Versorgungsfokus RHEUMA. mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet

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1 Versorgungsfokus RHEUMA mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet 2015

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3 Versorgungsfokus RHEUMA mit einem Beitrag von Prof. Dr. Jürgen Braun, Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet

4 4 Versorgungsfokus RHEUMA Vorwort Biosimilars als Chance für die Therapie der rheumatoiden Arthritis Biosimilars werden schon seit 2007 bei der Patientenbehandlung eingesetzt und besitzen mittlerweile in ihren Therapiefeldern eine hohe Relevanz für die Versorgung. Die im Therapiealltag gesammelten Erfahrungen haben gezeigt, dass Biosimilars bei Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit absolut gleichwertig mit den Referenzprodukten sind, aber zusätzlich relevante Preisvorteile bieten. Mitte Februar 2015 ist mit Infliximab der erste biosimilare monoklonale Antikörper in Deutschland auf den Markt gekommen. Im Vergleich zu bisher verfügbaren Biosimilars ist Infliximab ein nochmals komplexeres Arzneimittel, weshalb die Entwicklungszeit zwischen 6 bis 8 Jahren betrug. Infliximab-Biosimilars haben bereits Ende 2013 die hohen Zulassungsanforderungen der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) erfüllt und ihre Zulassung erhalten. Mit dem Gütesiegel der EMA-Zulassung ist die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Infliximab-Biosimilars nachgewiesen. Die Biosimilars stehen für die Versorgung bereit. Dabei ist es unbestreitbar, dass die Entscheidung über die Versorgung der Patienten mit Infliximab-Biosimilars ausschließlich beim behandelnden Arzt liegt. Infliximab ist das erste entzündungshemmende Biosimilar, das zur Behandlung rheumatologischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew, Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa oder Hautkrankheiten wie Schuppenflechte (Psoriasis) eingesetzt wird.

5 Versorgungsfokus RHEUMA 5 Mit der Einführung von Infliximab-Biosimilars entstehen vor allem neue Chancen für eine verbesserte Patientenversorgung. Nach Analysen des IGES Instituts haben noch immer viele Patientinnen und Patienten in Deutschland nur begrenzt Zugang zu modernen biopharmazeutischen Arzneimitteltherapien. Ein Grund dafür sind auch die hohen Kosten der Therapie mit patentgeschützten Biopharmazeutika. Infliximab-Biosimilars können diese bestehende Versorgungslücke füllen und mehr Patienten zu niedrigeren Kosten versorgen. Denn Infliximab-Biosimilars bringen erstmalig Wettbewerb in diesen Wirkstoffmarkt. Mit dem vorliegenden Versorgungsfokus Rheuma möchten wir über einige grundlegende Aspekte der Biosimilars und deren Einsatz zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis informieren. Einen Beitrag hierzu leistet der anerkannte Rheuma-Experte Professor Jürgen Braun (Ärztlicher Direktor, Rheumazentrum Ruhrgebiet) mit einem Artikel über die Rolle der Biosimilars in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Ergänzt wird dies durch eine Versorgungsanalyse des IGES Instituts sowie durch eine Reihe von Informationen zu Biosimilars.

6 6 Versorgungsfokus RHEUMA Was sind Biosimilars? 1 Ein Biosimilar ist ein Folgeprodukt eines ehemals patentgeschützten Biopharmazeutikums. 2 Biosimilars müssen für ihre Zulassung deutlich umfangreichere Nachweise erbringen als Generika. 3 Ein zugelassenes Biosimilararzneimittel ist genauso wirksam und sicher wie das Referenzarzneimittel. 4 Das zentralisierte Zulassungsverfahren bei der EMA gewährleistet den hohen Qualitäts- und Sicher - heitsstandard der zugelassenen Biosimilars. 5 Die Zulassung durch die EMA ist ein Gütesiegel, auf das sich Ärzte und Patienten verlassen können.

7 Versorgungsfokus RHEUMA 7 6 Ein Biosimilar ist in der Anwendung, Dosierung und Wirksamkeit absolut vergleichbar zum Originalwirkstoff. 7 Biosimilars gleichen der Referenzarznei in dem Maße, wie sich unterschiedliche Chargen der Referenzarznei un- tereinander gleichen. 8 Von Biosimilars kön- nen Patienten profitieren, denen eine Therapie mit dem Referenzpräparat vorenthalten wurde. 9 Biosimilars sind eine Möglichkeit, Wettbewerb zu den teueren Biopharmazeutika zu generieren. 10 Wo immer möglich, sollte aus Kostengründen das Biosimilar eingesetzt werden.

