Trauma Nierenersatz: wie vermeide ich Kollateral-Schäden durch Nierenersatztherapie?

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1 Trauma Nierenersatz: wie vermeide ich Kollateral-Schäden durch Nierenersatztherapie? DIVI 30.Nov.2016 Stefan John Medizinische Klinik 4 Intensivmedizin / Nephrologie Klinikum Nürnberg Universität Erlangen-Nürnberg Klinikum Nürnberg

2 AKI Eine inflammatorische Systemerkrankung Urämie AKI Distant Organ Injury mediators / cytokines oxidative stress complement activation vascular permeability Metabolic disorders Niere als Opfer und Täter Nierenersatz Therapie RRT hohe Qualität hohe Dosis - früh? Scheel PJ et al. Kidney Intern 2008; 74: Immune dysfunction

3 Nierenersatz auf der Intensivstation Immer gut? RRT als unabhängiger Risikofaktor für Mortalität bei kritisch Kranken mit AKI 1303 Patienten: Aufnahme auf 9 ICU s mit S-Crea > 2,0 mg/dl 650 Patienten benötigten RRT 43% 58% Auch nach multiplen Adjustierungen u.a. für Krankheitsschwere (SHARF-Score): RR 1,75 (1,4-2,3) für RRT vs. Conservative Elseviers MM et al. Crit Care 2010; 14:R221 95

4 Nierenersatz bei AKI zu früh - Trauma 80 patients with new septic insult within 24 hrs of first organ failure (no AKI!) randomized to CVVHF 25 ml/kg/h or conventional therapy Result: number and severity of organ failures significantly higher in RRT group! Crit Care Med 2009; 37:

5 Nierenersatz bei AKI wieviel? Dosis RRT wie viel? ATN (2008) + RENAL (2009) Studie AKI / Uremia consequences RRT - Nebenwirkungen? Trauma Nierenersatz Kellum JA, Ronco C. Nat Rev ATN N Engl J Med 2008; 359:7-20, RENAL N Engl J Med 2009; 361:

6 Nierenersatz auf der Intensivstation The dark side Nieren ersatz? Isolierte Nachahmung der exkretorischen Nierenfunktion Kein Ersatz für komplexe regulatorische Funktionen der Niere auf systemische Prozesse Metabolisch Endokrin Immunologisch RRT selbst hat erhebliche negative Auswirkungen auf biologische Funktionen und Organysteme (Nebenwirkungen) Hämodynamik / Organperfusion Inflammatorisches Ereignis Kataboles Ereignis Verluste ungezählter Substanzen Antikoagulation / Blutungen Gefahr von Behandlungsfehlern Dialyttrauma Filtrationstrauma W. Druml, IntensivNews 2009

7 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Hämodynamik Myocardial Stunning Effect of chronic IHD on global and segmental Myocardial Blood Flow measured by PET-CT Hämodynamik Intradialytische Hypotension / Myocardial stunning - Verschlechterung der regionalen Perfusion / Organperfusion McIntyre CW et al. CJASN 2008;3:19-26 McIntyre CW et al. Kidney Int 2009,76:371-75

8 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Hämodynamik Früher septischer Schock CVVH IHD IHD CVVH V.a. intermittierende Verfahren führen zur hämodynamischen Problemen im septischen Schock John S et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:

9 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Hämodynamik Hämodynamik am Nierenersatz ICU / Sepsis / Schock: besonders hohes Risiko für Hypotension bei RRT Ursachen: Ultrafiltration Plasmaosmolarität Ausstrom von Wasser von intravasal nach interstitiell/intrazellulär Myocardial Stunning Zirkulierendes Volumen Ödeme Hirnödem HZV DO 2 Organperfusion Splanchikusgebiet Darm Nieren Endotoxinfreisetzung / Inflammation Gefahr der repetitiven ischämische Schädigung? Schlechteres renales outcome bei IHD vs CVVH? Schneider AG et al. Intensive Care Med 2013,39:

