IMMUNGLOBULINAPHERESE EINE UNVERZICHTBARE THERAPIEOPTION IN DER NEPHROLOGIE Kurt Derfler

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1 Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien (Universitätskliniken) Univ. Klinik für Innere Medizin III Klin. Abt. für Neph rol ogi e und Dial ys e Apheresestation 13H2 Währinger Gürtel A-1090 Wien Tel.: (1) 40400/4400 Fax: (1) 40400/4499 IMMUNGLOBULINAPHERESE EINE UNVERZICHTBARE THERAPIEOPTION IN DER NEPHROLOGIE Kurt Derfler Die Apheresetechnologie ermöglicht es, spezielle, als pathogen eingestufte Substanzen aus dem Blut zu eliminieren. Dieser relativ neue Therapieansatz hat in den letzten Jahren als eine zusätzliche Behandlungsoption enorm an Bedeutung gewonnen. Der ganz wesentliche Unterschiede zum häufig praktiziertem austausch (PA; das separierte wird zur Gänze verworfen und dadurch ist die kontinuierliche Substitution von Eiweislösungen wie Humanalbumin, aber auch von Fresh Frozen (FFP) erforderlich) ist, das bei der selektiven Elimination von Immunglobulinen keine Infusion von Eiweislösungen erforderlich ist. Dadurch ist bedingt, dass dieses Verfahren extrem nebenwirkungsarm ist. Der PA wird mit zunehmender Menge an ausgetauschtem Volumen immer ineffektiver, da zugeführtes Substituat wieder separiert und damit entfernt wird, während bei der Immunapherese eine fast lineare Elimination, bei fast unlimitiertem volumen, erreicht wird. Das Schema beider Behandlungsverfahren ist in Abb.1+2 dargestellt. Apherese pherese Immunadsorption Protein A Anti-Ig Globaffin - Separator - Separator Pumpe, Albumin Adsorbiertes Ig Fraktion Ziel: Elimination von bestandteilen Ziel: Selektive Elimination von Immunglobulinen - Immunkompl. Die Behandlungen werden primär über periphere Venen durchgeführt. Seite 1 von 5

2 Die Apheresetechnologie wurde primär zur Lipoprotein- (LDL) Apherese entwickelt. Dadurch konnten Patienten mit homozygoter und schweren Verlaufsformen der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie durch wöchentliche extrakorporeale Therapie effizient von LDL-Cholesterin befreit werden und damit wurde eine drastische Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen und dadurch eine Verbesserung des Überlebens gesichert. Für Autoimmunerkrankungen gibt es bis 1993 nur sporadisch Berichte über den Einsatz einer extrakorporealen Antikörper- (AK) Elimination mittels Säulen, die an ein Sepharosegel gebundenes Staphylokokken-Protein A (bindet Immunglobuline) als Ligand besitzen. NEPHROLOGIE 1993 wurde dann eine Studie mit neuen Immunoadsorbern begonnen. Diese wieder verwendbaren Säulen (bis zu 50x) besitzen als Ligand Schaf-AK gegen humanes Immunglobulin. Im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Studie wurden hochimmunisierte (HLA-AK hoch positiv, sensibilisiert durch vorhergehende Nierentransplantationen, Bluttransfusionen, Graviditäten), chronisch niereninsuffiziente Patienten(innen) vor und nach einer Transplantation mittels hoch frequenter Immunadsorption behandelt. Dadurch konnte sowohl das Problem, daß hochimmunisierte Patienten kaum eine Chance auf eine Transplantation haben (es kann kein geeignetes Spenderorgan gefunden werden) und daß nach einer Transplantation die Organe durch die zirkulierenden AK akut wieder abgestoßen werden, überwunden werden. Den negativen Einfluß von zirkulierenden HLA- Antikörpern zeigte eine Untersuchung von Opelz (Abbildung 3) Vorsensibilisierung und Transplantatüberleben Grafts surviving (%) Cadaver donors Time (years) no PRA 1-50% PRA >50% PRA Grafts surviving (%) HLA-identical sibling donors Time (years) no PRA 1-50% PRA >50% PRA Opelz et al. Lancet, 2005 Durch die Immunadsorption konnte sowohl innerhalb eines akzeptablen Zeitraumes (18+14 Monate) ein geeignetes Spenderorgan gefunden werden, als auch ein zufriedenstellendes Langzeit-Transplantatüberleben gesichert werden (Abb.4). Seite 2 von 5

3 Renal Transplantation in the Highly Sensitized Patients (PRA > 75%; N=43 Prot-A vs IgG Survival Functions 1,0 0,8 SÄULE IgG PA IgG-censored PA-censored Cum Survival 0,6 0,4 GRAFT- SURVIVAL 0,2 0,0 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 FUP_years_NTX 5-Jahres Transplantatüberleben bei hochsensibilisierten Nierentransplantatempfängern unter Immunapherese (Wiener Kollektiv). In der Folge wurde die Immunapherese bei der humoralen Abstoßungsreaktion (ASR) therapeutisch eingesetzt und nach Publikation der Akaris Studie (Abb 5). AKARIS Study Outcome Pat Nr. Group Rescue Bx Tx-Function (Serum-Kr., mg/dl) 21d 6 Mo 24 Mo Tod no 5 Böhmig GA, Wahrmann M et al; Am J Transplant 2007;7: AKARIS = Acute Kidney Allograft Rejection Immunoadsorption Study Seite 3 von 5