8 8 Versorgungsfokus RHEUMA Prof. Dr. Jürgen Braun, Rheumazentrum Ruhrgebiet Die Rolle von Biosimilars in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Biologika sind Arzneistoffe, die biotechnologisch hergestellt werden. Das erste in einer rheumatologischen Indikation in Deutschland zugelassene Biologikum war der TNF-Blocker Infliximab für die Indikation rheumatoide Arthritis im Jahr Inzwischen (Stand ) sind in Deutschland 10 Biologika für rheumatologische Indikationen zugelassen (Tabelle). Biosimilars sind ebenfalls gentechnologisch hergestellte Arzneimittel, deren Gensequenz und Proteinstruktur nahezu identisch, d.h. ähnlich (mit) der des Referenzprodukts sind. Tabelle: In Deutschland zugelassene Biologika für rheumatologische Indikationen (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) RA rheumatoide Arthritis AS ankylosierende Spondylitis nr-axspa nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis PsA Psoriasisarthritis Biologikum Dosis Indikationen Infliximab (Remicade ) 3-5 mg/kg alle 6-8 Wochen i.v. initial Aufsättigung RA, AS, PsA, Psoriasis, M.Crohn, Colitis ulcerosa Adalimumab (Humira ) 40 mg alle 2 Wochen s.c. RA, AS, PsA, nr-axspa, Psoriasis, M.Crohn, Colitis ulcerosa Golimumab (Simponi ) 50 mg alle 4 Wochen s.c. RA, AS, PsA, Colitis ulcerosa Certolizumab (Cimzia ) 200 mg alle 2 Wochen s.c. initial Aufsättigung RA, AS, nr-axspa, PsA Etanercept (Enbrel ) 50 mg 1x/Woche s.c. RA, AS, nr-axspa, PsA, Psoriasis Abatacept (Orencia ) 10 mg/kg alle 4 Wochen i.v. oder / Woche s.c. Rituximab (Mabthera ) 2 x 1g im Abstand von 2 Wochen i.v.; Wiederholung alle 6-18 Monate Tocilizumab (Ro-Actemra ) 4-8 mg/kg alle 4 Wochen i.v. oder s.c. Ustekinumab (Stelara ) mg alle 6-12 Wochen s.c. Belimumab (Benlysta ) 10 mg/kg alle 4 Wochen i.v. RA RA, ANCA-assoziierte Vaskulitis RA PsA Lupus

9 Versorgungsfokus RHEUMA 9 Die Einführung der Biologika hat die Möglichkeiten für die medikamentöse Behandlung chronisch-entzündlich rheumatischer Erkrankungen erheblich erweitert. In der Rheumatologie werden Biologika heute vor allem eingesetzt, um Patienten, die nicht gut genug auf konventionelle Basistherapeutika wie Methotrexat, Leflunomid und andere angesprochen haben, wirksam antientzündlich zu behandeln dies stellt heute einen wesentlichen Teil der sogenannten Treat-to-Target-Strategie dar, mit der das Ziel verfolgt wird, das Voranschreiten der Erkrankung zu verhindern, Folgeschäden zu vermeiden und die Inzidenz und Ausprägung von Komorbiditäten, die durch die chronische Entzündung bedingt oder getriggert sind, zu reduzieren. Als Teil eines solchen Gesamtkonzepts werden Biologika in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen heute zunehmend und oft mit gutem Erfolg eingesetzt. Die Therapie bedarf einer sorgfältigen Überwachung durch den behandelnden Arzt. Der Einsatz von Biologika ist bis heute mit hohen direkten Kosten verbunden: Die beiden ausgabenintensivsten Medikamente im Jahr 2013 waren dem Arzneimittelreport 2014 (Springer-Verlag) zufolge die TNF-Blocker Adalimumab und Etanercept mit etwas unter 1 Milliarde Euro Nettokosten dies machte etwa 4 % der gesamten Medikamentenausgaben aus eine ziemlich beachtliche Summe. Der Einsatz von Biologika ist bis heute mit hohen direkten Kosten verbunden. In Deutschland wird innovativen Neueinführungen in der Regel ein Patentschutz im Bereich von 20 Jahren gewährt. Für die ersten in der Rheumatologie zugelassenen Biologika wie Infliximab und demnächst auch Etanercept und Adalimumab läuft der Patentschutz daher in absehbarer Zeit aus. Dies gilt auch für Rituximab, welches schon lange vor der Zulassung für die RA zur Behandlung von Lymphomen zugelassen worden war. In einigen europäischen