10 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Hämodynamik ATN-Studie Nebenwirkungen einer höheren RRT-Dosis ATN-Studie intensive less-intensive RENAL-Studie N Engl J Med 2008; 359:7-20, N Engl J Med 2009; 361:

11 Nierenersatz auf der Intensivstation The dark side Inflammation Nierenersatz als inflammatorisches Ereignis ausgelöst durch: Endotoxinfreisetzung Translokation aus dem Darm durch Minderperfusion / Ödem Katheterinfekte Bioinkompatibilität (Membranen/Schläuche/Pumpen) - Luft-Blut Kontakt - Antikoagulation (v.a. Heparine) - Verluste antioxidativer / antiinflammatorischer Substanzen Fehlende Entfernung proinflammatorischer Substanzen Urämie / inadäquate RRT-Dosis Katabolismus Aktivierung von Thrombo-, Granulo-, Monozyten, Komplement Zytokine Systemische Inflammation Augmentierung einer bereits bestehenden Inflammation z.b: Sepsis Gerinnungsaktivierung, Katabolismus

12 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Antikoagulation Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis Roland Hofbauer, Doris Moser, Michael Frass, Rainer Oberbauer, Alan D. Kaye, O. Wagner, Stylianos Kapiotis, and Wilfred Druml UF-Heparin LMW-Heparin Citrate Auch Abschwächung des Inflammationstraumas? Hofbauer R et al. Kidney Int 1999;56:

13 Nierenersatz bei AKI wie? Antikoagulation Metaanalyse Regionale Citrat Antikoagulation (RCA) 6 Studien identifiziert; gesamt 658 RRT-Verfahren; Leberversagen ausgeschlossen Lebenszeit des extrakorporalen Kreislaufes Blutungsrisiko Heparin RCA Heparin Überlebensvorteil unklar mangels Evidenz Zhang Z et al. Intensive Care Med 2012; 38: 20-28

14 Renal Replacement Therapy in AKI Trauma? Nieren ersatz ein Trauma für den Patienten Loss of Hemodynamics Hypotension Regional Perfusion Activation of Inflammation and Coagulation Cytokines Complement Mediators Cellular Inflammation Nutrients Elektrolytes (PO 4, Mg), Aminoacids (Glutamin) Vitamines Trace Elements (Se, Cu) Antioxidantien / Carnitin etc. Peptides Hormones (Insulin, Catecholamines) Mediators and Cytokines Heat / Energy Medication! Antibiotics! Osmolar Shifts Cellular edema Brain edema Side effects of Anticoagulation Bleeding Clotting Activation of Cells and Inflammation Metabolic Effects

15 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side ATN-Studie Nebenwirkung einer höheren RRT-Dosis Verluste intensive less-intensive N Engl J Med 2008; 359:7-20

16 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Verluste Trauma RRT z.b. Hypophosphatämie PO4 assoziiert mit Muskelschwäche, Atemversagen und Myokarddysfunktion RENAL + ATN: signifikant mehr Hypophosphatämien in Hochdosis-Gruppe! Prospektive Observationsstudie an 321 Patienten mi CRRT Serum PO4-Abfall assoziiert mit: prolongierter Beatmung + Tracheotomie OR 1.81 ( ) nicht mit Mortalität OR 1.16 ( ) Demirjian S et al, NDT 2011

17 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Antibiotika Keine ausreichenden Serumspiegel an CRRT Patienten an CRRT Serumkonzentration > 4xMIC Meronem 81% Piperacillin/Tzb 71% Ceftazidim 53% Cefepime 0% Verluste Patienten an CRRT Hohe Variabilität In 25% nicht ausreichende Spiegel Seyler L et al. Crit Care 2011;15:R137 Roberts DM et al. Crit Care Med 2012;40:

