Neue Arzneimittel 2013/2014 eine kritische Bewertung

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1 Fortbildungsveranstaltung Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft in Kooperation mit der Ärztekammer Sachsen- Anhalt und der KV Sachsen-Anhalt in Magdeburg, 12. April 2014 Neue Arzneimittel 2013/2014 eine kritische Bewertung Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg *Interessenkonflikte: Teilnahme an Advisory Boards von Almirall Hermal, Aspera Pharmamarketing, AstraZeneca, Bayer, Bridgehead International, Bristol Myers Squibb, Celgene, Evidera, GlaxoSmithKline, Gerson Lehrmann Group, Heron Evidence, Hoffman-La Roche, IMS Health, Novartis Pharma, PMRA Consulting, PriceSpective, TEVA-ratiopharm, Kantar Health

2 Markteinführung neuer Arzneistoffe Zahl der Arzneistoffe Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2013 Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2013), Seite 48. Bewertung nach Fricke: A Innovation, B Verbesserung, C Analogpräparat, D unklarer therapeutischer Stellenwert Gesamtzahl Innovationen Gesamtzahl Innovation Verbesserung Verbesserungen Jahr der Markteinführung

3 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2013 Wirkstoff (27/20 Bew.) Präparat Indikation Zusatznutzen Kommentar Afatinib Giotrif Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom erheblich Nur EGFR-Mutation Del19 (IQWiG) Bosutinib Orphan Bosulif Chronische myeloische Leukämie Nicht quantifizierbar Rücknahme Nov. 2013, Neu Jan Clevidipin Cleviprex Rasche perioperative Blutdrucksenkung Keine Bewertung Colestilan BindRen Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit geringerer Nutzen Häufig Therapieabbruch Dabrafenib Tafinlar Metastasiertes Melanom nicht belegt Vergleich mit Vemurafenib Elvitegravir In Stribild HIV-Infektion nicht belegt Enzalutamid Xtandi Metastasiertes Prostatakarzinom beträchtlich Nur nichtviszerale Metastasierung Fidaxomicin Dificlir Clostridium-difficile-Infektionen beträchtlich Klinikpräparat Herpes-zoster-Impfstoff Zostavex Prävention von Herpes zoster Keine Bewertung Ingenolmebutat Picato Aktinische Keratosen nicht belegt Linaclotid Constella Reizdarmsyndrom mit Obstipation nicht belegt Lipegfilgrastim Lonquex Neutropenie Keine Bewertung Lisdexamfetamin Elvanse ADHS nicht belegt Lixisenatid Lyxumia Typ-2-Diabetes nicht belegt Lomitapid Lojuxta Homozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt Loxapin Adasuve Agitiertheit bei Schizophrenie Keine Bewertung Meningokokken-Impfstoff Bexsero Meningokokkenimpfung Gruppe B Keine Bewertung Nepafenac Nevanac Entzündung bei Kataraktoperationen nicht belegt Zusatznutzen bei 10 von 20 Wirkstoffen nicht belegt (50%). Ocriplasmin Jetrea Vitreomakuläre Traktion (VMT) beträchtlich Nur leichte Sehbeeinträchtigung Pertuzumab Perjeta HER2+ metastasierter Brustkrebs beträchtlich Nur viszerale Metastasierung Piperazin + Dihydroartemisinin Bexsero Plasmodium falciparum-malaria Freistellung Pockenimpfstoff Imvanex Aktive Immunisierung gegen Pocken Keine Bewertung Pomalidomid Orphan Imnovid Multiples Myelom beträchtlich Gesamtüberleben 12,7 vs 8,1 Mo. Ponatinib Orphan Iclusig akute Lymphoblastenleukämie (PhC+) Nicht quantifizierbar Regorafenib Stivarga Metastasiertes Kolorektalkarzinom gering Gesamtüberleben 194 vs 152 Tage Teriflunomid Aubagio Multiple Sklerose nicht belegt 50% teurer als Betainterferon Vismodegib Erivedge Basalzellkarzinom gering Nur lokal fortgeschrittenes Basalzell-Ca

