnisse von den seltenen Formen. F kennen Sie die Grundzüge der diagnostischen Abklärung. F können Sie eine der Erkrankung entsprechende Therapie einleiten. Einleitung und Hintergrund Die korrekte Klassifikation des Diabetes ist Grundvoraussetzung für die optimale Betreuung des Patienten Die korrekte Klassifikation des Diabetes ist Grundvoraussetzung für die optimale Betreuung und adäquate Therapie eines Patienten. Diese orientiert sich heute an der Ätiologie [1]. 1. Typ-1-Diabetes (T1D, autoimmune, progrediente β-zell-zerstörung), 2. Typ-2-Diabetes (T2D, Insulinresistenz kombiniert mit einer zunehmenden Störung der Insulinsekretion), 3. andere spezifische Diabetesformen, 4. Gestationsdiabetes. Im Fokus dieser Arbeit stehen monogene Diabetesformen, die zur 3. Gruppe gehören. Diese können wiederum unterteilt werden in: F frühmanifeste, meist schwere Fälle mit Manifestation innerhalb der ersten 6 Lebensmonate (neo nataler Diabetes mellitus, NDM) und F sich später manifestierende, meist mildere Fälle ( maturity onset diabetes of the young, MO- DY). Seltener sind monogene Insulinresistenzsyndrome, syndromale Diabetesformen und der mitochondriale Diabetes. Durch wachsende Kenntnisse über die genetischen Grundlagen dieser Erkrankun- Monogenic diabetes Disease with underestimated frequency and high clinical variability Abstract Correct classification of diabetes is crucial for optimal management of patients. Monogenic diabetes represents approximately 1 4 % of the cases and is therefore a relatively rare but phenotypically varied disease differing from type 1 and type 2 diabetes in presentation and therapy. This can result in severe disorders of insulin secretion with onset of diabetes shortly after birth. Other alterations, even in the same genes may present as a milder deficiency and lead to an incidental diagnosis of diabetes with presentation in adolescence or early adulthood. In addition, insulin resistance can also be caused by a monogenic disease. Exact clinical and laboratory characterization of patients together with genetic analyses facilitate the correct assignment and optimization of therapy of monogenic diabetes. The difficulty is to recognize such cases where monogenic diabetes should be suspected and a large proportion of patients with monogenic diabetes are not diagnosed as such. The objective of this paper is, therefore, to give an overview of the wide spectrum of the various forms of monogenic diabetes and to discuss strategies for the identification and therapeutic management. The growing knowledge on the molecular genetic basis of the disease will allow an increasingly more individualized therapy of diabetes oriented to the pathogenesis. Keywords Maturity onset diabetes of the young Neonatal diabetes Insulin resistance Beta cells, pancreatic Insulin 2 Humanmedizin kompakt 2015

3 Tab. 1 Glucokinase (GCK) Häufigste Ursachen einer monogenen Glucoseregulationsstörung Transkriptionsfaktoren: HNF-1A, 1B und 4A Mitochondrialer Diabetes ATP-sensitiver Kaliumkanal: KCNJ11/ABCC8 Glucosesensor der β-zelle. Heterozygote Mutationen sind die häufigste Ursache für einen MODY in Deutschland (GCK-MODY). Milde Fastenhyperglykämien, normaler oder nur leicht erhöhter HbA 1c -Spiegel, gering verminderte postprandiale Glucosetoleranz. Kaum Progredienz, kaum vaskuläre Folgeerkrankungen, Therapie fast immer entbehrlich (Management in Schwangerschaft s. Text). Homozygote Mutationen sind selten (neonataler Diabetes) Am häufigsten HNF-1A-Mutationen (MODY 3). Vorwiegend postprandiale Hyperglykämien, im Verlauf häufig progredient und Therapie erforderlich (Sulfonylharnstoffe). Bei HNF-4A-Mutationen auch neonatale Hypoglykämien. Extrapankreatische Begleitsymptome: HNF-1A: Glucosurie bei niedriger Nierenschwelle, HNF-1B: Nierenzysten/- anomalien. Homozygote Mutationen beschrieben (neonataler Diabetes) Mutationen in der mitochondrialen DNA maternal vererbt, bis zu 50% der Fälle eines monogenen Diabetes. Extrapankreatische Symptome, z. B. Taubheit, Retinopathie, Myopathien, Schlaganfälle. Progredientes β-zell-versagen. Metformingabe ist zu vermeiden (Laktatacidoserisiko) Neonataler Diabetes bei aktivierenden Mutationen (TNDM oder PNDM), der in 90% der Fälle auf hohe Sulfonylharnstoffdosen anspricht. Auch MODY bei heterozygoten Mutationen ist beschrieben. Inaktivierende Mutationen: neonataler Hyperinsulinismus MODY maturity onset diabetes of the young, PNDM permamenter neonataler Diabetes mellitus, TNDM transienter neonataler Diabetes. gen wurde in den letzten Jahren bewusster, dass zwischen diesen Diabeteskategorien zahlreiche genetische sowie klinisch-phänotypische Überlappungen existieren und die klare ätiologische Zuordnung eines Diabetes im klinischen Alltag schwerfallen kann. Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick über das breite Spektrum der aktuell bekannten monogenen Diabeteserkrankungen zu geben sowie diagnostische und therapeutische Strategien zu erörtern. Diese werden sich in Zukunft zunehmend an den wachsenden Kenntissen über die molekularen Grundlagen und deren pathophysiologischen Auswirkungen orientieren und somit ein individualisierteres Vorgehen ermöglichen. Zwischen den Diabeteskategorien existieren zahlreiche Überlappungen Epidemiologie In Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund einer Bevölkerung haben in Europa 1 4% aller Diabeteserkrankungen eine monogene Ursache [2, 3, 4]. Hiervon sind bis zu 80% nicht diagnostiziert bzw. fehlklassifiziert, außerdem wird die korrekte genetische Ursache im Mittel erst 10 bis 15 Jahre nach der Diabetesdiagnose gestellt [5]. Die 2 häufigsten MODY-Formen in Deutschland, der Glucokinase-MODY (GCK-MODY, MODY 2) und der HNF-1A-MODY (MODY 3), machen zusammen mit dem mitochondrialen Diabetes über 90% der Fälle aus ([6, 7];. Tab. 1). Insgesamt sind aktuell über 30, z. T. sehr seltene genetische Ursachen für einen monogenen Insulinmangel bekannt (. Tab. 2). Dennoch bleibt auch bei umfangreicher genetischer Testung die Ursache oft unklar (z. B. 60%: [8]). Durch neue molekulargenetische Untersuchungsmethoden (insbesondere Exomsequenzierung) werden derzeit jährlich neue genetische Ursachen eines monogenen Diabetes entdeckt. Von den 1 4% der Diabeteserkrankungen mit monogener Ursache sind bis zu 80% fehlklassifiziert Ätiologie und Pathogenese Monogene Diabeteserkrankungen lassen sich einteilen in solche mit F gestörter Insulinbildung/-sekretion und F gestörter Insulinwirkung. Ein monogener Defekt stellt den hauptsächlichen pathogenen Faktor dar. Dieser ist jedoch durch verschiedene weitere angeborene, polygene Modifikatoren oder erworbene Risikofaktoren wie Übergewicht, Fehlernährung und mangelnde körperliche Aktivität beeinflusst. Ein monogener Defekt stellt den hauptsächlichen pathogenen Faktor dar Monogene Störungen der Insulinbildung und -sekretion Hierunter fallen verschiedene Störungen (. Abb. 1,. Tab. 1, 2): Humanmedizin kompakt

4 Tab. 2 Formen des monogenen Insulinmangels. (Modifiziert nach [9]) Vorwiegende Störung Genetischer Defekt Pankreasentwicklung PLAGL1 Protein Pleomorphic adenoma gene like 1 Beschriebene Vererbungsmuster Variabel ( imprinting ) Phänotyp des Diabetes TNDM Weitere klinische Charakteristika ± Makroglossie, ± Umbilikalhernie ZFP57 Zinc finger protein 57 Homozygot TNDM ± Makroglossie, ± Entwicklungsverzögerung, ± Umbilikaldefekte, ± Herzfehler PDX1/IPF1 PTF1A HNF-1B HNF-1A HNF-4A RFX6 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Pancreas transcription factor 1A Hepatocyte nuclear factor 1B Hepatocyte nuclear factor 1A Hepatocyte nuclear factor 4A DNA binding protein RFX6 Homozygot (PNDM) Heterozygot (MODY) PNDM oder MODY 4 Pankreasagenesie (exokrine Insuffizienz) bei PNDM Homozygot PNDM Pankreasagenesie (exokrine Insuffizienz), Kleinhirnhypo-/Kleinhirnaplasie, zentrale respiratorische Dysfunktion Heterozygot TNDM, MO- Pankreashypoplasie, Nierenzysten DY 5 Heterozygot MODY 3 Makrosomie bei Geburt, neonatale Hypoglyämien/ Hyperinsulinismus Heterozygot MODY 1 Makrosomie bei Geburt, neonatale Hypoglykämien/ Hyperinsulinismus Homozygot PNDM Variable Pankreasagenesie, Darmatresie, Gallenblasenhypo-/Gallenblasenaplasie GATA6 Transkriptionsfaktor Heterozygot PNDM, MODY Herzfehler, Gallenblasenagenesie, variable exokrine Pankreasinsuffizienz GLIS3 Zinc finger protein Homozygot PNDM Konnatale Hypothyreose, Glaukom, Leberfibrose, Nierenzysten NEUROG3 Neurogenin Homozygot PNDM Darmanendocrinosis (malabsorptive Diarrhö) NEUROD1 β-zell-funktion KCNJ11 Neurogenic differentiation factor 1 Homozygot (PNDM) Heterozygot (MODY) PNDM, MO- DY 6 Kleinhirnhypoplasie, Sehstörung, Taubheit GATA 4 Transkriptionsfaktor Heterozygot Pankreasagenesie, Herzfehler PAX6 Paired box protein 6 Homozygot/heterozygot PNDM Mikroophathalmie, Hirnfehlbildungen, Aniridie ABCC8 Kir6.2, ATP-sensitiver Kaliumkanal SUR1, ATP-sensitiver Kaliumkanal Spontan, heterozygot oder homozygot Spontan, homozygot oder heterozygot INS Insulin Homozygot (TNDM/ PNDM), heterozygot (MODY) TNDM oder PNDM, MO- DY 13 TNDM oder PNDM, MO- DY 12 TNDM oder PNDM, MODY 10 ± DEND; zusammen mit ABCC8 50% der Fälle mit PNDM, 20% der Fälle mit TNDM ± DEND, zusammen mit KCNJ11 50% der Fälle mit PNDM, 20% der Fälle mit TNDM GCK Glucokinase Homozygot PNDM SLC2A2 GLUT2-Transporter Homozygot PNDM Fanconi-Bickel-Syndrom (Hypergalaktosämie, Leberdysfunktion) SLC19A2 Thiamintransporter 1 Homozygot PNDM Roger-Syndrom (thiaminresponsive megaloblastäre Anämie, sensorineurale Taubheit KLF11 Krüppel-like factor 11 Heterozygot MODY 7 BLK Tyrosin-phosphatase Heterozygot MODY 11 kinase Blk Progrediente β-zell-zerstörung INS Insulin Spontan oder heterozygot PNDM EIF2AK3 IER31P1 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Immediate early response 3 interacting protein 1 Homozygot PNDM Wolcott-Rallison-Syndrom: Skelettdysplasie, Leberdysfunktion Homozygot PNDM Mikrozephalie, Lissenzephalie, epileptische Enzephalopathie (MEDS) 4 Humanmedizin kompakt 2015

5 Tab. 2 Vorwiegende Störung Formen des monogenen Insulinmangels. (Modifiziert nach [9]) (Fortsetzung) Genetischer Defekt Protein Beschriebene Vererbungsmuster Phänotyp des Diabetes Weitere klinische Charakteristika FOXP3 FOXP3 protein X-chrom Rez Autoimmun IPEX-Syndrom (autoimmune Enteropathie, Ekzem, Thyreoiditis, erhöhtes IgE) WFS1 Wolframin Homozygot PNDM Optikusatrophie, Diabetes insipidus, Taubheit (Wolfram-Syndrom) SIRT1 AIRE Noch uneindeutig SLC29A3 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Autoimmune regulator Heterozygot Autoimmun Autoimmundiabetes, Insulinresistenz mit Beginn im Erwachsenenalter Homozygot, heterozygot Autoimmundiabetes Monogener Autoimmundiabetes mit Polyendokrinopathie (autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1, APS 1) PAX4 Paired box gene 4 Heterozygot MODY 9 CISD2 CDGSH Eisen-Sulfatdomain Homozygot PNDM Wolfram-Syndrom 2 ohne Diabetes insipidus containing protein 2 CEL Gallensalzaktivierte Lipase Heterozygot MODY 8 Exokrine Pankreasinsuffizienz Nucleoside transporter ENT3 Homozygot Frühmanifester Diabetes Hypertrichose, Hyperpigmentierung, seltener Histiozytose, sensorineurale Taubheit APS 1 autoimmunes polyglanduläres Syndrom, ATP Adenosintriphosphat, DEND developmental delay-epilepsy-neonatal diabetes syndrome, DNA deoxyribonucleic acid, GLUT Glucosetransporter, Het heterozygot, Hom homozygot, IgE Immunglobulin, IPEX immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked, MODY