Zwei Jahre Erfahrungen mit Abirateronacetat

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1 Neue Impulse für die mcrpc-therapie Zwei Jahre Erfahrungen mit Abirateronacetat Berlin (6. September 2013) - Die Zulassung von Abirateronacetat (Zytiga ) vor zwei Jahren stellte einen deutlichen Fortschritt in der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mcrpc) dar. Ende 2012 hat der steroidale Androgen-Biosynthese-Hemmer zudem eine Indikationserweiterung erhalten. Seither kann er in Kombination mit Prednison/Prednisolon beim mcrpc nach Versagen der Androgendeprivation sowohl vor als auch nach einer Chemotherapie mit Docetaxel zum Einsatz kommen.1* Aktuelle Daten sprechen dafür, dass chemonaive Patienten Abirateronacetat unter Umständen möglichst früh im Rahmen der zugelassenen Indikation erhalten sollten.2 Die Prognose der Patienten mit Prostatakarzinom ist heute zwar gut, doch von den insgesamt knapp betroffenen Männern in Deutschland befinden sich rund in einer palliativen Situation, weil sich bei ihnen bereits Metastasen entwickelt haben.3 Sie erhalten in der Regel eine primäre Androgendeprivation (AD), bestehend aus der Gabe eines LHRH-Antagonisten bzw. -Agonisten oder einer 1 / 10

2 Orchiektomie.4 In den meisten Fällen (80-90%) spricht der Krebs hierauf zwar zunächst an, bemerkbar an einem Rückgang der Beschwerden, einer Verkleinerung des Primärtumors bzw. der Metastasen, einem Abfall des Serumtestosteronspiegels (auf Kastrationsniveau <20-50 ng/dl) und einem Rückgang des PSA-Wertes.3 Innerhalb von schätzungsweise durchschnittlich 36 Monaten schreitet die Erkrankung jedoch trotz weiterer AD fort, was sich am Wiederanstieg des PSA-Werts und/oder an Symptomen wie Schmerzen infolge von Knochenmetastasen zeigt.3,4 Weitere Hormonmanipulationen Nach Angaben von Prof. Dr. Kurt Miller von der Berliner Charité folgen dann weitere Hormonmanipulationen wie die Addition eines Antiandrogens zur LHRH-Therapie, um eine maximale Androgenblockade zu erzielen, und anschließend der Wechsel oder der Entzug des Antiandrogens.4 Diese Schritte würde die aktuelle Leitlinie der European Association of Urology (EAU) noch empfehlen, doch aufgrund der schlechten Evidenz frage man sich, was davon noch zeitgemäß sei, betonte Miller. Zu weiteren, bislang daran anschließend empfohlenen Therapien gehörten Hormonmanipulationen mit 2 / 10

3 Wirkstoffen, die teilweise hierfür nicht zugelassen sind oder nicht mehr zur Verfügung stehen. In der aktuellen EAU-Leitlinie spielen diese Optionen laut Miller aufgrund der Fortschritte in der Therapie inzwischen eine untergeordnete Rolle und werden im empfohlenen Therapiealgorithmus nicht mehr genannt.4 Innovative Therapieoptionen für das mcrpc Die nachlassende Wirksamkeit der AD ist auf sehr unterschiedliche Resistenzmechanismen zurückzuführen, von denen viele die Signalkaskade des Androgenrezeptors betreffen.4 Ein (m)crpc liegt definitionsgemäß vor, wenn unter den genannten Hormonmanipulationen die PSA-Werte trotz eines Serumtestosteronspiegels im Kastrationsbereich (<50 ng/dl oder <1,7 nmol/l) wiederholt erhöht sind.4 Demnach greifen die bislang üblichen Kastrationsstrategien nicht mehr, so dass der Tumor wieder hormonabhängig wachsen kann.4,5 3 / 10

4 Durch Zulassungen der letzten Jahre stehen für die rund betroffenen mcrpc-patienten heute jedoch innovative antihormonelle (Abirateronacetat bzw. Zytiga, Enzalutamid) und auch zytostatische Therapiestrategien (Docetaxel, Cabazitaxel) zur Verfügung, die in diesem Stadium noch wirken können.3,4 Lange war allerdings Docetaxel die einzige Erstlinientherapie nach AD-Versagen, weil die übrigen Substanzen ihre Erstzulassung für die Zweitlinientherapie erhalten haben. Da das Zytostatikum aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen vor allem symptomatischen mcrpc-patienten empfohlen wird, gab es bis vor kurzem eine Therapielücke bei mcrpc-patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf.3,6 So zeigte die Analyse eines deutschlandweiten klinischen Prostata-Registers, dass die Mehrzahl der gut nicht oder mild symptomatischen mcrpc-patienten bislang keine effektive Therapie erhielt.3 COU-AA-302: Besseres Ansprechen bei günstiger Prognose Diese Lücke lässt sich womöglich zum Beispiel durch die 4 / 10

