Prognosekriterien beim (metastasierten) kolorektalen Karzinom

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1 Prognosekriterien beim (metastasierten) kolorektalen Karzinom Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl Klinik und Poliklinik für Chirurgie Universität Regensburg

2 Risikogruppen Sporadisches kolorektales Karzinom Hereditäre kolorektale Karzinome HNPCC/Lynch-Syndrom Adenomatöse Polyposis-Syndrome Klassische familiäre adenomatöse Polyposis FAP) Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) Nicht-adenomatöse Polyposis-Syndrome CED-assoziierte kolorektale Karzinome Kolitis ulzerosa Morbus Crohn

3 Prognosekriterien Nicht beeinflussbar Beeinflussbar Alter Geschlecht Tumor-spezifische Faktoren Genetische Faktoren Komorbidität Diagnostik und Indikation Chirurgische Therapie Perioperative Therapie Onkologische Therapie Komorbidität

4 Patientenalter beeinflußt Mortalität

5 Chirurg als Prognosefaktor Disease-free survival Overall survival CAVE Rektumkarzinom und Stadium IV Buurma et al. Int J Surg Oncol 2015

6 Chirurg als Prognosefaktor

7 Chirurg als Prognosefaktor West et al. J Clin Oncol 2010

8 Postoperative pathohistologische Diagnostik (S3-LL)

9 Postoperative pathohistologische Diagnostik - Überleben

10 Phänotypisierung von Tumor und Tumorstroma Histopathologie ptnm, UICC, Dukes Ätiologische Subgruppen klassisch, serratiert, alternativ Molekulare Marker MSI, CpG Island Methylator Phänotyp Somatische (Hyper-)Mutationen BRAF, KRAS, PIK3CA, Immunologisches Mikromilieu

11 Molekulare Marker Microsatellite Instability 80% epigentic silencing of DNA mismatch repair gene (MLH1 promoter) 20% germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 gene (Lynch Snydrome) 15% MSI high bessere Prognose als MSS (insbesondere proximales Kolon) MSI high reduziertes Ansprechen auf adj. 5-FU basierte CTx bei UICC II und III MSI high kontroverse Daten zu Ansprechen auf moderne Kombinations-CTx CpG Island Methylator Phänotyp CpG Inseln im vielen Promoter-Regionen vorhanden Methylierung führt zu Silencing CIMP positive 30-40% im proximalen Kolon, 5-15% im distalen Kolon/Rektum Bis dato kein validierter prognostischer Marker für Überleben und Therapieansprechen

12 Flowchart zur Adjuvanz Dienstmann et al. J Clin Oncol 2015

13 Somatische (Hyper-)Mutationen Überblick Aktivierende Mutationen in BRAF in 5-15% und KRAS 30-45% der CRC Mutually exclusive events treten kaum gemeinsam auf BRAF BRAF V600E Mutation ist unabhängiger negativer prognostischer Faktor Größter Einfluss bei MSS Tumoren im distalen Kolon (HR 6.41 (3.57 to 11.52)) Positiver Effekt von MSI > negativer Effekt von BRAF V600E Mutation KRAS KRAS Mutation zu 85% in hot spot Codons 12 und 13 von Exon 2 All RAS oder Expanded RAS Testung empfohlen KRAS Mutation bedingt Ansprechen auf anti-egfr-antikörpertherapie bei Metastasen

14 Consensus Molecular Subtypes kolorektaler Karzinome Overall survival Disease-free survival Survival after relaps Guinney et al. Nat Med 2015

15 Prognosekriterien bei Lebermetastasen eines CRC

16 Retrospektive Analyse zum Management kolorektaler Filiae 5772 KRK Patienten Diagnose (24.7 %) Leberfiliae 4346 (75.3%) Keine Leberfiliae Leberresektion in 374 von 1426 Patienten (26.2%) Keine Leberresektion in 1052 von 1426 Patienten (73.7%) Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe) Ausschluss: Zweitkarzinom, Nicht-AdenoCA Nachbeobachtung bis 2012 (Median 7,2 Jahre nach ED) Hackl et al., Int J Colorectal Dis Hackl et al., BMC Cancer 2014

17 Kolorektale Filiae - Gesamtüberleben Gesamtüberleben in % Patienten Gruppe Anzahl 1 Jahr 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Log-Rank CRC CLM CLM CLM Keine CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 1 CLM 2-3 CLM >3 CLM x CLM 1 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 2-3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion >3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion x CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion CLM CLM Diagnose CLM Diagnose >= CRC = Kolorekales Karzinom CLM = Kolorektale Leberfiliae (1.1) 15.1 (8.4) (2.6) (5.0) 28.3 (1.0) (15.9) (1.4) (15.5) (0.7) (11.5) (2.4) 4.7 (7.3) < < < < < < Hackl et al., Int J Colorectal Dis Hackl et al., BMC Cancer 2014

18 Σ CLM 1 CLM n = 357 n = 114 n = 998 n = CLM >3 CLM n = 76 n = 94 n = 71 n = 635 Hackl et al., Int J Colorectal Dis Hackl et al., BMC Cancer 2014

19 Prognoseabschätzung durch Fong/Nordlinger-Score CAVE nicht valide im Zeitalter der modernen Chemotherapie Nordlinger et al. Cancer 1996 Fong et al. Annals of Surg 1999

20 Immunscore zur Prognoseprädiktion Capsule Masson Trichrome no Capsule Variable test sample Hazard Ratio 95% CI P Capsule (no/yes) to * CD45RO Ratio (low/high) to * CD4 Ratio (low/high) to x 2x CD8 Ratio (low/high) to Multivariate Cox Proportional Hazards analysis. *P<.05 CD45RO Tu 10x 20x CD45RO Im 10x 20x Percent survival N= * * high risk medium risk low risk P< Months after liver resection Brunner et al. Br J Surg 2014

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