maturity onset diabetes of the young, NAD Nicotinamidadenindinukleotid, PNDM permamenter neonataler Diabetes mellitus, SDM syndromaler Diabetes mellitus, TNDM transienter neonataler Diabetes mellitus. Tab. 3 Beispiele therapeutischer Konsequenzen einer exakten genetischen Diagnosestellung und Klassifizierung eines monogenen Diabetes Ein GCK-MODY benötigt (außer während einer Schwangerschaft) in der Regel keine medikamentöse Therapie und weist keine relevante Progredienz auf HNF1A und HNF4A-MODY benötigen im Verlauf häufig eine medikamentöse Therapie; deshalb sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Therapie der Wahl sind zunächst Sulfonylharnstoffe, später ggf. Insulin; Metformin ist von untergeordneter Bedeutung (im Gegensatz zur Differenzialdiagnose T2D) Ein NDM durch Mutation im ATP-sensitiven Kaliumkanal spricht häufig auf hohe Dosen Sulfonylharnstoffe an, sodass eine Insulintherapie vermieden werden kann (im Gegensatz zu anderen genetischen Ursachen des NDM oder zum T1D) Einige monogene Diabetesformen weisen extrapankreatische Veränderungen auf, nach denen gezielt gesucht werden kann Monogene Insulinresistenzsyndrome sind therapeutisch oft komplexer als ein T2D, deshalb ist die Betreuung durch erfahrene Zentren sinnvoll. Das Therapiekonzept ist abhängig von der genetischen Ursache Gezielte Beratung hinsichtlich des Wiederholungsrisikos bei geplanter Schwangerschaft möglich, gezieltes Management des Diabetes während der Schwangerschaft Je nach Subtyp ist eine Familienuntersuchung auf weitere, asymptomatische Betroffene sinnvoll ATP Adenosintriphosphat, GCK Glucokinase, MODY maturity onset diabetes of the young, NDM neonataler Diabetes mellitus, T1D Typ-1-Diabetes, T2D Typ-2-Diabetes. F Störung der β-zell-funktion: Minderung oder Unterbrechung der Signalkaskade zwischen Glucoseaufnahme in die β-zelle und Insulinsekretion (. Abb. 1); F Störungen der Pankreasentwicklung: insbesondere Mutationen in Genen für Transkriptionsfaktoren ( Nukleopathien ), die auch mit extrapankreatischen Auffälligkeiten verbunden sein können; F Störungen mit progredientem, nichtautoimmunem β-zell-verlust: z. B. manche Insulingenmutationen (gestörtes processing des Proinsulins mit overcrowding des endoplasmatischen Retikulums), WFS1-Mutationen (Wolfram Syndrom), EIF2AK3-Mutationen (Wolcott-Rallison- Syndrom) oder mitochondrialer Diabetes. Humanmedizin kompakt

6 Tab. 4 Insulinsekretagoga bei monogenem Diabetes Sulfonylharnstoffe Startdosis Maximaldosis Glibenclamid 1-mal 1,75 mg/tag, unter Dosissteigerung dann bis 3-mal/Tag 10,5 mg/tag Neonataler Diabetes 0,05 0,1 mg/kgkg/tag in 2 ED Steigerung wöchentlich um 0,05 0,1 mg/kgkg/tag Neonataler Diabetes 1,5 2 mg/kgkgtag Glimepirid 1-mal 1 mg/tag 6 mg/tag Glinide Repaglinid 3-mal 0,5 mg/tag 16 mg/tag Nateglinid 3-mal 60 mg/tag in 3 ED 540 mg/tag ED Einzeldosis. Unterschiedlichen Formen eines monogenen Diabetes können Mutationen in den gleichen Genen zugrunde liegen Der TNDM beruht meist auf einer durch Imprinting vermittelten Überexpression von PLAGL1 auf dem Chromosomenabschnitt 6q24 Über den Verlauf und die Charakteristika der Erkrankung entscheiden die Funktion des betroffenen Gens sowie das Ausmaß dessen Funktionsverlusts. Beispielsweise hat der ATP-sensitive Kaliumkanal der pankreatischen β-zelle entscheidende Bedeutung bei der Regulation der Insulinsekre tion (. Abb. 1): Aktivierende Mutationen (z. B. in ABCC8) können je nach Ausmaß ein breites Spektrum vom NDM bis hin zum MODY-Phänotyp bedingen oder das Risiko für einen T2D erhöhen. Ein Funktionsverlust des gleichen Β-Zell-Kanals kann hingegen zu schweren hyperinsulinämischen Hypoglykämien des Neugeborenen führen (kongenitaler Hyperinsulinismus). Eine Besonderheit des NDM stellt der transiente neonatale Diabetes mellitus (TNDM) dar, der in der Mehrzahl auf einer durch Imprinting vermittelten Überexpression von PLAGL1 auf dem Chromo somenabschnitt 6q24 beruht [9]. Nach ausgeprägter neonataler Hyperglykämie kommt es im Median bis zur 12. Lebenswoche (Spannweite 1 bis 18 Monate) zu einer klinischen Remission, sodass nur vorübergehend eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder niedrig-dosiertem Insulin erforderlich ist [10]. Im späteren Leben kann sich in bis zu 50% der Fälle erneut ein Diabetes manifestieren, sodass bei diesen Patienten ein Follow-up durchgeführt werden sollte [11]. Weitere genetische Ursachen für einen TNDM können z. B. Mutationen in den Genen ZFP57, ABCC8, KCNJ11 oder HNF-1B sein. Somit teilen sich teilweise auch TNDM und permanenter neonataler Diabetes mellitus (PNDM) die gleichen Gene. Monogene Störungen der Insulinwirkung (Insulinresistenz) Monogene Insulinresistenzsyndrome manifestieren sich oft frühzeitig auch bei Individuen ohne jegliche erworbene T2D-Risikofaktoren Ein monogener Diabetes kann durch Störungen der Insulinwirkung bedingt sein, die einen Insulinresistenzphänotyp mit zahlreichen Aspekten eines T2D hervorrufen [12]. Monogene Insulinresistenzsyndrome manifestieren sich frühzeitig auch bei Individuen ohne jegliche erworbene Risikofaktoren für einen T2D (kein/mäßiges Übergewicht, gesunder Lebensstil). Auch hier existiert ein großes Spektrum an möglichen genetischen Ursachen und klinischen Phänotypen [12]: F primäre Insulin-signalling -Defekte, F monogene Adipositassyndrome, F Lipodystrophiesyndrome, F komplexe Syndrome mit Insulinresistenz. Primäre Insulin-signalling-Defekte. Insulinrezeptordefekt (auch bezeichnet als Donohue-Syndrom/ Leprechaunismus; leichtere Verlaufsform Rabson-Mendenhall-Syndrom): Gedeihstörung mit Mangel an subkutanem Fettgewebe, extreme Hyperinsulinämie. Lipidprofil normal, keine Fettleber, F partielle Signalling-Defekte unterhalb des Insulinrezeptors (z. B. AKT2-, TBC1D4-Mutationen): variabler Phänotyp. Monogene Adipositassyndrome. Frühkindliche, exzessive Adipositas mit konsekutiver früher Insulinresistenz (MC4R-, POMC-, Leptin-, Leptinrezeptor-, SH2B1-Mutationen). Lipodystrophiesyndrome. 6 Humanmedizin kompakt 2015