5 Indikationserweiterung von Abirateronacetat schließen: Seit Ende 2012 kann der orale Androgen-Biosynthese-Inhibitor in Kombination mit Prednison/Prednisolon nicht nur bei mcrpc-patienten nach Versagen von Docetaxel, sondern auch bei nicht oder mild symptomatischen mcrpc-patienten nach Versagen der Androgendeprivation eingesetzt werden, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.1 Die Indikationserweiterung basiert auf der Phase-III-Studie COU-AA-302, in der chemonaive, nicht oder mild symptomatische mcrpc-patienten aufgrund eines Progresses unter Androgendeprivation entweder Abirateronacetat oder Placebo jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon erhalten hatten (Abirateron vs. Placebo).7 Nach einem Follow-up von im Median 27,1 Monaten lag das mediane Gesamtüberleben bei 35,3 (Abirateron) vs. 30,1 (Placebo) Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,79, p=0,0151), so dass sich das relative Risiko zu versterben um 21% reduzierte.7 Es zeigte sich ein starker Trend für eine Überlegenheit von Abirateron, doch der Unterschied erreichte nicht das im Studienprotokoll für die Interimsanalyse vorgegebene Signifikanzniveau von p=0, In einer Post-hoc-Analyse der Studie wurde die Signifikanz allerdings in einer Subgruppe von 560 Patienten erzielt, die zu Beginn einen niedrigen PSA-Wert ( 114 ng/ml) und keine tumorbedingten 5 / 10

6 Schmerzen (Frage 3 des Brief Pain Inventory Short Form : Score 0 1) hatten: In dieser sogenannten Günstige-Prognose-Gruppe reduzierte Abirateron gegenüber Placebo die Sterblichkeit signifikant um fast 40% (HR 0,608), der p-wert betrug 0, Eine signifikante Überlegenheit von Abirateron gegenüber Placebo zeigte sich ebenfalls sowohl in der Gesamt- als auch in der Günstige-Prognose-Gruppe bei dem zweiten koprimären Endpunkt, dem radiologisch progressionsfreien Überleben (je p<0,0001), sowie bei allen sekundären Endpunkten, unter anderem der medianen Zeit bis zum Beginn der Opiattherapie aufgrund tumorbedingter Schmerzen (je p<0,05).2,7 Abirateron plus Prednison/Prednisolon erziele demnach ein besonders gutes Ansprechen bei frühem Einsatz nach Versagen der Androgendeprivation, wenn der Patient noch keine tumorbedingten Schmerzen und einen niedrigen bis mäßig erhöhten PSA-Wert habe, hob Prof. Dr. Jürgen Gschwend vom Klinikum rechts der Isar in München hervor.2 GB-A: Beträchtlicher Zusatznutzen 6 / 10

7 Die aktuelle EAU-Leitlinie empfiehlt mittlerweile den Einsatz von Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon bereits als Option bei unzureichender Wirksamkeit des Antiandrogenentzugs.4 Als weitere Möglichkeit nennt sie den Einsatz von Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon nach Versagen von Docetaxel.4 Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) stufte das Ausmaß des Zusatznutzens von Abirateronacetat in der neuen Indikation, also dem Einsatz bei mcrpc-patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist, in seinem Beschluss vom 4. Juli 2013 als beträchtlich ein.8 Er stützt sich in seiner Bewertung auf Ergebnisse zur Mortalität und Morbidität der Studie COU-AA Anmerkung 7 / 10

8 - * Abirateronacetat (Zytiga ) ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon1: zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist. Referenzen 1. Aktuelle Fachinformation Zytiga 2. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga ), Modul 4 A. Stand : 3. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga ), Modul 3 A. Stand : 4. Heidenreich A et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2013, Update March 2013: 8 / 10

9 Letzter Abruf: Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom Aktuel Urol 2011;42: Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. AWMF-Register-Nummer ( OL). Version Aktualisierung 2011: / OL.html, Letzter Abruf: Rathkopf DE, et al. Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized phase III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) without prior chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6): Abstract 5 8. Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach 35a SGB V Abirateronacetat (neues Anwendungsgebiet), Stand : Letzter Abruf: / 10

10 Quelle: Fachpressekonferenz Neue Impulse für die Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms, Berlin, (Veranstalter: Janssen-Cilag). (tb) 10 / 10