10 10 Versorgungsfokus RHEUMA In Deutschland ist das Patent von Infliximab im Frühjahr 2015 ausgelaufen. Staaten sind die Patente bereits abgelaufen. So wird das kürzlich von der European Medicines Agency (EMA) zugelassene Biosimilar von Infliximab z.b. in Portugal und einigen nordischen Ländern bereits in der Therapie eingesetzt. In Deutschland ist das Patent von Infliximab im Frühjahr 2015 ausgelaufen. Entsprechend haben inzwischen viele Firmen begonnen, Biosimilars zu entwickeln. Da in der Synthese dieser Proteine in den Mutterzellen wie bei jedem Protein jedoch verschiedene posttranskriptionelle und damit unabhängig von der Gensequenz Modifikationen wie Glykosilierungen auftreten können und die exakten Herstellungsmethoden des Erstanbieterpräparates nicht publiziert werden, sind Biosimilars mit dem Erstanbieterpräparat nicht exakt identisch, sondern biosimilar daher auch die Bezeichnung Biosimilar. Grundsätzlich sind bei post-transkriptionellen Modifikationen von Proteinen veränderte antigene Eigenschaften des Proteins, die zur Entwicklung von gegen das Protein gerichteten Antikörpern und auch zu allergischen Reaktionen führen können, nicht vollkommen auszuschließen. In diesem Zusammenhang ist aber auch klarzustellen, dass ebenso der Herstellungsprozess der Originalpräparate eine zum Teil nicht unerhebliche Variabilität zwischen den einzelnen Produktionschargen aufweist (batch to batch variability). Darüber hinaus wurden von Herstellern für verschiedene früher zugelassene Erstanbieterpräparate über die Jahre durch Änderung der Produktionsprozesse Veränderungen an den ursprünglich zugelassenen Wirkstoffen von bis zu 30 % vorgenommen (Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis 2013 Mar; 72(3):315-8.) und zwar ohne dass eine neue Prüfung der Biologika erfolgte. Eine Übersicht über die in Europa

11 Versorgungsfokus RHEUMA 11 zugelassenen Biosimilars und deren Referenzprodukte können auf der Webseite des Verbands Pro Generika eingesehen werden ( Stand Februar 2015). Vor diesem Hintergrund hat die EMA strenge Vorgaben zur Zulassung von Biosimilars formuliert: In Artikel 10 Absatz 4 einer geänderten Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Rats, die Ende 2005 in Kraft trat (weitere Ergänzungen in CHMP/437/04; CHMP/49348/05; EMEA/CHMP/BMWP/42832/05; EMEA/CHMP/ BMWP/14327/2006; EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006; EMA/ CHMP/BMWP/403543/ 2010; EMA/CHMP/BMWP/86289/2010), wird fest gelegt, dass ein Nachweis über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit sowie Verträglichkeit der Präparate in präklinischen Untersuchungen sowie in Phase-I-Studien zu erfolgen hat. Darüber hinaus müssen die pharmazeutische Darreichungsform, die Wirkstärke und der Darreichungsweg identisch zum Originalpräparat sein. In der Regel folgt dann eine head-to-head -vergleichende Phase-III-Studie, in der das Biosimilar mit dem Erstanbieterpräparat in einer zugelassenen Indikation verglichen wird. Bei vergleichbarer Effizienz und Sicherheit (conditio sine qua non) kann dann unter zuvor festgelegten Kriterien die Zulassung auch für andere Indikationen erfolgen (Extrapolation). Dies beruht dann aber nicht nur auf zwei Studien wie im Fall von CT-P13, sondern auf dem gesammelten Datensatz zum exakten Wirkmechanismus sowie präklinischen In-vitro-Studien inklusive Toxikologie und Immunogenität. Da bei der EMA die Bearbeiter der Zulassung von Biosimilars und neuer Biopharmazeutika identisch sind, liegt hier ein gewaltiger Schatz an Informationen vor, die auch bei so wichtigen Entscheidungen wie der Extrapolation berücksichtigt werden. Extrapolation ist letztlich nur möglich, wenn für ein Biosimilar Extrapolation ist letztlich nur möglich, wenn für ein Biosimilar bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in einer sehr sensitiven Indikation nachgewiesen wurde.