18 Nierenersatz auf der Intensivstation - The dark side Hochdosis HF (HVHF) bei septischem Schock (IVOIRE-Studie) Multizentrisches offenes RCT bei septischem Schock und AKI <24h. High-volume HF 70ml/kg/h (HVHF) vs. Standard-Volume HF 35ml/kg/h (SVHF) innerhalb der ersten 96h nach Beginn RRT. Langwierige Randomisierung über 6 Jahre von 140 Patienten Abbruch! (geplant waren 460 Patienten!) Ergebnis: Kein Unterschied in 28-Tages Mortalität (HVHF 37.9% vs SVHF 40.8%) oder in sekundären Endpunkten: Beatmungsdauer, RRT-Dauer, Erholung Nierenfunktion, Hämodynamik, Zahl und Schwere Organdysfunktion. Mean elimination halflife für Antibiotika signifikant kürzer unter HVHF ( h vs h) Erhebliche Entfernung von Antiinfektiva durch höhere RRT-Dosis!! z.b. Verdoppelung der Clearance für Meropenem oder Piperacillin Joannes-Boyau O et al. Intensive Care Med 2013; 39: Verluste Studie unterstreicht potentielles Trauma einer Nierenersatztherapie!

19 Nierenersatz auf der Intensivstation Wie vermeide ich Kollateralschäden Wann brauche ich überhaupt Nierenersatz? Section 5: Dialysis Interventions for Treatment of AKI Nierenersatz - Beginn KDIGO 5.1.1: Initiate RRT emergently when life-threatening changes in fluid, electrolyte, and acid-base balance exist. (Not Graded) 5.1.2: Consider the broader clinical context, the presence of conditions that can be modified with RRT, and trends of laboratory tests rather than single BUN and creatinine thresholds alone when making the decision to start RRT. (Not Graded) Kidney Intern Suppl 2012; 2:1-138

20 Nierenersatz bei AKI wann? Akute Behandlungsindikationen bei ANV Timing Spät - Absolute Indikation Azidose - metabolisch E lektrolytentgleisung - Hyperkaliämie I ntoxikation Oedeme Hyperhydratation, Lungenödem Urämie Früh - ph<7,15 K + > 6mmol/l+EKG z.b. Metformin Diuretika resistent HST> mg/dl Prophylaktisch? Akkumulation von Flüssigkeit und Toxinen vermeiden HST?, Crea?, AKI-Stadium?, Volumenüberladung?, Biomarker?

21 Nierenersatz bei AKI wann? Timing AKIKI STUDY-group, multi-zentrisches RCT, nicht-verblindet AKI III + Beatmung oder Katecholamine oder beides keine lebensbedrohliche RRT-Indikation Early RRT n=311 Start sofort < 6h nach Random AKI III n=620 Sepsis in 80% Delayed RRT n=308 Start nur bei Schwerer Hyperkaliämie Metabolischer Azidose Lungenödem BUN >112mg/dl Oligurie > 72h Primärer Endpunkt: Überleben am Tag 60 Gaudry S et al. NEJM 2016;375:122-33

22 Nierenersatz bei AKI wann? Timing Mehr Katheter Infektionen 10% vs 5% p=0.03 Mehr Hypophosphatämien Early RRT n= Todesfälle 48.5% 95%CI % Delayed RRT n= Todefälle 49.7% 95%CI % 49% (n=151) ohne RRT! Früherer Beginn Diurese p<0.001 Gaudry S et al. NEJM 2016;375:122-33

23 Nierenersatz bei AKI wann? Timing Ist später Dialysebeginn damit in jedem Falle besser? Delayed RRT Mortalität 49.7% Erhöhter Diuretikaeinsatz 36.5% vs 1.3% 50 hrs später RRT Zeit zur Behandlung (Diuretika, Hyperkaliämie, Azidose) Identifizierung von Pat. die keine RRT benötigen Zeit für klinische Verschlechterung (mehr Vasopressoren!, SOFA- Score, Metabolisch Blutungen, Dauer RRT Mortalität 37.1% SAPS at baseline Early RRT Mortalität 48.5% Mortalität 61.8% SAPS at baseline Notwendigkeit einer dynamischen und individuellen Risikostratifizierung zur Identifizierung von Patienten die RRT überhaupt benötigen! Gaudry S et al. NEJM 2016;375:122-33