4 In weiterer Folge wurde dann die Blutgruppen ungleiche Organtransplantation etabliert, wobei in Österreich erst in den letzten Jahren ein breiterer klinischer Einsatz der ABO-inkompatiblen Nierentransplantation erfolgte. Stellvertretend ffür die bis dato ausgezeichneten Erfolge der ABO-inkompatiblen / Lebendspender / Nierentransplantation stehen die Ergebnisse der Stockholm, Freiburg / Uppsala Transplantationszentren. The Stockholm / Freiburg / Uppsala Experience 60 konsekutive ABO-inkomp. TPLs 27 A1, 24 B, 9 A2 Inkompatibilitäten Zeitraum Patient (Clostr. Diff. Sepsis) 1 TPL-Verlust Non-Compliance (22 Mo.) 58 normale TPL-Funktion nach 1-60 Mo. (Göteborg: 1 TPL-Verlust ohne Rituximab) Tyden G et al, Implementation of a protocol for ABO-incompatible kidney transplantation a three-center experience with 60 consecutive transplantations. Transplantation 2007;83(9): Bereits 1994 wurden dann diese Immunadsorptionssäulen erstmals bei Autoimmunerkrankungen, die resistent auf die konventionelle medikamentöse Therapie waren, bzw. nur ein insuffizientes Ansprechen zeigten, eingesetzt. Die berichteten Behandlungserfolge führten rasch zu einer fulminanten Ausweitung der Indikationen. Die weltweit umfangreichsten Erfahrungen wurden bis Ende 2010 in Wien gesammelt, wo eine eigene, ausschließlich für diese Therapieform ausgerichtete Behandlungseinheit etabliert wurde wurde, als Ausdruck der internationalen Anerkennung, der Weltkongress für Apherese an Wien vergeben wurde an der Universität in Dresden die erste eigenständige Stiftungsprofessur weltweit besetzt wurde die AAA (Austrian Apheresis Association) gegründet! Die häufigsten Behandlungsindikationen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Daraus geht hervor, dass dieses Therapieverfahren heute multidisziplinär in der Medizin eingesetzt wird. Seite 4 von 5

5 Tablle 1 Durch kontrollierte Studien gesicherte und diskutierte Indikationen Dillatative Kardiomyopathie Pemphigus vulgaris (Konsensuspaper gemeinsam mit der dermatol.ges.der BRD) Durch qualitativ hochwertige Fallserien gesicherte Indikationen Erworbene Hemmkörperhämophilie Hochsensibilisierte (teils Cross-Match positive) Transplantatempfänger prä- und post Transplantation Humorale Abstoßungsreaktion nach Transplantation solider Organe Diskutierte bzw. Indikationen die durch laufende Studien evaluiert werden Lupus erythematodes / Lupusnephritis Myasthenia gravis / Guillain-Barré Syndrom Immunvaskulitis Thrombangitis obliterans Autoimmunhämolytische Anämie ITP (Immunthrombozytopenie) Good-Pasture Sy / Morbus Wegener Pulmonal arterielle Hypertonie Blutgruppen ungleiche Organtransplantation Hochsensibilisierte (teils Cross-Match positive) Transplantatempfänger prä- und post Transplantation Der Wirkungsmechanismus der Immunapherese ist vordergründig auf die Elimination von pathogenen Antikörpern zurückzuführen. Es gibt aber auch zahlreiche Hinweise, dass zusätzlich eine Reihe von endogenen Reaktionen, wie die Induktion einer Immuntoleranz, für den Therapieerfolg verantwortlich sind. Dies konnte bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen gezeigt werden, wo es unter Immunapherese zu einem dauerhaftem Verschwinden der pathogenen Antikörper gekommen ist und damit eine Remission dieser Erkrankungen, trotz Reduktion bzw. teilweise sogar komplettem Absetzen der begleitendem Immunsuppression, erreicht werden konnte. Wir sind überzeugt, dass in den nächsten Jahren viele Indikationen durch klinische Studien gesichert werden und neue Indikationen für dieses therapeutische Verfahren hinzukommen. Bislang wird eine noch fulminantere Verbreiterung der klinischen Anwendung der Aphereseverfahren durch die hohen Therapiekosten und dem Fehlen von klinischen Studien behindert. Mit den kontinuierlich steigenden Behandlungszahlen in vielen Ländern konnten aber die Kosten bereits drastisch reduziert werden und in zunehmender Frequenz werden internationale Studien initiiert, sodaß wir überzeugt sind, dass Aphereseverfahren einen festen Platz im therapeutischen Instrumentarium des 21.Jahrhunderts erlangen werden. Seite 5 von 5