12 12 Versorgungsfokus RHEUMA bereits eine zur Referenzarznei vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in einer sehr sensitiven Indikation nachgewiesen wurde. Biosimilar-Arzneimittel können zu Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie die Referenzprodukte. Letztlich muss die Entscheidung über einen Austausch immer beim behandelnden Arzt liegen. Die derzeit verfügbaren analytischen Techniken können die dreibzw. vierdimensionalen Strukturen von komplexen Proteinen wie die der Originalprodukte bzw. der Biosimilars nicht genau genug untersuchen, um alle biologischen potentiell klinisch relevanten Eigenschaften, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels letztlich ausmachen, sicher vorhersagen zu können. Daher sind, wenn auch in begrenztem Umfang, klinische Studien grundsätzlich erforderlich. Aus Sicht der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft sind daher aufgrund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung die für notwendig gehaltenen Nachweise für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (der Biosimilars/Erstanbieterpräparate) vorhanden, so dass biosimilare Arzneimittel zu Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden können wie die Referenzprodukte. Letztlich muss die Entscheidung über einen Austausch immer beim behandelnden Arzt liegen. Grundsätzlich sind für die Zulassung von Medikamenten in absteigender Reihenfolge Sicherheit, Verträglichkeit und Effizienz entscheidend. Daher müssen alle Biopharmazeutika inkl. der Biosimilars nach der Marktzulassung ein langfristig angelegtes Sicherheitsprogramm durchlaufen, um eventuelle gravierende Unterschiede zum Erstanbieterpräparat auch in Form nicht erwarteter immunologischer Nebenwirkungen wie z. B. Allergien und Anaphylaxien oder eine vermehrte Bildung von Anti-Drug- Antikörpern feststellen zu können. So war es in der Vergangenheit im Fall eines Erythropoetin-alpha-Biosimilars durch den Wechsel des Lösungsvermittlers zu einer Allergisierung gegen Erythropoetin gekommen. Das führte zur Entwicklung von Antikörpern gegen

13 Versorgungsfokus RHEUMA 13 körpereigenes Erythropoetin und damit zu einer Anämie (pure red cell anaemia). Die Zulassungsstandards für Biosimilars/Biologicals müssen daher sehr hoch sein und bleiben. Auf der anderen Seite heißt das nicht, dass das Erstanbieterpräparat immer weniger Nebenwirkungen verursacht als das Biosimilar im Gegenteil kann es angesichts des komplexen und partiell variablen Herstellungsprozesses auch durchaus einmal umgekehrt sein. Daher gilt es sicherzustellen, dass Wirkung und Nebenwirkung tatsächlich dem Erstanbieterprodukt bzw. dem Biosimilar direkt und exakt zugeordnet werden können. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat sich kürzlich der Meinung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft angeschlossen und die Einführung und Verwendung von Biosimilars gerade angesichts der enormen Kosten, die mit bio logisch hergestellten Arzneimitteln verbunden sind, ausdrücklich unterstützt (Lorenz HM et al. Z Rheumatol 2014). Allerdings hat die DGRh hierbei auch für zwingend notwendig erklärt, dass auch seltene und unerwartete Nebenwirkungen aller biopharmazeutischen Arzneimittel (Biologika & Biosimilars) registriert und dokumentiert werden. Das bedeutet, dass bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen diese dem Produkt, also dem Erstanbieterprodukt oder dem Biosimilar, wirklich genau zugeordnet werden können. Das ist essentiell, um rechtzeitig Schutzmaßnahmen einleiten zu können. Gemäß Artikel 102e der Richtlinie 2001/83/EG (inkl. Zusatzbestimmung 2010/84/EU) des Europäischen Parlaments wird dies auch entsprechend gefordert. Nach aktuellem Stand ist dafür die Angabe der Chargenbezeichnung und die Nennung des Handelsnamens des Arzneimittels erforderlich, da unterschiedliche biologische Wirkstoffe mit identischen Wirkstoffnamen ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil

14 14 Versorgungsfokus RHEUMA Bei der ärztlichen Verordnung ist somit zu beachten, dass der Arzneimittelname und die Chargennummer des verordneten Biosimilars / Biologikums nachvollziehbar dokumentiert werden. haben können, wie bereits erläutert. Dieser Vorgabe wurde bei der Umsetzung in deutsches Recht lediglich als Auflagenbefugnis der Bundesoberbehörde im Sinne einer Kann-Bestimmung gefolgt, so dass bei ungenügender Dokumentation die Rückverfolgung und Identifikation des biologischen Arzneimittels nicht wirklich möglich ist. Eine grundsätzlich erforderliche Meldung einer möglichen Nebenwirkung in Kombination mit dem Handelsnamen des Präparates könnte dieses Problem lösen. Die für die International Nonproprietary Names (INN) zuständige Expertengruppe der WHO schlägt vor, die Identifikation hinsichtlich eines alphabetischen Codes sogenannter Biological Qualifiers (BQ) zu optimieren, mit der jedes Biosimilar identifiziert werden kann. Die EMA sieht allerdings im Gegensatz dazu keine Notwendigkeit einen solchen BQ in der EU einzuführen, weil in der EU (und in Deutschland) eindeutige Vorgaben für die Produktbezeichnung von Biosimilars existieren, durch die eine klare Zuordnung der Produkte möglich ist (Ref.14). Bei der ärztlichen Verordnung ist somit zu beachten, dass der Arzneimittelname und die Chargennummer des verordneten Biosimilars/Biologikums nachvollziehbar dokumentiert werden. Grundsätzlich sollten die gemeldeten möglichen Nebenwirkungen in zentralen Registern exakt erfasst und dem Erstanbieterpräparat bzw. dem Biosimilar genau zugeordnet werden können. In diesem Zusammenhang sollte auch betont werden, dass vom Apotheker nicht ohne Anordnung des Arztes vom Erstanbieterpräparat auf ein Biosimilar oder umgekehrt umgestellt werden kann (interchangeability). Ein unkontrollierter und beliebiger Wechsel zwischen Erstanbieterprodukt und Biosimilar ist zu vermeiden, um die Immunogenität möglichst gering zu halten. Dieser Aspekt spielt bei einer Neueinstellung von Patienten auf Biosimilars allerdings keine Rolle. In den wenigen Studien, die bislang das Auftreten von

15 Versorgungsfokus RHEUMA 15 Immunogenität durch einen Wechsel vom Original zum Biosimilar untersucht haben, konnte kurzfristig keine Änderung der Immunogenität festgestellt werden. Auch hier muss die Entscheidung, mit welchem Arzneimittel der Patient therapiert wird, grundsätzlich beim behandelnden Arzt liegen. Insgesamt kann man die Einführung von Biosimilars aus therapeutischer Sicht nur begrüßen, da dies auf wirtschaftliche Preise und Therapievielfalt hoffen lässt, was letztlich dazu führen wird, dass mehr Patienten mit den sehr wirksamen biologisch hergestellten Medikamenten behandelt werden können. Insgesamt kann man die Einführung von Biosimilars aus therapeutischer Sicht nur begrüßen.

16 16 Versorgungsfokus RHEUMA Referenzen 1. Doerner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72(3): Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis Mar;72(3): Kay J, Smolen JS. Biosimilars to treat inflammatory arthritis: the challenge of proving identity. Ann Rheum Dis Oct; 72(10): European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Draft guideline/2013/06/wc pdf. Accessed 17 Feb European Medicines Agency. Remsima: summary of product characteristics Accessed 19 Dec European Medicines Agency. Inflectra: summary of product characteristics Accessed 19 Dec Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallelgroup, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10): Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013;72(10): Park W, Jaworski J, Brzezicki J, et al. A randomised, double-blind, parallel-group, phase 1 study comparing the pharmacokinetics, safety and efficacy of CT-P13 and infliximab in patients with active ankylosing spondylitis: 54 week results from the PLANETAS study [abstract no. FRI0421]. 14th Annual Congress of the European League Against Rheumatism; Jun 2013; Madrid.

