Anwendungsgebiete von Antidepressiva im Kindes- und Jugendalter. J. M. Fegert

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2 Anwendungsgebiete von Antidepressiva im Kindes- und Jugendalter J. M. Fegert

3 Gliederung SSRI Debakel und Aufbereitung durch FDA und EMEA TADS Studie Pharmakoepidemiologie Behandlungsempfehlungen bei der Indikation Depression Behandlungsempfehlungen bei Zwangsstörungen Behandlungsempfehlungen bei Angsterkrankungen

4 Ablauf der Ereignisse aus FDA Sicht BBC Film als Auslöser: The secret of seroxat Mai 2003: MHRA confidential report June, 2003: Regulatory responses to paroxetine signal by MHRA (UK) and FDA July, 2003: FDA request to sponsors of 8 other antidepressant products for pediatric suicidality summary data (modeled after GSK approach) Aug, 2003: Re-evaluation of suicidality data from 8 pediatric supplements Aug, 2003: Wyeth labeling change and Dear Health Care Professional letter for Effexor, and regulatory responses (MHRA) Sept, 2003: FDA internal regulatory briefing

5 Timeline for Key Events Subsequent to Original Paroxetine Report (continued) Sept-Oct, 2003: Responses to FDA s requests for summary data for other antidepressants Oct, 2003: Updated FDA Public Health Advisory and Talk Paper Oct, 2003: FDA request to sponsors of all 9 antidepressant products for patient level pediatric study data sets Oct, 2003: Decision to seek outside review at Columbia Univ. Nov-Dec, 2003: Second request for identification of events of potential interest with regard to suicidality Dec, 2003: MHRA : antidepressant use in pediatric MDD Feb, 2004: FDA hearing & warning by health Canada March, 2004 FDA general warning April, 2004 Congress : suppression of Data by FDA? June 2004 stronger warning by Health Canada Criminal charge against GSK by New York state attorney General August 2004 BmJ and New York Times have access to Dr. Mosholders 33 - page memorandumt stating that there is twice the suicide risk in the use of SSRis than in Placebo FDA launched a criminal investigation to find out who leaked the report September 2004 FDA hearing; October:black box warning

6 Timeline 3 October 2004 black box warning FDA December EMEA CHMP statement: These compounds should generally not be used in this age group BfArm (9.Dez.2004) veröffentlicht deutsche Version des Statements Stellungnahme DGKJP (13.12.) BMJ unterdrückte Prozac Dokumente an FDA übergeben, Dementi Lilly EMEA Red hand letter Atomoxetin

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11 Kritische Sellungnahmen vor allem aus der Erwachsenenpsychiatrie ACNP statement basiert nur auf publizierten Daten Metaanalyse von Khan et al. (2003) mit mehr als erwachsenen Patienten zeigte keine erhöhte Suizidrate (Olfson zeigte in 2 Fallkontrollstudien präsentiert am NCDEU meeting 2005 kein erhöhtes Risiko im Erwachsenenalter und ein erhöhtes Risiko im Jugendalter Möller (2004) wies auf die historische Debatte zu Beginn der Einführung von Prozac hin und die negative abschließende FDA Bewertung Olfson und Shaffer argumentieren zunächst mit dem Rückgang der Suizide allgemein Oehler und Trott (2004) argumentieren basierend auf veröffentlichten Daten und mit Bezug auf die Debatte um das Aktivierungssyndrom in der Erwachsenpsychiatrie gegen eine restriktive Handhabung

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13 CDRS: Adjusted Means 60 Mean CDRS Score - Adjusted entry COMB FLX CBT PBO 30 response Baseline Week 6 Week 12 Stage I Assessments

14 Effect Size 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0-0,2 COMB FLX CBT

15 Data Domain FDA Analysis (T.Hammad) 25 trials conducted in pediatric patients in nine drug development programs + TADS trial Drugs - number of trials: SSRIs Citalopram (Celexa) - 2 Fluoxetine (Prozac) 4 + TADS Fluvoxamine (Luvox) - 1 Paroxetine (Paxil) - 6 Sertraline (Zoloft) - 3 Atypical antidepressants Bupropion (Wellbutrin) - 2 Mirtazapine (Remeron) 1 Nefazodone (Serzone) - 2 Venlafaxine (Effexor XR) - 4