4 Osterloh F: Dtsch Ärztebl 110: A 2403, 29. November 2013.

5 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2014 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Avanafil Spedra Canagliflozin Invokana Cobicistat Tybost Defibrotid Defitelio Dimethylfumarat Tecfidera Dolutegravir Tivicay Levosimendan Simdax Macitentan Opsumit Influenzaimpfstoff Aflunov Sofosbuvir Sovaldi Kadcyla Trastuzumab Emtansin Turoctocog alfa NovoEight Vilanterol + Fluticasonfuroat Relvar Berlin-Chemie Janssen Gilead Gentium Biogen idec ViiV Healthcare Orion Pharma Actelion Novartis Gilead Roche Novo Nordisk GlaxoSmithKline Erektile Dysfunktion Typ-2-Diabetes Pharmakokinetischer Verstärker (Booster) von Atazanavir oder Darunavir Schwere hepatische venookklusive Erkrankung bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation Orphan Schubförmig remittierende multiple Sklerose HIV-Infektion Akut dekompensierte schwere chronische Herzinsuffizienz Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) Orphan Aktive Immunisierung gegen H5N1-Influenza-A-Virus Chronische Hepatitis C HER2-positiver, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs nach Vorbehandlung mit Trastuzumab und Taxan Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A Asthma bronchiale, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

6 Canagliflozin, Invokana Zweiter SGLT2-Inhibitor Indikation: Typ-2-Diabetes Sodium Glucose Transporter 1 SGLT1 Filtriert 180 g Glucose/d Sodium Glucose Transporter 2 SGLT2 Schindler et al.: Internist 53: (2012)

7 Kurosaki & Ogasawara: Pharmacol Ther 139: (2013) SGLT2-Inhibitoren Boehringer/Lilly 1835 aus Apfelbaumrinde isoliert 1886 künstlicher Diabetes Bristol-Myers-Squibb/AstraZeneca Jan FDA-Zulassung abgelehnt Nov EMA-Zulassung Jan FDA-Zulassung Chugai/Sanofi Astellas Josef von Mehring Professor für Innere Medizin in Halle Janssen-Cilag März 2013 FDA-Zulassung Nov EMA-Zulassung Taisho

8 Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: (2013)

9 Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: (2013)

10 Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: (2013)

11 Nebenwirkungen von Canagliflozin 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: (2013)

12 Canagliflozin bei Nierenfunktionsstörung

13 Nutzenbewertung von Dapagliflozin

14 Vertriebsstopp von Forxiga aufgehoben DAZ Internet:

15 Canagliflozin, Invokana SGLT2-Inhibitor Indikation: Typ-2-Diabetes als Monotherapie durch Diät und Bewegung sowie als Add-on Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika bei unzureichender Blutzuckerkontrolle. Vorteile: Stärkere Gewichtsabnahme als mit Glimepirid, bisher kein Blasenkrebsrisiko. Nachteile: Harnwegsinfektionen (Frauen 11 14% vs 2%), keine Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion. DDD-Bruttokosten Invokana 100 Tbl. 300 mg (DDD 300 mg) 357, /Jahr Forxiga 98 Tbl. 10 mg (DDD 10 mg) 115, /Jahr Januvia 98 Tbl. 100 mg (DDD 100 mg) 159, /Jahr Metformin Atid 180 Tbl mg (DDD 2 g) 16,31 33 /Jahr Glimepirid Heumann 180 Tbl. 2 mg (DDD 2 mg) 24,13 49 /Jahr

16 Dimethylfumarat, Tecfidera Immunmodulator

17 Vergleich Dimethylfumarat und Placebo 1234 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 38,5 J.; 1,3 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt: Schubrate in 2 Jahren. Gold R et al: N Engl J Med 367: (2012) DEFINE

18 Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: (2012) CONFIRM 24% vs Glatiramer

19 Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: (2012) CONFIRM Progression der Behinderung

20 Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: (2012) CONFIRM

21 Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: (2012) CONFIRM Appendix Lymphozyten LLN = lower limit of normal

22 PML nach Behandlung mit Fumaderm Ermis U et al: N Engl J Med 368: (2013) PML: Progressive multifocal leukoencephalopathy, IRIS: Immune reconstitution inflammatory syndrome