17 Versorgungsfokus RHEUMA Yoo DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomised controlled trial to compare CT-P13 with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54 week results from the PLANETRA study [abstract no. OP0068]. 14th Annual Congress of the European League Against Rheumatism; Jun 2013; Madrid. 13. Yoo DH et al. Efficacy and safety of CT-P13 (infliximab biosimilar) over two years in patients with rheumatoid arthritis: comparison between continuing with CT-P13 and switching from infliximab to CT-P13 [abstract no. L15] ACR/ARHP Annual Meeting EMA zum Biological Qualifier (BQ):

18 18 Versorgungsfokus RHEUMA Bis zum Jahr 2018 laufen viele Biopharmazeutika aus dem Patent Eine Chance für die Patientenversorgung mit Biosimilars Umsatz pro Jahr Rheuma: Adalimumab Etanercept Infliximab 1,270 Mrd. Euro 16,90 Mrd. Euro Onkologie: Bevacizumab, Rituximab, Trastuzumab 0,640 Mrd. Euro 12,50 Mrd. Euro Multiple Sklerose: Beta-1A Interferone, Glatiramer 0,837 Mrd. Euro 7,3 Mrd. Euro Deutschland weltweit Quelle: Pro Generika, IMS Krankenhausindex (DKM ), Umsatz in Euro zu bewerteten Klinikpreisen; IMS PharmaScope National, Umsatz in Euro (HAP); (Basis: 2013)

19 Versorgungsfokus RHEUMA 19 Die Rheuma-Pipeline der Biosimilarhersteller ist gut gefüllt preclinical phase Etanercept BioXpress Rituximab for RA Merck Rituximab for RA Sandoz Rituximab for RA Samsung Rituximab for RA Amgen Rituximab for RA Pfizer Rituximab for RA Teva Rituximab for RA Boehringer Ingelheim Rituximab for RA Celltrion Rituximab for RA Coherus bioscience Rituximab for RA Biocade Rituximab for RA Mabion Etanercept Biocon/Mylan Etanercept Harvest Moon 1st/2nd phase 3rd phase in der EU zugelassen Adalimumab Amgen Adalimumab Sandoz Infliximab Hospira Infliximab Celltrion Etanercept Sandoz Etanercept Mycenax Biotech Adalimumab AET/Bioexpress Adalimumab Pfizer Etanercept Hanwha Chemical Etanercept Coherus bioscience Adalimumab Biocon/Mylan Adalimumab BioXpress Adalimumab Fujifilm Kyowa Kirin Biologics Infliximab Epirus Adalimumab Harvest Moon Adalimumab Epirus Adalimumab Biocon Adalimumab Boehringer Ingelheim Etanercept Biocon Etanercept LG Life Science Infliximab BioXpress Infliximab LG Life Science Infliximab Harvest Moon Etanercept Protalix Biotherapeutics Etanercept Avesthagen Quelle: Recherche Pro Generika für die Wirkstoffe: Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Rituximab for RA; Stand Juni 2014, Projekte können mittlerweile eingestellt sein oder andere Studienphasen erreicht haben

20 20 Versorgungsfokus RHEUMA Viele Rheumapatienten haben heute keinen Zugang zu hochwirksamen Biopharmazeutika Biosimilars sind ein Baustein, um die Versorgung zu verbessern Versorgungsgrad (max) 61 % Versorgungslücke Versorgungsgrad (min) 45 % Versorgungslücke 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 % Behandelbare Patienten mit Biologika (MAX) / Biologika-Bedarf Behandelbare Patienten mit Biologika (MIN) / Biologika-Bedarf Versorgungslücke Ausgehend von der insgesamt verordneten Wirkstoffmenge beschreibt der Versorgungsgrad das Verhältnis zwischen der Zahl der Rheumapatienten, die mit den verordneten Biopharmazeutika hätten behandelt werden können ( behandelbare Patienten ), und der Zahl der Rheumapatienten, für die ein Bedarf an Biopharmazeutika besteht. Der berechneten Zahl der behandelbaren Patienten liegt dabei die Annahme einer üblichen Erhaltungsdosis bei kontinuierlicher Therapie zugrunde. Quelle: Analyse IGES Institut, Februar 2015 im Auftrag von Pro Generika, Behandlungsbedarf der Rheumatoiden Arthritis mit Biologika in der GKV

21 Versorgungsfokus RHEUMA 21 Biosimilars bieten den Vorteil, dass aufgrund sinkender Behandlungskosten mehr Patienten zu gleichen Kosten behandelt werden können Vor Markteinrtitt Biosimilars nach Markteinrtitt Biosimilars + 40 Patienten 50 Patienten Quelle: Pro Generika, eigene Darstellung und Berechnung