7 GLUT2 Glucokinase Glucose Glucose-6-P Transkriptionsfaktoren HNF1A, HNF1B, HNF4A, PAX4, IPF1, NeuroD1, KLF11 Insulingen Exozytose der Insulingranula Mitochondrialer Diabetes ATP ATP-abh. Kaliumkanal Kaliumkanal KCNJ11, ABCC8 K + Insulinrezeptor Donohue-Syndrom, Rabson-Mendenhall- Syndrom Insulin Insulinrezeptor Ca 2+ Spannungsabh. Kalziumkanal Depolarisation Signalkaskade Insulin signalling AKT2, TBC1D4 Abb. 1 8 Schematische Darstellung der Insulinsekretion, ihrer Regulation sowie der Insulinwirkung und exemplarische Einordnung möglicher Defekte beim monogenen Diabetes (rote Kästen). ATP Adenosintriphosphat, GLUT2 Glucosetransporter-2, P Phosphat F generalisiert (AGPAT2-, BSCL2-, CAV1-, PTRF-Mutationen): generalisiert oder lokalisiert fehlendes/abnorm verteiltes Fettgewebe (Mangel an Fettgewebe an den unteren Extremitäten, aber ausgeprägtes Fettgewebe in Nacken und Bauchbereich), schwere Dyslipidämie, Fettleber, niedrige Adiponektin-/Leptinlevel, F partiell (LMNA-, PPARG-, PLIN1-, CIDEC-, ZMPSTE24-Mutationen): weniger ausgeprägter Phänotyp der oben genannten Charakteristika. Komplexe Syndrome mit Insulinresistenz. Werner-, Bloom-, Alström-Syndrom, Majewski osteodysplastic primordial dwarfism type II : unterschiedlichste genetische Ursachen/Pathophysiologie und klinischer Phänotyp. Klinische Symptome und Diagnostik Patienten mit monogenen Diabeteserkrankungen ohne extrapankreatische Symptome werden insbesondere bei Manifestation im Erwachsenenalter oft zunächst fälschlicherweise dem viel häufigeren T2D zugeordnet. Im Kindes- und Jugendalter gibt es beim phänotypischen Erscheinungsbild auch eine Überlappung mit dem T1D. So weisen Patienten mit monogenen Diabetes (MODY) in bis zu 17% der Fälle typische Kennzeichen des T1D auf, wie positive β-zell-spezifische Autoantikörper (Inselzell-, Insulinoma, Antigen-2-, Insulin-, Glutamatdecarboxylaseantikörper), hohen Insulinbedarf und Ketoacidoseneigung, sodass auch eine Fehlklassifizierung als T1D vorkommt [13]. Zwischen verschiedenen Diabeteskategorien existieren zahlreiche genetische und klinisch-phänotypische Überlappungen Humanmedizin kompakt

8 Neonataler Diabetes Hinweise auf monogenen Insulinmangel-Diabetes (insb. als Differenzialdiagnose zum Typ-1-Diabetes) Hinweise auf monogene Insulinresistenz (insb. als Differenzialdiagnose zum Typ-2-Diabetes) Manifestation vor dem 6. Lebensmonat, (vereinzelt auch später) Zeitnahe Untersuchung von: KCNJ11 und ABCC8 (dann orale Sulfonylharnstofftherapie!) anschließend Insulingen (ggf. andere neonatale Diabetesgene) Asymptomatischer Zufallsbefund, keine Episoden von Ketoacidosen Oft typische Familienanamnese, ggf. über mehrere Generationen Keine β-zell-antikörper >3 5 Jahre nach Diabetes- Manifestation Insulinbedarf <0,5 IE/kgKG/Tag und postprandiales C-Peptid > 200 pmol/l Extrapankreatische Symptome Ausgeprägte Hyperinsulinämie >150 pmol/l und/oder maximales Insulin im ogtt >1500 pmol/l Keine typischen Risikofaktoren für Typ-2- Diabetes (BMI <30 kg/m 2 ) Häufig abnormes Fettverteilungsmuster Häufig exogener Insulinbedarf >3 IE/kgKG/Tag Ja Insulinresistenzsyndrom Spezifische (genetische) Abklärung s. Text und weiterführende Literatur Nein Glucokinase HNF-1A Wenn negativ Ja Ja Überwiegend erhöhte Nüchternglucose ( mg/dl) Im ogtt nur geringer Anstieg (um <80 mg/dl/ <4,4 mmol/l) HbA1c 6,0-7,5% Überwiegend postprandiale Hyperglykämie, im Verlauf progredient Glucosurie bei niedriger Nierenschwelle Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe Zusätzlich Transiente neonatale Hypoglykämien Neonatale Makrosomie Taubheit Mütterlicher Diabetes und Taubheit Frühe Makulopathie Myopathie Apoplex (MELAS) Erhöhte Laktatwerte Ja Mitochondrialer Diabetes Spezifische (genetische) Abklärung, s. Text und weiterführende Literatur Nierenzysten Hepatopathie Urogenitale Abnormitäten Exokrine Pankreasdysfunktion Ja HNF-1B Wenn negativ Ja HNF-4A Abb. 2 8 Diagnostischer Algorithmus zur genetischen Analyse bei Verdacht auf monogenen Diabetes. BMI Body- Mass-Index, MELAS mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes. (Modifiziert nach [17]) Etwa 10% der Patienten mit monogenem Diabetes zeigen bei gründlicher Abklärung assoziierte extrapankreatische Auffälligkeiten [9]. Finden sich diese bei einem Patienten mit Diabetes, kann hierdurch bereits der Verdacht auf eine bestimmte genetische Ursache gelenkt werden (. Tab. 1, 2). Hinweise auf eine monogene Ursache eines Insulinmangeldiabetes (modifiziert nach [14]) F Manifestation eines insulinpflichtigen Diabetes innerhalb der ersten 6 Lebensmonate (schwerer monogener Defekt: NDM) oder eines nichtinsulinpflichtigen Diabetes im Alter von <25 Jahren (milder monogener Defekt: MODY), F extrapankreatische Auffälligkeiten: Nierenzysten, neurologische Auffälligkeiten, Entwicklungsretardierung, Hepatopathie, sensorineurale Hörstörung, Myopathie, Retinopathie, 8 Humanmedizin kompakt 2015