16 Data Domain, continued... Indications - number of trials Major Depressive Disorder (MDD) 15 (+ TADS) Anxiety Disorders Obsessive Compulsive Disorder - 5 Generalized Anxiety Disorder - 2 Social anxiety Disorder/Social Phobia - 1 Attention Deficit Hyperactivity Disorder 2 Two trials excluded (Paxil 453-relapse prevention, Wellbutrin 41-uncontrolled) Trial year: 1983 to 2004 Duration: 4 to 16 weeks

17 Codes for Columbia University Classification 1: suicide attempt (n=27) 2: preparatory actions (n=6) 3: self-injurious behavior, intent unknown (n=24) 4: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect circumstance (n=2) 5: self-injurious behavior, no intent, primarily to affect internal state (n=5) 6: suicidal ideation (n=45) 7: other: accident 8: other: psychiatric 9: other: medical 10: not enough information (n=7) 11: self-injurious behavior, no suicidal intent (n=4) 12: other

18 Study All trials, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight CELE(MDD,18) 0.46 (0.04,4.95) 6.5 CELE(MDD,94404) 1.74 (0.60,5.05) 15.8 EFFEX(GAD, 397) 1.03 (0.07,16.11) 3.1 EFFEX(MDD,382) 7.43 (0.39,141.66) 1.5 EFFEX(MDD,394) (0.57,181.03) 1.6 FLUV(OCD, 01) 5.52 (0.27,112.55) 1.5 PAXIL(MDD,329) 3.78 (0.43,33.21) 3.2 PAXIL(MDD,377) 1.58 (0.33,7.69) 8.1 PAXIL(MDD,701) 1.96 (0.18,21.30) 3.1 PAXIL(OCD, 704) 3.24 (0.13,78.62) 1.5 PAXIL(SAD, 676) 6.62 (0.34,127.14) 1.6 PROZ(MDD, TADS) 4.62 (1.02,20.92) 6.1 PROZ(MDD,HCCJ) 0.30 (0.01,7.02) 4.9 PROZ(MDD,HCJE) 1.01 (0.34,3.03) 18.6 PROZ(MDD,X065) 1.00 (0.15,6.81) 6.2 PROZ(OCD,HCJW) 1.38 (0.06,32.87) 2.1 REMER(MDD,045) 1.58 (0.06,38.37) 2.0 ZOLO(MDD,501001) 6.57 (0.34,125.49) 1.6 ZOLO(MDD,501017) 1.01 (0.15,7.02) 6.2 ZOLO(OCD, 0498) 0.34 (0.01,8.16) 4.6 Overall (95% CI) 1.95 (1.28,2.98) Random-effects 1.75 (1.11, 2.76) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 18

19 Study Paxil, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight PAXIL(MDD,329) 3.78 (0.43,33.21) 18.2 PAXIL(MDD,377) 1.58 (0.33,7.69) 46.3 PAXIL(MDD,701) 1.96 (0.18,21.30) 17.9 PAXIL(OCD, 704) 3.24 (0.13,78.62) 8.5 PAXIL(SAD, 676) 6.62 (0.34,127.14) 9.1 Overall (95% CI) 2.65 (1.00,7.02) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 19

20 Study Prozac, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight PROZ(MDD, TADS) 4.62 (1.02,20.92) 16.2 PROZ(MDD,HCCJ) 0.30 (0.01,7.02) 12.9 PROZ(MDD,HCJE) 1.01 (0.34,3.03) 48.9 PROZ(MDD,X065) 1.00 (0.15,6.81) 16.4 PROZ(OCD,HCJW) 1.38 (0.06,32.87) 5.6 Overall (95% CI) 1.52 (0.75,3.09) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 20

