Inspektionsvorbereitung/ Findings Anforderungen aus Behördensicht

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1 Inspektionsvorbereitung/ Findings Anforderungen aus Behördensicht Studienkoordinatorentreffen 02. März 2016 Eva Horzowski Knuth Koppius Klinisches Monitoring, GBG Forschungs GmbH

2 Unterscheidung Audit - Inspektion Audit In der Regel durch Sponsor oder vom Sponsor beauftragt Routine- bzw. anlassbezogene Überwachung im Rahmen von klinischen Studien GCP-Inspektionen durch Landesbehörde 64 des AMG, 15 der GCP-V GCP-Inspektionen im Rahmen von Zulassungsverfahren Koordiniert z.b. durch EMA (bei zentralem Zulassungsverfahren) Durchführung durch eine nationale Oberbehörde (z.b. BfArM, PEI) FDA, PMDA (japan. Zulassungsbehörde)

3 Was ist eine GCP-Inspektion? 3 Abs. 5 GCP-V Überprüfung von Räumlichkeiten (abschließbar) Ausrüstungen (Was ist da?) Unterlagen/Dokumente Aufzeichnungen (Patientenakten) Qualitätssicherungssystemen (SOP) Definition von Mängeln Sonstigen relevanten Ressourcen bei Prüfstellen, Sponsor, CRO, Laboratorien und sonstigen beteiligten Einrichtungen (z.b. Apotheke)

4 Anlass für Inspektionen Routineinspektion Regelmäßige Inspektionen von Sponsoren, Auftragsforschungsinstituten und Prüfstellen Vorankündigung seitens der Behörde erfolgt schriftlich Inspektion aufgrund von Verdachtsfällen oder sonstig anlassbezogen Feststellung / Beseitigung / Verhinderung von Verstößen Meist aufgrund von Hinweisen ausgelöst

5 Planung von Routineinspektionen seitens der Behörde Auswahl klinische Prüfungen und Prüfstellen quartalsweise durch Inspektoratsleiter Projekt- bzw. Prüfplan-bezogen Unter Berücksichtigung möglicher Risiken Risikobeurteilung anhand Punktesystem: Art des Sponsors nicht-kommerzielle Studie, Start-up Unternehmen (2 Punkte), mittelständischer Sponsor (1 Punkt). Phase I, First-in-Human, Phase III Studien (je 1 Punkt). BtMG, StrlSchV, RöV, GenTG (je 1 Punkt). Minderjährige oder geschäftsunfähige Probanden, schlechte Inspektionserfahrungen mit dem Sponsor (je 2 Punkte). innovatives IMP, lebensbedrohliche Erkrankungen, Krankheiten mit hohem Leidensdruck (je 1 Punkt). Angaben des Gesundheitsamts Düsseldorf, Stand 2012

6 Anschreiben zur Agenda

7 Agenda RP-Inspektion

8 Inspektionen in Prüfstellen Vorbereitung Inspektor Für den Inspektor: Verfahrensanweisung der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) Inspektionsverfahren bei genehmigungspflichtigen klinischen Prüfungen von Arzneimitteln Anlage I: Checkliste "Routineinspektion beim Prüfer, als Protokollvorlage mit diesen Fragenkomplexen: Art und Umfang der Klinischen Prüfung Ordner des Prüfers Prüfbögen Prüfpräparate Aufbewahrung/Archivierung von Unterlagen früherer KLPs

9 Befugnisse der Inspektoren 64 Abs. 4 AMG Grundstücke, Geschäfts-/Betriebsräume, Beförderungsmittel betreten und besichtigen, Bildaufzeichnungen machen Alle Unterlagen u.a. über die klinische Prüfung einsehen Kopien anfertigen/verlangen (Datenschutz beachten) Auskünfte verlangen Vorläufige Anordnungen treffen bis hin zur Schließung der Prüfstelle!