9 F Diagnose als asymptomatischer Zufallsbefund, keine Episoden von Ketoacidosen (milder monogener Defekt: MODY), F fehlender Nachweis β-zell-spezifischer Antikörper (als Differenzialdiagnose zum T1D), F geringer Insulinbedarf <0,5 IE/kgKG/Tag und signifikanter postprandialer C-Peptid-Nachweis (>200 pmol/l) mehr als 3 bis 5 Jahre nach Diagnose eines T1D bei einem Plasmaglucosewert von >145 mg/dl (8 mmol/l), F typische Familienanamnese, oft über mehrere Generationen bei autosomal-dominanter Erkrankung, Konsanguinität in der Familie als Risiko für autosomal-rezessive Erkrankung, F T2D-Diagnose ohne Zeichen oder Risikofaktoren für Insulinresistenz (laborchemisch oder klinisch), F Diagnose eines Gestationsdiabetes, der ohne T2D-Risikofaktoren über die Schwangerschaft hinaus persistiert und keine β-zell-spezifischen Autoantikörper aufweist (häufig GCK- oder HNF-1A-MODY). Diese Hinweise sollten, insbesondere in Kombination, bei Diagnose eines Insulinmangeldiabetes oder -prädiabetes an eine monogene Ursache denken lassen. Eine Übersicht über weitere Charakteristika findet sich in. Tab. 1 und 2. Einige dieser Aspekte wurden bereits in einem MODY calculator zusammengefasst, der mithilfe von 8 Fragen die Wahrscheinlichkeit errechnet, mit der bei einem Diabetespatienten ein MODY vorliegt, und der damit eine Entscheidungshilfe darstellen kann ( [15]). Mitochondriale Diabetesformen fallen meist durch die Kombination des Diabetes mit Innenohrschwerhörigkeit ( maternally inherited diabetes and deafness, MIDD), ausgeprägte Formen durch schwere neurodegenerative Syndrome wie dem MELAS Syndrom auf (MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes ), bei dem der Diabetes nur einen Begleitaspekt darstellt. Häufigste genetische Ursache ist die maternal vererbte Mutation A3243G in der mitochondrialen DNA (80%), jedoch in Blut- oder Urinproben nicht immer nachweisbar. Weitere Symptome können ein niedriger Body-Mass-Index (BMI), eine Myopathie (ggf. mit erhöhter Kreatinkinasekonzentration) und erhöhte Laktatwerte sein. Oft finden sich assoziierte Retinaveränderungen; seltener tritt ein isolierter Diabetes auf. Hinweise für ein monogen vererbtes Insulinresistenzsyndrom (adaptiert nach [12]) F Ausgeprägte Hyperinsulinämie, F Nüchterninsulinspiegel >150 pmol/l und/oder maximale Insulinkonzentration im oralen Glucosetoleranztest (ogtt) >1500 pmol/l, F BMI <30 kg/m 2, F abnormes Fettverteilungsmuster. Eine ausgeprägte Hyperinsulinämie mit abnormer Fettverteilung ohne Adipositas weist auf ein Insulin resistenzsyndrom hin Diese Kriterien sind nicht absolut zu sehen, da das Eintreten eines progredienten Β-Zell-Versagens im Verlauf auch zu deutlich niedrigeren Insulinwerten führen kann. Andererseits kann ein Insulinresistenzsyndrom auch noch bei normaler Glucosetoleranz im ogtt vorliegen. Ein extrem hoher exogener Insulinbedarf (>3 IE/kgKG/Tag) kann auf ein Insulinresistenzsyndrom hinweisen. Klinisch finden sich häufig: F Acanthosis nigricans, F Oligomenorrhö und F Hyperandrogenämie (z. B. als Syndrom polyzystischer Ovarien, polycystic ovary syndrome, PCOS). Vorstellungsgrund ist dann oft nicht eine vermutete Diabeteserkrankung, sondern die klinischen Symptome der Hyperandrogenämie. Hier sind die Bestimmungen von Nüchterninsulin- und Nüchternglucosekonzentration [zur Ermittlung des Homeostatic-model-assessment (HOMA)-B-Index] sowie ein Lipidprofil sinnvoll. Vorstellungsgrund sind oft die klinischen Symptome der Hyperandrogenämie Humanmedizin kompakt

10 Genetische Diagnostik Unterschiedliche Formen eines monogenen Diabetes weisen eine deutlich unterschiedliche Prognose und Therapie auf Bei charakteristischem Muster kann zielgerichtet ein einzelnes Gen als Konfirmationsdiagnostik untersucht werden Mithilfe des NGS kann in kurzer Zeit eine Vielzahl an Genen parallel untersucht werden Unterschiedliche Formen eines monogenen Diabetes weisen abhängig von der genetischen Ursache eine deutlich unterschiedliche Prognose auf. Sie unterscheiden sich im therapeutischen Vorgehen untereinander und insbesondere vom T1D und T2D. Aus diesem Grund sind die Identifizierung und genaue genetische Zuordnung eines monogenen Diabetes hilfreich und von therapeutischer Relevanz (. Tab. 3). Entscheidungshilfen hinsichtlich Eingangskriterien und Strategie der genetischen Untersuchung sind insbesondere das Alter bei Manifestation, Familienanamnese, extrapankreatische Begleitsymptome sowie das Profil der Glucoseregulationsstörung und -therapie (s. Abschn. Klinische Symptome und Diagnostik ). Bei charakteristischem Muster kann zielgerichtet ein einzelnes Gen als Konfirmationsdiagnostik untersucht werden. Ansonsten eine sequenzielle Untersuchung nach der erwarteten Häufigkeit erfolgen (. Abb. 2 modifiziert nach [16],. Tab. 1, 2). Mithilfe neuer molekulargenetischer Methoden kann in kurzer Zeit eine Vielzahl an Genen parallel untersucht werden ( next-generation sequencing, NGS). Viele genetische Labore haben hierfür bereits panels etabliert, in denen laborabhängig unterschiedlich umfangreich bekannte Gene für Glucoseregulationsstörungen erfasst werden ( targeted NGS [8, 18]). Diese Methodik ist derzeit (Dezember 2014) noch nicht als Kassenleistung routinemäßig erstattungsfähig, sondern erfordert eine gesonderte Kostenübernahmeerklärung des Kostenträgers. Häufig liegen die Kosten jedoch bereits heute unterhalb der herkömmlichen genetischen Diagnostik mithilfe der Sanger-Sequenzierung. Dies gilt insbesondere, wenn mehrere Gene sequenziell untersucht werden. Es ist zu erwarten, dass dieses Vorgehen in Zukunft bereits frühzeitig differenzialdiagnostisch nutzbar sein und nicht erst konfirmationsdiagnostisch bei konkreter Verdachtsdiagnose zur Verfügung stehen wird. Vor Einleitung einer genetischen Diagnostik ist eine angemessene Aufklärung entsprechend dem Gendiagnostikgesetz erforderlich, die durch einen Humangenetiker oder einen Arzt mit entsprechender Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Diagnostik erfolgen muss. Therapie Ernährung und körperliche Aktivität Wichtig ist die Vermeidung einer ernährungsbedingten sekundären Insulinresistenz Wichtig ist die Vermeidung oder Reduktion einer ernährungsbedingten sekundären Insulinresistenz