21 Study Zoloft, all indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight ZOLO(MDD,501001) 6.57 (0.34,125.49) 12.9 ZOLO(MDD,501017) 1.01 (0.15,7.02) 49.8 ZOLO(OCD, 0498) 0.34 (0.01,8.16) 37.3 Overall (95% CI) 1.48 (0.42,5.24) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 21

22 Study Effexor, All indications (Fixed effect model) Risk ratio (95% CI) % Weight EFFEX (GAD, 396) EFFEX(GAD, 397) 1.03 (0.07,16.11) 49.5 EFFEX(MDD,382) 7.43 (0.39,141.66) 24.3 EFFEX(MDD,394) (0.57,181.03) 26.1 Overall (95% CI) 4.97 (1.09,22.72) Risk ratio Suicidal Behavior or Ideation [codes 1, 2, & 6] 22

23 Robustness of the risk estimates of suicidal behavior or ideation (codes 1,2, & 6) to event ascertainment: results of outcome 4 possible suicidal behavior or ideation Outcomes Overall RR (95% CI), all trials, all indications Overall RR (95% CI), SSRI MDD trials Suicidal behavior or ideation (codes 1,2, & 6) Possible suicidal behavior or ideation (codes 1, 2, 6 + 3, 10) 1.95 (1.28, 2.98) 2.19 (1.50, 3.19) 1.66 (1.02, 2.68) 1.91 (1.27, 2.89) Note that TADS data are added to all analyses

24 Black box warning der FDA Suicidality in Children and Adolescents Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Drug Name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk with the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. [Drug Name] is not approved for use in pediatric patients except for patients with [Any approved pediatric claims here]. (See Warnings and Precautions: Pediatric Use) Pooled analyses of short-term (4 to 16 weeks) placebo-controlled trials of nine antidepressant drugs (SSRIs and others) in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders (a total of 24 trials involving over 4400 patients) have revealed a greater risk of adverse events representing suicidal thinking or behavior (suicidality) during the first few months of treatment in those receiving antidepressants. The average risk of such events on drug was 4%, twice the placebo risk of 2%. No suicides occurred in these trials.

25 Stichprobe Mikroanalyse von Verläufen 1372 Fragebögen von 42 Patienten 30 weiblich : 12 männlich Mittleres Alter 16;7 Jahre Aufenthaltsdauer: 1 Woche 6 Monate Nur 4 Patienten weniger als 4 Tage 1475 Fragebögen von den Betreuern Hier Beispiele von 2 depressiven Patientinnen

26 Patientin mit Verlauf Fluctin ab Tag 12 bis zur Entlassung; Truxal 20 mg abends von Tag 19 bis Tag 48 Ritzen

27 Patientin mit extremen Tagesschwankungen Fluctin von Tag 57 bis Tag 112; Ritzen

28 Tricyclica sind keine wirksame Behandlungsalternative für Kinder STUDY N AGES DRUG WKS DRG RES PLB RES Kramer A amitriptyline 6 80% 60% Kashani C amitriptyline 4 67% 56% Puig-Antich C imipramine 5 56% 68% Geller C nortriptyline 8 31% 17% Geller A nortriptyline 8 8% 21% Boulos A desipramine 6 50% 33% Kutcher A desipramine 6 48% 35% Kye A amitriptyline 8 56% (72%) 15% (85%) Conclusions: 1. No study provides evidence that treatment with TCA s leads to a more favorable outcome in depressed children and adolescents than does treatment with placebo 2. Meta-analysis also fails to support the superiority of TCA s compared with placebo in pediatric patients

29 Pharmakokinetik Fluoxetin: Kinder proportional höhere Exposition (Wilens et al 2002) Sertralin: kürzere Halbwertszeit im steady state (Aldermann et al. 1998) Paroxetin: ähnlich wie bei Erwachsenen nonlineare Kinetik & große Variabiltät (CYP 2D6), durchschnittlich im Jugendalter schneller verstoffwechselt (Findling 2002) TDM! Citalopram R(-) und S(+): Adoleszente verstoffwechseln beide Substanzen hochsignifikant schneller. (CYP 2C19) (Axelson et al.) S(+) Jugendliche 2 mal tägliche Gaben zu empfehlen da >50% der Probanden t ½ < 19h im steady state Fluvoxamin: Kinder und Frauen höhere Konzentrationen (Cheer & Figgitt 2001)