24 Nierenersatz bei AKI wann? Timing Entscheidung für oder gegen RRT? Notwendigkeit einer dynamischen und individuellen Risikostratifizierung zur Identifizierung von Patienten die RRT? überhaupt benötigen! Keine RRT RRT Zu spät Metabolische Entgleisung schlechteres Überleben schlechtere funktionelle Erholung längerer LOS Richtiger Zeitpunkt Bessere Biomarker? Metab. Kontrolle Volumenkontrolle besseres Überleben bessere funktionelle Erholung kürzere LOS Zu früh Spontane Erholung RRT Komplikationen RRT-Trauma

25 Nierenersatz bei AKI wann? Timing ELAIN-Trial, single-center RCT, n=231, Beginn RRT < 8h nach AKI II + NGAL > 150 ng/ml vs innerhalb 12h nach Erreichen AKI III oder kein RRT notwendig. Early RRT n=112 Start < 8h nach AKI II Zarbock A et al. JAMA 2016; 315: AKI II + NGAL >150ng/ml + Sepsis oder Vasopressoren Flüssigkeit >10% pao 2 /FiO 2 <300mmHg SOFA 2 n=231 Primärer Endpunkt: Überleben am Tag 90 Delayed RRT n=119 Start < 12h nach Stad. III od. absolute Indikation oder kein RRT

26 Nierenersatz bei AKI wann? Timing Early RRT n= Todesfälle 39.3% -15.4% HR %CI p=0.03 Delayed RRT n= Todesfälle 54.7% Nur 9.2% (n=11) ohne RRT! Zarbock A et al. JAMA 2016; 315:

27 Nierenersatz bei AKI wann? Timing Wann? Konservativ nicht behandelbare lebensbedrohliche Komplikation Absolute RRT-Indikation nein Optimierung Hämodynamik Intravaskuläres Volumen MAP > 65 mmhg Nephrotoxische Medikamente ab Monitoring Volumen Status,Organdysfunktionen Krankheitsschwere, AKI-Trend Persistierendes AKI + Urin Output ml/24h Progressive Azidose ph 7.25 Volumenakkumulation 10% KG Zunehmendes Lungenödem Entwicklung oder fortschreitende nicht-renale Organdysfunktionen ja ja Start RRT Renal support RRT früh erwägen Nutzen vs Trauma nach: Ostermann M, NDT 2012

28 Nierenersatz auf der Intensivstation RRT Differentialtherapie Wie vermeide ich Kollateralschäden The dark side So wenig Trauma wie möglich Individuelle Anpassung der RRT an individuellen Patienten in jeweiliger klinischer Situation! Hämodynamik / Organperfusion Inflammation Katabolismus Verluste ungezählter Substanzen Antikoagulation / Blutungen Gefahr von Behandlungsfehlern RRT-Dauer und Dosis z.b. CRRT / SLEDD RRT - so wenig wie möglich, nur so viel wie nötig (20-30ml/kg/h) Citrat? Supplementationen keine unnötig hohe RRT-Dosis! Supplementationen Citrat RRT-Dauer Intermittierende Verfahren RRT - so wenig & so einfach wie möglich Vielen Dank!

29 AKI KDIGO Nierenersatz Wann? Konservativ nicht behandelbare lebensbedrohliche Komplikation Absolute RRT-Indikation ja Start RRT nein Optimierung Hämodynamik Intravaskuläres Volumen MAP > 65 mmhg Nephrotoxische Medikamente ab Monitoring Volumen Status,Organdysfunktionen Krankheitsschwere, AKI-Trend Renal support Persistierendes AKI + Urin Output ml/24h Progressive Azidose ph 7.25 Volumenakkumulation 10% KG Zunehmendes Lungenödem Entwicklung oder fortschreitende nicht-renale Organdysfunktionen ja RRT früh erwägen