durch Übergewicht und Adipositas. Auch regelmäßige körperliche Aktivität (30 60 min 3- bis 5-mal/ Woche) ist essenziell, um die periphere Insulinresistenz zu vermindern. Evidenzbasierte Daten zu monogenen Diabetesformen liegen noch nicht vor, sodass man die Erfahrungen zum T1D und T2D zugrunde legen und dies allen Patienten mit einem Risikoprofil oder manifestem Diabetes frühzeitig empfehlen sollte. Darüber hinaus reduziert auch eine mediterrane Ernährung das Risiko für T2D und kardiovaskuläre Erkrankungen unabhängig von der Kalorienaufnahme [19]. Medikamentöse Therapie Diese erfolgt teilweise als Off-label-Therapie, insbesondere bei Schwangeren und Kindern, die individuell mit den Patienten bzw. deren Eltern besprochen werden muss. Beim GCK-MODY kann in der Regel auf eine medikamentöse Therapie verzichtet werden Maturity onset diabetes of the young Beim Glucokinase(GCK)-MODY handelt es sich um eine genetische Sollwertverstellung der Nüchternglucosekonzentration bei erhaltener postprandialer Insulinsekretion. Eine medikamentöse Therapie führt nicht zu einer relevanten Senkung des HbA 1c -Werts, außerdem besteht nur ein geringes Risiko für mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen, sodass in aller Regel auf eine medikamentöse Therapie verzichtet werden kann [20, 21]. Lediglich während einer Schwangerschaft kann eine Therapie notwendig werden (s. Abschn. Medikamentöse Therapie, Schwangerschaft ). Beim HNF-1A- und HNF-4A-MODY ist oft initial eine diätetische Therapie ausreichend. Im Verlauf werden Insulinsekretagoga eingesetzt; Metformin hat nur einen untergeordneten Stellenwert. Die meisten Erfahrungen bestehen mit den Sulfonylharnstoffen, Glibenclamid oder Glimepirid; die benötigte Dosis liegt meist unter der beim T2D (. Tab. 4). Glinide stellen aufgrund der geringeren 10 Humanmedizin kompakt 2015

11 Hypoglykämierate bei vergleichbar guter Stoffwechselseinstellung eine Alternative dar (. Tab. 4), teilweise werden sie auch in Kombination mit Insulin verbreicht [22, 23]. Erste Daten zeigen eine Wirksamkeit von Glucagon-like-peptid -Analoga (GLP-1-Analoga; Liraglutid, [24]) und Dipeptidylpeptidase-4(DDP-4)-Inhibitoren. Sodium-glucose-linked-cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren könnten ein weiterer Therapieansatz sein, wenn die Insulinsekretion noch ausreichend ist. Ihr Stellenwert bei monogenen Erkrankungen ist jedoch aktuell noch unklar. Bei Progredienz des Diabetes kann im Verlauf eine Insulintherapie erforderlich werden. Andere monogene Diabetesformen, z. B. HNF-1B-, PDX1- und NeuroD-MODY, das Wolfram- Syndrom, mitochondrialer Diabetes und Störungen in der Pankreasentwicklung benötigen aufgrund einer ausgeprägten Insulinsekretionsstörung oft initial bereits eine Insulintherapie. Beim mitochondrialen Diabetes sollte Metformin aufgrund des Laktatacidoserisikos nicht verwendet werden. Ob neue Wirkmechanismen, z. B. GCK-Aktivatoren, in der Therapie eines monogenen Diabetes einen Stellenwert erlangen, ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht abzusehen. Neonataler Diabetes Beim PNDM hängt die Therapie entscheidend vom genetischen Defekt ab. Eine Pankreasagenesie erfordert immer eine Insulintherapie. Bei Säuglingen mit Mutationen in Kaliumkanalgenen (ABCC8, KCNJ11) ist meistens eine langfristige, oft hochdosierte Sulfonylharnstofftherapie sinnvoll, die beim Developmental-delay-epilepsy-neonatal-diabetes-syndrome (DEND)-Syndrom auch die neurologischen Auffälligkeiten bessern kann (. Tab. 4; [25]). Deshalb ist insbesondere bei Säuglingen die frühe genetische Diagnostik von größter Wichtigkeit. Im Erwachsenenalter werden additiv Insulin und Gliptine eingesetzt. Patienten mit Insulinmutationen (INS) benötigen eine dauerhafte Insulintherapie, die aufgrund des niedrigen Insulinbedarfs beim Säugling fast immer mithilfe einer Insulinpumpe durchgeführt wird [10]. Für den frühen Beginn der Insulintherapie sprechen Hinweise auf einen verbesserten Erhalt der Β-Zell-Restfunktion [26]. Monogene Insulinresistenzsyndrome Die Behandlung von schweren monogenen Insulinresistenzsyndromen [12] ist komplex und sollte unbedingt mit Experten für diese seltenen Erkrankungen abgestimmt werden. Therapeutische Ansätze variieren und bestehen beispielsweise bei der Lipodystrophie in einer Kombination aus Ernährung, hochdosierter Metformingabe und Glitazontherapie. In Einzelfällen kann die Gabe von Leptin oder insulin-like growth factor 1 (IGF-1) hilfreich sein [27, 17]. Oft sind im Verlauf eskalierende Insulindosierungen notwendig. Schwangerschaft In der Schwangerschaft muss die Therapie nicht nur vom elterlichen Genotyp, sondern auch davon abhängig gemacht werden, ob es klinische, d. h. insbesondere sonografische Hinweise gibt, dass der Fetus ebenfalls betroffen ist (Makrosomie oder Wachstumsretardierung). Eine pränatale genetische Diagnostik des Fetus, z. B. durch Amniozentese, wird dagegen generell als nichtindiziert angesehen. Die Entwicklung des Fetus entscheidet darüber, wie intensiv die Blutglucoseeinstellung erfolgen sollte bei einer Makrosomie eher normnahe Blutglucoseeinstellung, bei Wachstumsrestriktion eher höhere Blutzuckerwerte [28, 29]. Hierfür ist eine intensive Betreuung vor und während der Schwangerschaft notwendig. Standardbehandlung in der Schwangerschaft ist die Insulintherapie. Dabei können auch die Insulinanaloga Insulin aspart und Insulin lispro verwendet werden, während lang wirksame Insulinanaloga nicht eingesetzt werden sollten. Für Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid) besteht eine Kontraindikation während der Schwangerschaft. Metformin wird in anderen Ländern mit strenger Indikationsstellung verwendet, ist jedoch in Deutschland hierfür nicht zugelassen, sodass es nur als Off-Label-Anwendung im Rahmen eines Heilversuchs verordnet werden kann. Der PNDM ist je nach genetischer Ursache mit hochdosierten Sulfonyl harnstoffen oder Insulin zu behandeln Die Behandlung von monogenen Insulinresistenzsyndromen sollte mit oder durch erfahrene Zentren erfolgen Standardbehandlung in der Schwangerschaft ist die Insulintherapie Sulfonylharnstoffe sind während der Schwangerschaft kontraindiziert Fazit für die Praxis F Viele monogene Diabeteserkrankungen werden nicht als solche diagnostiziert und stattdessen als T1D oder als T2D behandelt. Humanmedizin kompakt

