Cytokine und Chemokine. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Cytokine und Chemokine Prof. Dr. Albert Duschl

2 Was ist ein Cytokin? Zytokine (cytokines): Sammelbegriff für alle von Zellen produzierten und mit regulatorischen oder effektorischen Eigenschaften ausgestatteten löslichen Peptidmediatoren. Die Mehrzahl der Vertreter dieser sehr heterogenen Gruppe sind glykosylierte Peptide (ca. 150 AS) mit einer monomeren Struktur. Karl Drössler/Diethard Gemsa: Wörterbuch der Immunologie D.h.: - Nicht alle Cytokine sind im Immunsystem aktiv (Bsp Growth Hormone) - Cytokine sind nicht nur Hormone, sondern manchmal auch Effektoren (Bsp TNF- ) - Es gibt auch Faktoren die nicht als Monomere aktiv sind, (Bsp IL-5 ist ein Homodimer, IL-12 ein Heterodimer, TNF- ein Homotrimer, Lymphotoxin- ein Heterotrimer) - Cytokine gehören zu unterschiedlichen Strukturfamilien und die Namen reflektieren nicht die Strukturverwandtschaft. IL-7 und IL-8 sind ganz verschiedene Proteine. - Es gibt die Familie der Cytokinrezeptoren (mit den Unterfamilien Typ 1 und Typ 2) aber das ist ein Eigenname! Manche Cytokine binden an Rezeptoren aus dieser Familie, aber andere an völlig unterschiedliche Rezeptortypen (Bsp EGF an eine Rezeptortyrosinkinase <siehe die Vorlesung über Signaltransduktion im Modul Biochemie>.

3 Bezeichnungen der Cytokine Die Namen haben historische Gründe und sind nur teilweise informativ. Chemokine sind strukturell alle eng verwandt, CSF haben ähnliche Funktionen, aber Interleukin IL-1 bis IL-37 (sic) sind eine heterogene Gruppe. Cytokine wirken endokrin (Syntheseund Wirkungsort getrennt), parakrin (im umgebenden Gewebe) oder autokrin (auf die produzierende Zelle selbst). Ein einzelnes Cytokin kann auch all diese Wege verwenden. Wood: Understanding Immunology

4 Hämatopoiese Die Blutbildung findet im Knochenmark statt, bis auf Ausnahmen wie die Differenzierung von T-Zellen (Thymus) und Mastzellen (peripheres Gewebe). Sie wird von Cytokinen reguliert. Alle Stammzellen sehen gleich aus, mit speziellen Cytokinen konnte man aber Kolonien von Zellen mit differenzierter Morphologie gewinnen. Daher stammt der Name Colony Forming Unit (CFU) oder gelegentlich Blast Forming Unit (BFU). SCF heisst Stem Cell factor, die CSF sind Colony Stimulating Factors (CSF). GM-CSF induziert beipielsweise Granulozyten und Monozyten. Schmidt/Thews/Lang: Physiologie des Menschen

5 Blutzellen Die Lebensdauer der Blutzellen reicht von 6-8 Stunden (Neutrophile) über Tage (Erythrozyten) bis zu lebenslänglich (T/B-Gedächtniszellen). Lymphozyten sind zentral für das adaptive Immunsystem. Myeloische Leukozyten haben Funktionen in adaptiver und angeborener Immunität, Blutgerinnung, Wundheilung etc. Alle Granulozyten und Monozyten können amöboid in Gewebe eindringen (Leukodiapedese). Zwei wichtige verwandte Zellsorten sind geweberesident: Makrophagen (aus Monozyten differenziert) und Mastzellen (ähnlich zu Basophilen, aber andere Marker). Schmidt/Thews/Lang: Physiologie des Menschen

6 Diapedese Die Invasion von Leukozyten ins Gewebe erfolgt über vier Schritte: 1. Rollen am Endothel über konstitutive Adhäsionsmoleküle. 2. Feste Bindung über aktivierte Adhäsionsmoleküle. 3. Migration durch das Endothel. 4. Migration im Gewebe. An den Schritten 2 und 4 sind Chemokine entscheidend beteiligt. Wood: Understanding Immunology

7 Chemokine Chemokine sind Chemo-Attraktoren. Effektorzellen wandern in Gewebe ein, indem sie einer Abfolge von Konzentrationsgradienten verschiedener Cytokine folgen. Daneben sind Chemokine an der Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen beteiligt. Die Strukturen der Chemokine sind untereinander homolog, und die Rezeptoren sind alles G-Protein gekoppelte 7-Helix-Rezeptoren. Allerdings... die Chemokine verwenden ihre Rezeptoren redundant und promiskuitiv, was die Analyse sehr erschwert. Paul: Fundamental Immunology

8 Chemokine: CC und CXC Es gibt zwei grosse Familien, die CC und die CXC Chemokine. Die Bezeichnung richtet sich nach zwei konservierten Cysteinen die bei CC Chemokinen in der Sequenz direkt benachbart liegen, während bei CXC Chemokinen noch eine Aminosäure dazwischen liegt. CC: MCP1-5, MIP-1, RANTES, Eotaxin 1-3 etc. Moderne Namen: CCL1, CCL2 etc. CXC: IL-8, GRO, NAP-2, SDF-1, IP-10 etc. Moderne Namen: CXCL1, CXCL2 etc. CXC Chemokine binden an Rezeptoren mit der Bezeichnung CXCR, CC binden an eine Reihe von CCR. Man kennt 28 Vertreter. CXC Chemokine wirken hauptsächlich auf Neutrophile, CC Chemokine eher auf Makrophagen und T-Zellen. Diese Regel hat aber viele Ausnahmen. Von den CXC Chemokinen sind 17 Vertreter bekannt. Chemokine sind in ihrer aktiven Form Homodimere. Die Strukturen der Monomere für CC und CXC Chemokine sind sehr ähnlich, aber die Dimerstrukturen unterscheiden sich. Es existieren neben CC und CXC auch noch zwei Mini-Familien: Es gibt zwei C Chemokine (Lymphotactin a und b) und ein C(X) 3 C Chemokin (Fractalkin).