22 22 Versorgungsfokus RHEUMA Zusammenfassung der von der EMA zugelassenen Biosimilars Handelsname/ Hersteller INN Referenzprodukt Datum der Zulassung Vom Hersteller in Deutschland im Verkehr Omnitrope /Sandoz Somatropin Genotropin Binocrit /Sandoz Epoetin alfa Eprex Epoetin alfa Hexal /Hexal Abseamed /Medice Retacrit /Hospira Epoetin zeta Eprex Silapo /STADA Biograstim / CT Arzneimittel Filgrastim Neupogen Ratiograstim / ratiopharm Tevagrastim / Teva Generics Zarzio /Sandoz Filgrastim Neupogen Filgrastim Hexal / Hexal Nivestim /Hospira Filgrastim Neupogen Grastofil /STADA / cell pharm Accofil /Accord Healthcare Inflectra /Hospira Filgrastim Neupogen Filgrastim Neupogen Infliximab Remicade Remsima /Mundipharma Ovaleap /Teva Follitropin alfa GONAL-f Bemfola /Finox Follitropin alfa GONAL-f ABASRIA Lilly/ Boehringer Ingelheim Insulin Glargin Lantus Stand: Februar 2015 alle Angaben ohne Gewähr

23 Versorgungsfokus RHEUMA 23 Extrapolation von Indikationen ein bewährtes Konzept Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelassen, müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars für jede einzelne Indikation über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall- Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation. 1! Die Extrapolation kommt bereits seit vielen Jahren bei Änderungen im Herstellungsprozess von Referenz-Biologika zur Anwendung, bei denen oftmals mehr als nur kleinere Änderungen festgestellt wurden. 2! Die Abwägung von Nutzen und Risiken eines Arzneimittels zum Zeitpunkt der Zulassung beinhaltet immer eine gewisse Unsicherheit, die für Biosimilars sehr viel geringer ist als für innovative Produkte. 2! Biosimilars sind seit etlichen Jahren auf dem europäischen Markt und haben bei allen zugelassenen Indikationen, einschließlich der extrapolierten Indikationen, das erwartete Verhalten gezeigt. 2 Quelle: 1 Prof. Dr. Theo Dingermann in Biosimilars Ein Handbuch, Pro Generika, S Zitate aus Blood 2014, 124: , American Society of Hematology

24 24 Versorgungsfokus RHEUMA Glossar ANCA Anti Neutrophile Cytoplasmatic Antibodies, Anti Neutrophile Zytoplasmatische Antikörper AS ankylosierende Spondylitis Biopharmazeutika sind Arzneimittel, die in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Zu den Biopharmazeutika zählen u. a. folgende Wirkstoffgruppen: TNF-Hemmer, Insuline, Interferone, Impfstoffe, Enzyme, Wachstumshormone und Immunstimulantien. Biosimilars sind Arzneimittel, die von den Zulassungsbehörden wegen ihrer Ähnlichkeit in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit mit einem biologischen Referenzarzneimittel, mit dem sie verglichen worden sind, zugelassen werden. DDD defined daily dose, definierte Tagestherapiedosis EMA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur Erhaltungsdosis Die Erhaltungsdosis ist die minimale Menge eines Arzneimittels, die regelmäßig eingenommen werden muss, um den erwünschten Therapieeffekt zu erzielen.

25 Versorgungsfokus RHEUMA 25 Extrapolation Für jede Indikation, für die das Referenzprodukt zugelassen ist, müssen eigentlich Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall- Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation. Zum Beispiel: - wenn bereits in einer sehr sensitiven Indikation Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen wurde - den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanismus des Wirkstoffs zugrunde liegt - wenn es keine wissenschaftlichen Einwände gibt HAP Herstellerabgabepreis INN International Nonproprietory Name, Internationaler Freiname Nr-axSpa nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis PsA Psoriasisarthritis RA rheumatioide Arthritis

26 Die AG Pro Biosimilars ist eine Arbeitsgemeinschaft von Pro Generika. Die Arbeitsgemeinschaft wird unterstützt von Unternehmen, die in Deutschland Biosimilars herstellen, zulassen und verbreiten. Unterstützer sind: Inhaltliche Konzeption Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars Herausgeber Pro Generika e.v. Unter den Linden Berlin Tel. +49(0) Gestaltung

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