12 F Aufgrund der deutlich verbesserten gendiagnostischen Methoden nehmen die Kenntnisse zu den genetischen Grundlagen stetig zu und zeigen zahlreiche Überlappungen zwischen den beteiligten Genen und möglichen Verlaufsformen. F Die Nomenklatur geht von der numerischen Einteilung (MODY 1 13) zunehmend zu der Benennung nach der zugrunde liegenden genetischen Störung über (z. B. GCK-MODY). Die Termini MODY und NDM dienen der Beschreibung des Phänotyps abhängig von Schwere und Manifestationsalter der Glucoseregulationsstörung. F Aufgrund vielfältiger therapeutischer Konsequenzen sollte ein monogener Diabetes als solcher diagnostiziert und genetisch klassifiziert werden. F In Zukunft sollte eine individualisiertere, an den genauen pathogenetischen Ursachen der Erkrankung orientiertere Therapie des Diabetes durchgeführt werden. Korrespondenzadresse Dr. S. Kummer Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5, Düsseldorf Sebastian.kummer@med.uni-duesseldorf.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. S. Kummer, C. Reinauer, T. Meissner geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. American Diabetes Association (2014) Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 37(Suppl 1):S81 S90 2. Fendler W, Borowiec M, Baranowska- Jazwiecka A et al (2012) Prevalence of monogenic diabetes amongst Polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia 55: Irgens HU, Molnes J, Johansson BB et al (2013) Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry. Diabetologia 56: Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S et al (2013) Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: results from the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab 98: Shields BM, Hicks S, Shepherd MH et al (2010) Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 53: Maassen JA, T Hart LM, Van Essen E et al (2004) Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes 53(Suppl 1):S103 S Estalella I, Rica I, Perez de Nanclares G et al (2007) Mutations in GCK and HNF-1alpha explain the majority of cases with clinical diagnosis of MODY in Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 67: Ellard S, Lango Allen H, De Franco E et al (2013) Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia 56: Rubio-Cabezas O, Ellard S (2013) Diabetes mellitus in neonates and infants: genetic heterogeneity, clinical approach to diagnosis, and therapeutic options. Horm Res Paediatr 80(3): Karges B, Meissner T, Icks A et al (2012) Management of diabetes mellitus in infants. Nat Rev Endocrinol 8: Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJ et al (2000) Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 49: Parker VE, Semple RK (2013) Genetics in endocrinology: genetic forms of severe insulin resistance: what endocrinologists should know. Eur J Endocrinol 169:R71 R Schober E, Rami B, Grabert M et al (2009) Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre database. Diabet Med 26: Thanabalasingham G, Owen KR (2011) Diagnosis and management of maturity onset diabetes of the young (MODY). BMJ 343:d Shields B, McDonald T, Ellard S et al (2012) The development and validation of a clincial prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 55: Carroll RW, Murphy R (2013) Monogenic diabetes: a diagnostic algorithm for clinicians. Genes (Basel) 4: Regan FM, Williams RM, McDonald A et al (2010) Treatment with recombinant human insulin-like growth factor (rhigf)-i/rhigf binding protein-3 complex improves metabolic control in subjects with severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 95: Gao R, Liu Y, Gjesing AP et al (2014) Evaluation of a target region capture sequencing platform using monogenic diabetes as a study-model. BMC Genet 15:13 12 Humanmedizin kompakt 2015

13 19. García-Fernández E, Rico-Cabanas L, Rosgaard N et al (2014) Mediterranean diet and cardiodiabesity: a review. Nutrients 6: Stride A, Shields B, Gill-Carey O et al (2014) Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia 57: Steele AM, Shields BM, Wensley KJ et al (2014) Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 311: Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B et al (2006) Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 29: Becker M, Galler A, Raile K (2014) Meglitinide analogues in adolescent patients with HNF1A-MODY (MODY 3). Pediatrics 133:e775 e Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al (2014) Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 37: Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al (2006) Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 355: Absood A, Gandomani B, Zaki A et al (2013) Insulin therapy for pre-hyperglycemic beta-cell endoplasmic reticulum crowding. PLoS One 8:e Prieur X, Le May C, Magré J, Cariou B (2014) Congenital lipodystrophies and dyslipidemias. Curr Atheroscler Rep 16: Colom C, Corcoy R (2010) Maturity onset diabetes of the young and pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 24: Kleinwechter H, Schäfer-Graf U, Bührer C et al (2011) Gestationsdiabetes mellitus (GDM) Evidenzbasierte Leitlinie zu Diagnostik, Therapie u. Nachsorge der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG). Gestationsdiabetes_EbLL_Endfassung_2011_08_11_.pdf. Zugegriffen: 25. Dez Humanmedizin kompakt