9 CXCL8 / IL-8 CXCL8 ist als IL-8 bekannter, der erste Name ist aber technisch korrekt und muß z.b. bei wissenschaftlichen Publikationen verwendet werden. Der Ligand bindet an mehrere Rezeptoren, vor allem CXCR1 und CXCR2. IL-8 ist ein Alarm-Chemokin. Es wird bei Immunreaktionen sehr früh produziert und rekrutiert Leukozyten zu einem möglichen Entzündungsherd. Man kann daher IL-8 verwenden um zu testen ob eine Behandlung entzündungsauslösend ist. Wie Chemokine allgemein liegt auch IL-8 in Lösung hauptsächlich als Homodimer vor. Wikipedia. PDB structure of IL-8, Clore at al. Biochemistry 29: (1990)

10 Chemoattractant Cytokines Chemokine erlauben Regulation auf zwei Ebenen: Expression des Liganden und Expression des Rezeptors. In der Kombination können Zelltypen sehr selektiv rekrutiert werden. Matsushima et al. Inflammation and Regeneration 31:11-22 (2011)

11 Cytokine: Common-Gamma-Familie Teil der adaptiven Immunregulation: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21. Die Cytokine der c Familie verwenden alle eine bestimmte Rezeptoruntereinheit, c (a.k.a. IL-2R Gehören zu den Hämatopoietinen, und zwar zur Unterfamilie der short-chain 4- -Helical Bundles. Zu den long-chain bundles gehören z.b. IL-6, LIF, CNTF und IL-10. Alle Cytokine aus der 4-Helix-Bündel Familie haben eine up-up-down-down Konnektivität, d.h. Helix A und B gehen nach oben, C und D nach unten. Die Verbindungen A-B und C-D müssen daher zwei lange loops sein. Paul: Fundamental Immunology

12 Cytokinrezeptoren Cytokinrezeptoren sind oft Dimere. Rezeptordimerisierung löst intrazelluläre Signalübertragung aus. Manchmal gibt es eine dritte Untereinheit um die Bindungsaffinität zu verbessern (z.b. IL-2, IL-6, IL-15). Die Cytokinrezeptor Typ 1 Familie hat konservierte Cysteine und ein WSXWS- Motiv. Im Typ 2 sind die Cysteine anders angeordnet und WSXWS fehlt. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

13 T H 1/T H 2-Paradigma Tim Mosmann 1986: Es gibt funktionell unterschiedliche Populationen von T-Helferzellen (T H 1, T H 2) die sich nicht durch Oberflächenmarker (CDs) unterscheiden lassen. T-Helfer-Zellen proliferieren unter dem Einfluß von IL-2, aber differenzieren dann in zwei verschiedene Typen. IL-12 bewirkt Differenzierung zu T H 1 Zellen. Quellen für IL-12 sind Makrophagen und Dendritische Zellen (also professionelle APCs). IL-4 bewirkt Differenzierung zu T H 2 Zellen. Primäre Quellen von IL-4 sind bestimmte Typen von T H Zellen, NKT, Mastzellen oder Basophile. Normale TH2 Zellen brauchen IL-4 um IL-4 produzieren zu können. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

14 T H 1-Zellen: Innate Immunity Das wichtigste Effektorcytokin der T H 1- Zellen ist IFN- Als Effektorzellen werden vor allem Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen (CTL) und Neutrophile rekrutiert. Die wichtigste Funktion von T H 1 Zellen ist die Immunabwehr von intrazellulären Bakterien, wie Mycobacterium oder Salmonella. T H 1 Zellen sind mit der Auslösung von Autoimmunerkrankungen assoziiert (Rheumatoide Arthritis, Lupus, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Insulinabhängige Diabetes etc.), für die Aufrechterhaltung der Entzündung sind aber andere T-Zellen erforderlich (T H 17 kommen später). Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

15 T H 2-Zellen: Parasitenabwehr Die wichtigsten Effektorcytokine der T H 2-Zellen sind IL-4 und IL-13 Beide lösen in B-Zellen Klassenwechsel zu IgE aus. IL-5 aktiviert Eosinophile. Als Effektorzellen werden vor allem Mastzellen, Basophile und Eosinophile rekrutiert, die IgE über hochaffine Rezeptoren binden. Eine wichtige Funktion von T H 2 Zellen ist die Immunabwehr von manchen helminthischen Makroparasiten. T H 2 Zellen sind mit Allergie und Asthma assoziiert. Mehr über Allergien hören Sie in späteren Vorlesungen. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

16 Cytokinfunktionen Cytokine sind bewegliche Regulatorelemente. Im Immunsystem spielen sie eine zentrale Rolle für: Die Bereitstellung von Leukozyten im Rahmen der Hämatopoiese Die räumliche Lokalisierung beweglicher Zellen Die Differenzierung von Zellen im Rahmen der Immunreaktion, etwa für T-Zell-Subsets, aber auch für Plasmazellen mit unterschiedlichen Ig-Isotypen Die Aktivierung von Immunzellen Und ganz wichtig: Auch die Inaktivierung von Immunzellen. Wir kommen noch darauf zu sprechen. Verbreitungskarte des Schabrackentapirs (Tapirus indicus) Brooks/Bodmer/Matola: Tapirs: Status survey and conservation action plan