10 Pflichten des Prüfers 66 AMG: Duldungs- und Mitwirkungspflicht Maßnahmen zulassen GCP-Inspektoren unterstützen Auf Verlangen Betriebsräume, Schränke etc. bezeichnen/öffnen Auskünfte erteilen Aufgrund 66 AMG kann der Prüfer die Inspektion nicht ablehnen

11 Vorbereitung an der Prüfstelle Information aller Beteiligten (intern/extern) Mitglieder Prüfgruppe Briefing durch PI Sponsor! Beteiligte Stellen im Haus einbinden Labor, Apotheke, Pathologie IT, Archiv Besprechungsraum Logistik (z. B. Kopierer) Selbstinspektion, Dokumentenreview Eingangsbesprechung vorbereiten Interne Zuweisung von Verantwortlichkeiten zu Inspektionsthemen/ Verhaltensregeln absprechen

12 Vorbereitung an der Prüfstelle Generell gilt: Regelmäßige Überprüfung ist besser als Kosmetik vor der Inspektion Idealerweise immer Inspection ready sein Eigene SOP(s) zur Studiendurchführung vorhanden und bekannt? Quelldaten vollständig und eindeutig definiert (keine Nebenakten ) Interne Dienstleister sind in die Prüfgruppe integriert (Apotheke, Labor, evtl. Pathologe) Prüfer kommt seiner Verantwortung nach (Systemzugänge, Mitglieder der Prüfgruppe, Anzahl Pat. unter Therapie) ICH-GCP Kurs GBG Jahrestreffen

13 Vorbereitung an der Prüfstelle Checkliste z.b. von RP Darmstadt

14 Vorbereitung an der Prüfstelle Was sollte regelmäßig überprüft werden? Bereiche mit den häufigsten und wichtigsten Findings: Prüfmedikation Aufklärung/Einwilligung Dokumentation Safety Studienpersonal

15 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Prüfmedikation: Drug accountability stimmig? Prüfpräparate verfallen? Gegen unbefugten Zugriff und Verwechslung gesichert? Eingangs- und Verwendungsnachweis vorhanden? Lückenlose Temperaturdokumentation vorhanden? Und wie wurde bei Abweichungen reagiert?

16 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Aufklärung/Einwilligung: Alle Einwilligungserklärungen und Datenschutzerklärungen im Original vorhanden? Komplett abgelegt (nicht nur Unterschriftenseiten) Eigenhändige Unterschrift des Studienteilnehmers und Prüfarztes? Aufklärung durch ärztliches Mitglied der Prüfgruppe ist erfolgt? Alle Dokumente ordnungsgemäß datiert plausibler zeitlicher Ablauf? Aufklärungsgespräch in der Akte dokumentiert? Inkl. Fragen der Patientin und Überprüfung der Ein und Ausschlußkriterien

17 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Dokumentation allgemein: Prüferunterschrift zeitnah erfolgt? Laborausdrucke VOR Therapiefreigabe unterschrieben? Patientenakten, sonstige Quelldaten vollständig und zur Inspektion verfügbar? Alle Quelldaten auch dem Monitor bekannt (Quelldatenvereinbarung vorhanden)? Prüferordner vollständig? Monitor-Log, Patientenidentifizierungsliste, Delegation-Log (+CVs, studienspezifische Trainingsnachweise etc.) relevante Korrespondenz unterschriebene Prüfpläne vollständige Laborzertifikate Dokumentation auf neuestem Stand?

18 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Safety: Liegen Verstöße gegen Ein-/Ausschlusskriterien vor? Wurden SAE-Meldungen versäumt? alle SAE gemeldet? zeitnah gemeldet? durch Arzt gemeldet? Sind AEs vollständig erfasst? Sind AE-Grading und Zusammenhang mit IMP in den Quelldaten dokumentiert? Von Arzt erfasst? Wurden alle Safety assessments prüfplankonform durchgeführt?

19 Was sollte regelmäßig überprüft werden? Studienpersonal: Nur Personal lt. Delegation log eingesetzt? Alle Aufgaben müssen geregelt sein Beim Ausscheiden aus dem Studienteam muss das Enddatum eingetragen sein Personal muss geschult/eingewiesen und eingetragen sein. Trainer, Trainierte, was wurde in welchem Rahmen geschult Trainings-Log Schulungsnachweis über Amendments und sicherheitsrelevante Informationen (IB/ SUSARs) Alle Mitglieder der Prüfgruppe müssen das Trainingslog datieren und unterschreiben!