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40 SSRI Use in Dutch, German & United States Youths: Cause for Concern? Data presented at the International Society of Pharmacoepidemiology meeting, Bordeaux, August 21, 2004 and at the IACAPAP meeting Berlin, August 2004 J. M. Zito, PhD, 1,2, J. M. Fegert, MD, 3 L. van den Berg, PhD, 4 H. Tobi, PhD, 4 Gardner, J.F.,ScM, 1 and K. Janhsen, PhD 5 University of Maryland School of Pharmacy 1 & School of Medicine 2 ; University of Ulm, Germany 3 ; University of Groningen, Netherlands 4 ; University of Bremen 5

41 Methods Data Sources Dutch cohort: 72,570 enrollees German cohort: 480,680 enrollees Mid-Atlantic state S-CHIP* cohort: 125,157 enrollees Antidepressant Medication Utilization Annual Prevalence [& 95% Confidence Interval (CI)]: nr of youths with 1 or more prescription dispensings for an antidepressant (ATD) per 100 youth enrollees in 2000 *Family income up to 200% of federal poverty level

42 Results 2.5 ATD Prevalence per 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in Health-insured Populations in 3 Countries in Year ATD % Prevalenc total male f emale total male f emale total male female Dutch German US S-CHIP

43 Results Prevalence Rate Ratios in Paired Comparisons; US-Dutch, US-German and Dutch-German Prevalence Rate Ratio US-Dutch US-German Dutch-German

44 Results Proportional Subclass Use Among ATD Users in Year 2000 for 3 Subclasses; SSRIs, Other ATDs and TCAs Percent Dutch German US S-CHIP TCA Other ATDs SSRI

45 Results Leading antidepressants as a proportion of all ATD users Dutch German *) US-SCHIP n=390 % n=522 % n=2067 % Drug 1 Paroxetine 27 Imipramine 32 Paroxetine 24 Drug 2 Amitriptyline 16 Amitriptyline 13 Sertraline 23 Drug 3 Fluoxetine 14 Opipramol 12 Fluoxetine 18 Drug 4 Imipramine 14 Doxepine 11 Bupropion 18 Drug 5 Fluvoxamine 9 Fluoxetine 7 Trazodone 7 > 1 drug 5.9% 5.4% 21.3% *) No herbal medicines incuded

46 Weitere Analysen der Daten aus Deutschland unter Berücksichtigung der Johanniskraut-Verordnungen

47 ATD Prevalence ATD Prevalence (incl. JOH) per 100 per Youth 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in Germany Healthinsured Populations in 2 Countries ATD % Prevalence 0,5 0,8 0,4 0,6 0,3 0,4 0,2 0,2 0,1 0 0 Dutch German00 German total male female

48 ATD Prevalence ATD Prevalence (incl. JOH) per 100 per Youth 100 Youth Enrollees Ages 0-19 in Germany Healthinsured Populations in 2 Countries ATD % Prevalence 0,2 0,8 0,16 0,6 0,12 0,4 0,08 0,2 0, Dutch German00 German SSRI total TCA male OAD female JOH

49 ATD ATD Prevalence Prevalence (incl. per JOH) 100 in Youth 2003 per 100 Youth Enrollees Enrollees Ages Ages in Healthinsured Populations in 2 in Germany Countries ATD % Prevalence 0,4 0,8 0,3 0,6 0,2 0,4 0,2 0,1 SSRI total TCA male OAD female JOH 0 0 Dutch German00 German02 0-4y 5-9y 10-14y 15-19y