14 springerzahnmedizin.de CME-Fragebogen Bitte beachten Sie: Teilnahme nur online unter: springerzahnmedizin.de Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. Es ist immer nur eine Antwort möglich..?bei? einer 15-jährigen Jugendlichen wird im Rahmen einer Urinuntersuchung zufällig eine Glucosurie festgestellt. Klinische Symptome eines Diabetes werden verneint; der BMI beträgt 20 kg/m 2. Die Nüchternplasmaglucosekonzentration ist 135 mg/dl (7,5 mmol/l). Das Nüchterninsulin beträgt 5 pmol/l. Im ogtt zeigt sich ein 2 h-wert von 150 mg/dl (8,3 mmol/l). Auch die Mutter ist wegen eines Diabetes, der in der Schwangerschaft erstmals festgestellt wurde, mit Metformin behandelt. Welche Aussage ist falsch? Am wahrscheinlichsten handelt es sich um einen monogenen Diabetes, z. B. durch Mutation im GCK-Gen (MODY 2). Eine medikamentöse Therapie ist sehr wahrscheinlich nicht erforderlich. Für Kinder der Jugendlichen besteht ein Diabetesrisiko von 50%. Zur vermuteten Diabeteserkrankung würde ein HbA1c von 6,3% (45 mmol/mol) passen. Ein schwach-positiver Nachweis eines Β-Zell-spezifischen Antikörpers schließt einen monogenen Diabetes aus.?bei? einem 22-jährigen Patienten mit Nieren zysten wurde eine diabetische Stoffwechsellage nachgewiesen. Sie denken an einen monogenen Diabetes durch HNF-1B-Mutationen. Dieser weist typischerweise folgende Besonderheiten auf: Oft wird bereits früh eine Insulintherapie benötigt, um eine gute Stoffwechselkontrolle zu erreichen. Häufig treten Sehstörungen als Begleitsymptom auf. Eine Retinopathie ist charakteristisch. Oft finden sich neurologische Einschränkungen, z. B. durch eine Kleinhirnhypoplasie. Häufig treten Myopathien auf.?sie? vermuten bei einem 16-jährigen Patienten mit Diabetes einen monogenen Diabetes. Welcher anamnestische Hinweis ist nicht typisch für einen monogenen Diabetes in Abgrenzung zum T1D? Diagnose als Zufallsbefund ohne Polyurie und Polydipsie. Die Mutter und der Großvater mütterlicherseits erkrankten früh an Diabetes. Fehlender Nachweis pankreasspezifischer Autoantikörper bei Manifestation. Insulinbedarf der Mutter mit der Diagnose T1D von 0,4 IE/kgKG/Tag 20 Jahre nach Diagnosestellung. Bei Diagnosestellung liegt ein BMI von >25 kg/m2 vor.?für? den neonatalen Diabetes gilt: Die häufigste Ursache sind heterozygote Mutationen im GCK-Gen. Eine Therapie mit oralen Sulfonylharnstoffen ist immer wirkungslos. Ein TNDM ist insbesondere bei Mutationen im Insulingen beschrieben. Autoimmunprozesse sind eine häufige Ursache. Bei einer begleitenden Skelettdysplasie muss insbesondere an ein Wolcott- Rallison-Syndrom gedacht werden.?ein? 35-jähriger Patient mit einem BMI von 27 kg/m 2 und der Diagnose T2D weist eine ungewöhnliche Makulopathie auf. Er berichtet auch über eine im Alter von 5 Jahren diagnostizierte Innenohrschwerhörigkeit. Seine Mutter weist ebenfalls einen Diabetes auf und ist taub. Sie zweifeln an der Diagnose T2D. Welche Antwort zur vermuteten Diabeteserkrankung trifft zu? Der Patient sollte vor einer weiteren Abklärung mit Metformin behandelt werden. Es könnte sich um einen mitochondrialen Diabetes handeln. Die vermutete monogene Diabetesform betrifft nur Männer. Übergewicht ist typisch für die vermutete Erkrankung. Sie wird autosomal-dominant vererbt.?welcher? Aspekt passt nicht zu einem erblichen Insulinresistenzsyndrom? Hirsutismus und Hyperandrogenämie Insulinbedarf von 4 IE/kgKG/Tag Hyperurikämie und gestörte Glucosetoleranz Nüchterninsulin >150 pmol/l, maximales Insulin im ogtt >1500 pmol/l Ausgeprägte Neigung zu Ketoacidosen?Bei? monogenen Diabetesformen wird als Begleittherapie empfohlen: Ausgewogene, kalorisch adäquate Ernährung Regelmäßige Einnahme von Vitamin-B12- Präparaten An 6 Tagen/Woche 15 min Sport Erlernen einer Entspannungsmethode Bariatrische Chirurgie zur schnellstmöglichen Körpergewichtsreduktion 14 DCME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen unter springerzahnmedizin.de Humanmedizin kompakt 2015

15 -Fragebogen?Maturity? Onset Diabetes of the Young in der Schwangerschaft. Welche Aussage ist richtig? Bei GCK-MODY der Mutter sollte eine Amnio zentese zur genetischen Diagnostik des Fetus erfolgen. Ob ein GCK-MODY der Mutter in einer Schwangerschaft medikamentös behandelt werden muss, hängt auch vom intrauterinen Gedeihen des Kindes ab. Eine Therapie mit oralen Antidiabetika in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Bei vom Vater vererbter GCK-Mutation des Fetus und gesunder Mutter ist immer eine Makrosomie des Kindes bei Geburt zu erwarten. Das Alter, wann sich ein HNF-1A-Diabetes manifestiert, hängt nicht davon ab, ob die Mutation von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde.?bei? einem Neugeborenen mit NDM ergab die genetische Diagnostik eine den ATP-sensitiven Kaliumkanal aktivierende Mutation im KCNJ11-Gen. Welche Aussage ist richtig? Der Befund ist eine äußerst seltene genetische Ursache des PNDM. Bei dem bislang mit Insulin (Pumpentherapie) behandelten Kind sollte ein Therapieversuch mit Sulfonylharnstoffen unternommen werden. Die Erkrankung ist grundsätzlich transient. Es handelt sich um einen T1D. Die Erkrankung wird durch eine Pankreashypoplasie verursacht.?mit? welcher Häufigkeit liegt einem Diabetes eine monogene Ursache zugrunde? <0,5% 1 4% 5 10% 11 15% 16 20% Den genauen Teilnahmeschluss erfahren Sie unter springerzahnmedizin.de. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen. Humanmedizin kompakt

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