20 To Do Liste Keine Angst! Ruhe bewahren und nicht in Hektik geraten Vorab fragen was am Tag der Inspektion gebraucht und benötigt wird (Verpflegung) Eine Ansprechperson für den Inspektor benennen Studien Büro aufräumen und fremdes Studienmaterial nicht offen liegen lassen (Passwörter, Pat. Listen, Akten etc.) Schreibmittel bereit halten

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22 Nicht ratsam! Allgemein: Taktisches Verzögern Verzögerte Vorlage von Unterlagen Verweigerung der Vorlage von studienrelevanten Unterlagen Verweigerung des Zutritts zu Betriebsräumen Kein Studienpersonal anwesend, Monitor begleitet die Inspektion Keine aktive Unterstützung des Inspektionsteams

23 Abschlussbesprechung/Inspektionsbericht Es ist ratsam das der PI anwesend ist Erörterung der Feststellungen/Mängel/Findings Klärung etwaiger Unstimmigkeiten ggf. Erteilung von Ratschlägen/Einleitung von Sofortmaßnahmen Sämtliche Mängel werden im Bericht nach dem Schweregrad bewertet (Einteilung in kritische, schwerwiegende und sonstige Mängel) und es wird festgelegt, ob ein Mangel vom Prüfer, vom Sponsor oder beiden zu verantworten ist Zu den Mängeln ist Stellung zu nehmen und die Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen sind schriftlich zu erläutern (Zeitfenster ca. 6 Wochen)

24 Definition von Mängeln (F1) Kritische Fehler und Mängel: Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, die die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten negativ beeinflussen. Kritische Mängel werden als nicht akzeptabel angesehen Mögliche Konsequenzen: Ablehnung der Daten und/oder rechtliche Schritte Bemerkungen: Als kritisch klassifizierte Mängel können sich aus einem Muster von schwerwiegenden Mängeln, schlechter Datenqualität und/oder dem Fehlen von Quelldaten ergeben. Betrug gehört ebenfalls zu den kritischen Mängeln

25 Kritischer Mangel (F1): Beispiel: Quelldaten sind nicht ausreichend. Decken die CRF Einträge nicht ab. Die Qualität und Integrität der Daten wird dadurch negativ beeinflusst.

26 Definition von Mängeln (F2) Schwerwiegende Fehler und Mängel: Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, die die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten negativ beeinflussen könnten. Schwerwiegende Mängel sind erhebliche Defizite und direkte Verstöße gegen GCP-Prinzipien Mögliche Konsequenzen: Mögliche Ablehnung der Daten und/oder Einleitung rechtlicher Schritte Bemerkungen: Als schwerwiegend eingestufte Mängel können sich aus einem Muster von Abweichungen und/oder mehreren geringfügigen Mängeln ergeben

27 Definition von Mängel (F2) Schwerwiegender Fehler/Mängel (F2): Beispiel: Das Archiv ist ungeeignet (feucht, keine Regale, nicht abschließbar) GCP Verstoß (ICH 4.9.5)

28 Definition von Mängeln (F3) Sonstige Fehler und Mängel: Gegebenheiten, Praktiken/Methoden oder Prozesse, von denen nicht erwartet wird, dass sie einen negativen Einfluss auf die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen der Probanden/Patienten und/oder die Qualität und Integrität der Daten haben Mögliche Konsequenzen: Sonstige Mängel sind Hinweise für die Notwendigkeit, die Gegebenheiten, Methoden oder Prozesse zu verbessern Bemerkungen: Viele sonstige Mängel können ein Indiz für eine insgesamt schlechte Qualität sein und zusammengenommen mit einem schwerwiegenden Mangel und dessen Konsequenzen gleichgestellt werden

29 Inspektionen in Prüfstellen Sonstiger Mangel: Beispiel: Laborzertifikate liegen in einem separaten Zentralordner ab. Kein Verweis auf diesen im Prüfarztordner (z.b. durch eine Note to File) Unvollständigkeit der Dokumente

30 Guido Scharf Gesundheitsamt Düsseldorf, 2012

31 Guido Scharf Gesundheitsamt Düsseldorf, 2012

32 Auswirkungen von Mängeln Mängel bei der Durchführung klinischer Prüfungen lassen sich bezüglich ihrer Auswirkungen grob in zwei Klassen unterteilen: Fehler, welche die Sicherheit, das Wohlergehen oder die Rechte der betroffenen Personen gefährden (könnten) Fehler, welche die Aussagekraft der Studienergebnisse gefährden

33 Wichtig! Keine Klinische Prüfung läuft ohne Fehler und Mängel ab Nichts vertuschen! Ein Inspektor ist geschult Unstimmigkeiten aufzudecken Statt dessen zeigen, dass: die Fehler erkannt wurden Sie soweit wie möglich behoben wurden (Corrective Actions) Maßnahmen ergriffen worden sind, um ein erneutes Auftreten zu vermeiden (Preventive Actions)