50 ATD ATD Prevalence Prevalence (incl. per JOH) 100 in Youth 2003 per 100 Female Enrollees Youth Ages Enrollees 0-19 in Healthinsured Populations in Germany in 2 Ages 0-19 Countries 0,6 0,8 ATD % Prevalence 0,4 0,6 0,4 0,2 0,2 SSRI total TCA male OAD female JOH 0 0 Dutch German00 German02 0-4y 5-9y 10-14y 15-19y

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52 Klinisches Fazit SSRI Fegert & Herpertz- Dahlmann 2004 und 2005 Unterscheidung zwischen Indikationen Zwang (NNT <2), Angst (NNT 3), PTSD Depression (NNT 4) NNH >50 Unterscheidung nach Altersgruppen Unterscheidung nach Schweregrad der Depression und Aktivierung etc. (insbesondere SIB) Fortführung einer begonnen SSRI Therapie Bei guten Behandlungserfolgen: Eltern und Patienten ausführlich informieren insbesondere vor plötzlichem unabgestimmtem absetzen Warnen Kein oder nicht ausreichender Erfolg: Langsam ausschleichen Off label use auf zugelassene Alternativen hinweisen aber wegen der wirkungsbezogenen Evidenz und der Nebenwirkungen von Tricyclica abraten

53 Fazit SSRI nach Black Box und EMEA Neubehandlung von depressiven Störungen abhängig vom Alter und vom Schweregrad (vgl. NICE guideline) Abwägung zu Ungunsten zugelassener (alte Tricyclica, zum Teil Johanniskrautprodukte, primär Fluoxetin) und für off label Alternativen (1) Fluoxetin in USA und seit Juni 06 auch in Europa ab 8J zugelassen (2) Sertralin Wirksamkeit bei Jugendlichen gegeben; keine Evidenz bei Kindern Verhaltenstherapie (ähnlich TADS setting) Eigener therapeutischer Effekt Reduziert Suizidgedanken und Suizidalität Enge Überwachung evtl. stationär anbehandeln wenn Suizidalität und SIB im Vordergrund (evtl. Ziprasidon oder andere Atypika) Cave: Paroxetin und kombinierte Serotonin und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

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55 Information der Patienten und Sorgeberechtigten Risiko in Bezug auf SVV und Suizidalität Von hundert Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt werden, werden ca. 2 oder 3 eine gesteigerte Suizidalität aufweisen, die über das Risiko in der rein z.b. verhaltenstherapeutischen Depressionsbehandlung hinausgeht Enges Monitoring um Suizidalität vorzubeugen und um eine Verschlechterung wahrzunehmen (was sind geeignete Zeiträume?) Güterabwägung zwischen Risiken und Nutzen

56 Güterabwägung z.b. Fluoxetin bei Jugendlichen mit mittelschweren Depr. Bei 100 behandelten Jugendlichen mit mittelschwerer Depression 3-4 Kinder mit gesteigerter Suizidalität oder SIB Wirkung Von 3 Patienten wird einer eine Plazeboresponse haben, einer eine nicht hinreichende Behandlungsresponse und einer eine Response: man muss mindestens 3 oder 4 Patienten behandeln um wirklich eine Medikamentenresponse zu erleben NNT TADS Studie ungefähr 4 100/ (61<Verumresponse> - 35 <Plazeboresponse in %>) Man muss mehr als 50 behandeln um SIB oder Suizidalität zu sehen NNH

57 Checkliste Aufklärung insbesondere bei off label use Aufklärung über Wirkungen und Nebenwirkungen des SSRI - Nachfragen, Einzelfragen dokumentieren! - zur Unterstützung z.b Auszüge aus Black Box Aufklärung darüber, dass das Medikament für diese Altersgruppe nicht arzneimittelrechtlich zugelassen ist Aufklärung über die zugelassene Behandlungsalternative, die aber stärkere Nebenwirkungen und keine empirisch belegten Effekte hat Aufklärung über das Recht, jederzeit den Heilversuch mit SSRI abzubrechen und die Notwendigkeit den Zustand der Patienten zu überwachen und bei Veränderungen Rücksprache mit dem Behandler zu nehmen Aufklärung über haftungsrechtliche Konsequenzen (Debatte um bestimmungsgemäßen Gebrauch) Informationen über bisherige Behandlungserfahrungen,die Leitlinien der Fachgesellschaften, TADS Daten etc.