23 Warnhinweis zur Anwendung von Tecfidera Fachinformation von Tecfidera

24 Bewertung von Dimethylfumarat, Tecfidera Indikation Schubförmig-remittierende multiple Sklerose Vorteile: Besser wirksam als Glatiramer (Copaxone ), Schubrate gesenkt: 44% versus 29% mit Glatiramer. Nachteile: Progression der Behinderung unverändert, Lymphozytenzahl gesenkt, PML-Fälle mit Fumaderm. DDD-Bruttokosten Tecfidera 56 Kps. 240 mg (DDD 480 mg/d) 2.171, /Jahr Gilenya 28 Kps. 0,5 mg (DDD 0,5 mg/d) 2.346, /Jahr Aubagio 184 Kps. 14 mg (DDD 14 mg) 5.557, /Jahr Extavia 45 Durchstechfl. 250 µg (DDD125 µg) 4.140, /Jahr

25 Levosimendan, Simdax Calcium-Sensitizer

26 Levosimendan bei Herzinsuffizienz 203 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Primärer Endpunkt: 30% Anstieg des Herzzeitvolumens, 25% Abnahme des Lungenkapillaren-Verschlussdrucks nach 24 h. Follath et al: Lancet 360: (2002) LIDO h

27 Levosimendan bei Herzinsuffizienz 203 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Primärer Endpunkt: 30% Anstieg des Herzzeitvolumens, 25% Abnahme des Lungenkapillaren-Verschlussdrucks nach 24 h. Follath et al: Lancet 360: (2002) LIDO 0,1 0,2 µg/kg/min über 24 h 27 Todesfälle 5 µg/kg/min über 24 h 38 Todesfälle p<0,029

28 Levosimendan bei Herzinsuffizienz

29 Levosimendan bei Herzinsuffizienz 0

30 Bewertung von Levosimendan, Simdax Indikation Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz, wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist. Nachteile: Widersprüchliche Ergebnisse klinischer Studien. Keine Zulassung durch FDA. DDD-Bruttokosten Simdax 2,5 mg/ml 5 ml (WHO-DDD 11 mg) 872,00 767,36 /24 h

31 Sofosbuvir, Sovaldi NS5B-Polymerase-Inhibitor Indikation: Chronische Hepatitis C in Kombination mit anderen Arzneimitteln (Ribavirin + Peginterferon alfa 2a) Carboxylesterase, Cathepsin A, H1NT1 Leberzelle Kinasen Sofosbuvir Pyrimidinnukleotidanalog Prodrug schnelle hepatische Metabolisierung HWZ des renalen Metaboliten h Dosis: 1mal 400 mg/tag oral Keating & Vaidya: Drugs 74: (2014) Aktiver Metabolit Phosphorylierung zum Triphosphat Inhibitor der HCV NS5B-Polymerase

32 Replikation des Hepatitis C-Virus Cornberg M et al: Internist 55: (2014)

33 Ersttherapie der Hepatitis C-Genotyp 1 Cornberg M et al: Internist 55: (2014)

34 Epidemiologie des Hepatitis C-Virus Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: (2011)

35 Epidemiologie des Hepatitis C-Virus Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: (2011)

36 Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C Lawitz E et al: N Engl J Med 368: (2013) NEUTRINO, FISSION Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3

37 Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3 Lawitz et al: N Engl J Med 368: (2013)

38 Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C Lawitz et al: N Engl J Med 368: (2013) Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3

39 Bewertung von Sofosbuvir, Sovalda Indikation: Chronische Hepatitis C in Kombination mit anderen Arzneimitteln (Ribavirin + Peginterferon alfa 2a) Vorteile: Genotyp 1: Besseres dauerhaftes virologisches Ansprechen bei Ersttherapie (90%) als mit Telaprevir (67%), Genotyp 2/3: Sofosbuvir + Ribavirin wirksamer, schneller wirksam und besser verträglich als Peginterferon + Ribavirin. Nachteile: Selten Anämie und Leukopenie. DDD-Bruttokosten Sovaldi 28 Kps. 400 mg (DDD 400 mg) , /12 Wo. Copegus 168 Tbl. 200 mg (DDD 1000 mg) 673, /12 Wo. Pegasys 180 µg 12 Fertigspr. (DDD 26 µg) 3.362, /12 Wo. Incivo 168 Tbl. 375 mg (DDD 2250 mg) , /12 Wo.

40 Bewertung von Sofosbuvir, Sovalda Cohen J: Science 342: (2013)