34 Fazit Durch regelmäßige Überwachung und Selbstinspektion können böse Überraschungen vermieden werden Eine gute logistische Vorbereitung und Unterstützung trägt maßgeblich zum erfolgreichen Bestehen bei angemessene eigene Ressourcen verteilen die Last einer Inspektion auf mehrere Transparenz und Offenheit verhindern Missverständnisse und Konfrontation

35 Beispiele für Findings/Mängel - 1 ICF Die Einwilligungserklärung wurde erst 2 Wochen nach der ersten Einnahme des Prüfpräparates vom Patienten unterschrieben. In einer Note to File erklärt der Patient, dass er zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie bereits einverstanden gewesen sei, Angaben zum Aufklärungsgespräch und Einwilligung sind in der Patientenakte nicht vorhanden.

36 Beispiele für Findings/Mängel - 1 ICF Die Einwilligungserklärung wurde erst 2 Wochen nach der ersten Einnahme des Prüfpräparates vom Patienten unterschrieben. In einer Note to File erklärt der Patient, dass er zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie bereits einverstanden gewesen sei, Angaben zum Aufklärungsgespräch und Einwilligung sind in der Patientenakte nicht vorhanden. Kritisches Finding: Schriftliche Einwilligung ist Voraussetzung zur Teilnahme an der Studie und kann nicht nachgeholt werden Bei Schädigung des Patienten ggf. privatrechtlicher Anspruch aus unerlaubter Handlung ( 823 BGB)

37 Beispiele für Findings/Mängel - 2 Temperatur-Log Lagerungstemperatur: 2-8 C Überwachung der Temperatur erfolgte mit einem kalibrierten Minimum-Maximum- Thermometer. Es wurde 1-täglich die aktuelle Temperatur dokumentiert

38 Beispiele für Findings/Mängel - 2 Temperatur-Log Lagerungstemperatur: 2-8 C Überwachung der Temperatur erfolgte mit einem kalibrierten Minimum-Maximum- Thermometer. Es wurde 1-täglich die aktuelle Temperatur dokumentiert Kritisches Finding: Sicherheit/ Inkorrekte Lagerung der Medikation Die dokumentierten Werte lagen zum großen Teil (knapp) außerhalb der Lagerungstemperatur. Cappa: Tägliche Dokumentation der aktuellen, Minimal und Maximaltemperaturen mit anschließendem Reset des Thermometers.

39 Beispiele für Findings/Mängel - 3 Qualifikation der ärztlichen Mitglieder der Prüfgruppe Laut CV hat ein Arzt keine Erfahrung mit klinischen Prüfungen

40 Beispiele für Findings/Mängel - 3 Qualifikation der ärztlichen Mitglieder der Prüfgruppe Laut CV hat ein Arzt keine Erfahrung mit klinischen Prüfungen Sonstiges Finding/ kein Finding Der Arzt braucht nur eine Art der Qualifikation als Mitglied der Prüfgruppe: GCP- Zertifikat

41 Beispiele für Findings/Mängel - 4 SUSARs SUSARs sind nicht vollständig (4 von 84 Meldungen fehlen)

42 Beispiele für Findings/Mängel - 4 SUSARs SUSARs sind nicht vollständig (4 von 84 Meldungen fehlen) Kritisches Finding: Sicherheit GCP-V Finding (GCP-V 13). Der Prüfer muss über neue SUSARs informiert werden. Wurden diese nicht weitergeleitet oder nicht zur Kenntnis genommen?

43 Beispiele für Findings/Mängel - 5 Follow up Briefe zum Monitoring Follow up Briefe sind nicht im Prüferorder abgelegt. Laut Monitoring-Log sind bereits mehrere Visiten erfolgt.

44 Beispiele für Findings/Mängel - 5 Follow up Briefe zum Monitoring Follow up Briefe sind nicht im Prüferorder abgelegt. Laut Monitoring-Log sind bereits mehrere Visiten erfolgt. Schwerwiegendes Finding- ICH-GCP Verstoß Die Briefe erhalten Informationen an den Prüfer zu Prüfplanverletzungen, Drug Account und fehlenden Dokumenten. Gilt als Kommunikationsnachweis Monitor Prüfer.

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