58 Pharmacotherapy of OCD Evidence of efficacy: level I Meta-analysis of 12 RCT (1,044 children) including clomipramine, fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, and paroxetine Overall effect size: 0.46 [Geller et al. 2003]

59 Behandlung von Zwangsstörungen Clomipramin: 2 placebokontrollierte Studien (Flament et al und De Veaugh-Geiss et al. 1992) und Vergleichsstudie mit Desipramin (Leonard et al. 1989). Dosis mg/d 75 der Patienten zeigten nach 5 Wochen mindestens moderate Verbesserungen.

60 Nebenwirkungen welche in den Studien beobachtet wurden in der Reihenfolge der Häufigkeit: Trockener Mund Somnolenz Schwindel Mündigkeit Tremor Kopfschmerz Verstopfung Appetitverlust Bauchschmerz Übelkeit Schlaflosigkeit Verhaltensaktivierung bis zur Hypomanie

61 SSRIs zur Behandlung der Zwangsstörung Fluoxetin: Drei Doppelblindstudien (Geller et al. 2001, Liebowitz et al. 2002). Ein fix dosed open label trial [20 mg/d], (Semerci und Unal 2001) Sertralin: March et al. 1998, größte kontrollierte Studie bei OCD in Kindern. Nachweis längerer Wirksamkeit in einem long-term open trial [12 Monaten] (Wagner et al. 2003) Fluvoxamin: Eine placebokontrollierte Studie (Riddle et al. 2001) In Deutschland für diese Indikation zugelassen Paroxetin: Wenig Daten (Rosenberg et al. 1999, aber Black-Box Warning) Citalopram: Vergleichbare Effektivität und Tollerabilität zu anderen SSRIs (Mukaddes et al. 2003; short-term und Leonard et al. 1991; long-term). Keine placebokontrollierten Studien.

62 Augmentation Augmentationsstrategien: Kombination von Clomipramin und SSRI, niedrige Clomipramin dosis, mg/d (Figueroa et al. 1998). Kombination mit Risperidon (Keuneman et al. 2005). Kombination mit Halloperidol und Pimozid (Schapiro et al Achtung häufige Nebenwirkungen, welche zu Abbruch führten) PANDAS (Swedo et al. 1998). Eventuell Antibiotikatherapie, intravenöse Immunglobulintherapie und Plasmapherese)

63 Pharmacotherapy of GAD and SP Evidence of efficacy: level II (RCT) Imipramine: ES=0.5 (Bernstein et al. 2000) Fluvoxamine: ES=1.1 (RUPP 2001) Fluoxetine: ES=0.4 (Birmaher et al. 2003) Sertraline: ES=1.6 (Rynn et al. 2001) Paroxetine: 77% vs. 38% (Wagner et al. 2004) Venlafaxine (i): ES=0.6 (unpublished) Venlafaxine (ii): ES=0.3 (NS, unpublished)

64 Pharmacotherapy of other anxiety disorders (PTSD, panic, etc.) Only uncontrolled reports are available No conclusion about efficacy is possible

65 Cognitive-behavioral therapy (CBT) of Theoretically grounded childhood anxiety Active ingredient: exposure to induce extinction Of proven efficacy For OCD: combination of CBT + sertraline more effective than each monotherapy Remission rates: COMB: 54%, CBT 39%, sertraline 21%, placebo: 4% (POTS 2004)

66 Child/Adolescent Multimodal Treatment Study (CAMS) To compare CBT, sertraline, and their combination Dx: GAD, SP, SA Placebo-controlled, 12-week RCT 6 sites in the U.S. Projected N=478 (age: 7-17 years) Status: in progress

67 Guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders Reserve pharmacological treatment for children and adolescents who have not responded to psychological treatments and in whom the potential benefits are likely to outweigh potential risks (B) Baldwin et al (British Association for Psychopharmacology)

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